本発明の一般式(3):

で表されるN-スルホニル-β-ラクタム化合物 の製造方法は、一般式(1):

で示される化合物と一般式(2):
  XSO ₂ NCO   (2)
で示されるスルホニルイソシアネート類を管 型の反応器中で連続的に反応させることを特 徴とする。

 前記式(1)、(3)中のR ¹ 、R ² 、R ³ 及びR ⁴ で示される基はそれぞれ同一、または相異な っていてもよい炭素数1~20の置換若しくは無� �換のアルキル基、炭素数7~30の置換若しくは� ��置換のアラルキル基、炭素数6~30の置換若し くは無置換のアリール基、炭素数1~20の置換� �しくは無置換のアルキルオキシ基、炭素数7~ 30の置換若しくは無置換のアラルキルオキシ� ��、炭素数6~30の置換若しくは無置換のアリー ルオキシ基、炭素数1~20の置換若しくは無置� �のアルキルチオ基、炭素数7~30の置換若しく� ��無置換のアラルキルチオ基、炭素数6~30の置 換若しくは無置換のアリールチオ基、炭素数 1~20の置換若しくは無置換のアルキルオキシ� �ルボニル基、炭素数7~30の置換若しくは無置� ��のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数6 ~30の置換若しくは無置換のアリールオキシカ ルボニル基、置換シリルオキシ基、ハロゲン 原子、又は、水素原子を表す。ここで、置換 基としては、アルキル基、アリール基、アラ ルキル基、水酸基、ニトロ基、アルコキシ基 、シリルオキシ基などがあげられる。

 炭素数1~20の置換若しくは無置換のアルキ ル基としては、具体的には、メチル基、エチ ル基、プロピル基、ブチル基、ヘプチル基、 オクチル基、ドデシル基、若しくは一般式(5) :

(R ⁵ は水酸基の保護基を表す。)で表される基な� �があげられる。ここで、R ⁵ は、水酸基の保護基を表し、水酸基の保護基 としてはプロテクティブ・グループス・イン ・オーガニックシンセシス第2版に記載の保� �基があげられる。保護基として好ましくは� �リメチルシリル基、トリエチルシリル基、� �-tert-ブチルメチルシリル基、トリイソプロ� �ルシリル基、フェニルジメチルシリル基、te rt-ブチルジフェニルシリル基、ジメチル-1,1,2 -トリメチルプロピルシリル基などがあげら� �る。

 炭素数7~30の置換若しくは無置換のアラル キル基としてはベンジル基、フェニルエチル 基、トリフェニルメチル基、キシリル基など があげられる。

 炭素数6~30の置換若しくは無置換のアリー ル基としてはフェニル基、メチルフェニル基 、ナフチル基などがあげられる。

 炭素数1~20の置換若しくは無置換のアルキ ルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ 基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ヘプチ ルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオ キシ基などがあげられる。

 炭素数7~30の置換若しくは無置換のアラル キルオキシ基としてはベンジルオキシ基、フ ェニルエトキシ基、トリフェニルメトキシ基 、キシリルオキシ基などがあげられる。

 炭素数6~30の置換もしくは無置換のアリー ルオキシ基としてはフェニルオキシ基、メチ ルフェニル基、ナフチルオキシ基などがあげ られる。

 炭素数1~20の置換若しくは無置換のアルキ ルチオ基としてはメチルチオ基、エチルチオ 基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチ ルチオ基、オクチルチオ基などがあげられる 。

 炭素数7~30の置換若しくは無置換のアラル キルチオ基としてはベンジルチオ基、フェニ ルエチルチオ基、トリフェニルメチルチオ基 、キシリルチオ基などがあげられる。

 炭素数6~30の置換若しくは無置換のアリー ルチオ基としてはフェニルチオ基、メチルフ ェニルチオ基、ナフチルチオ基などがあげら れる。

 炭素数1~20の置換若しくは無置換のアルキ ルオキシカルボニル基としては、メトキシカ ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ キシカルボニル基などがあげられる。

 炭素数7~30のアラルキルオキシカルボニル 基としては、ベンジルオキシキルボニル基、 フェニルエチルオキシカルボニル基、トリフ ェニルメチルカルボニル基などがあげられる 。

 炭素数6~30の置換若しくは無置換のアリー ルオキシカルボニル基としては、フェニルオ キシカルボニル基、メチルフェニルオキシカ ルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基な どがあげられる。

 置換シリルオキシ基としては、一般式(6):

で表される化合物があげられる。

 ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、� ��素またはヨウ素があげられる。

 前記式(6)中のR ⁶ 、R ⁷ およびR ⁸ はそれぞれ同一または相異なる炭素数1~6の置 換若しくは無置換のアルキル基、炭素数6~12� �置換若しくは無置換のアリール基、炭素数7~ 19の置換若しくは無置換のアラルキル基を示� ��。

 炭素数1~6の置換若しくは無置換のアルキ� ��基としては、メチル基、エチル基、n-プロ� �ル基、i-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル� �などがあげられる。

 炭素数6~12の置換若しくは無置換のアリー ル基としては、フェニル基、メチルフェニル 基、ナフチル基などがあげられる。

 炭素数7~19の置換若しくは無置換のアラル キル基としてはベンジル基、フェニルエチル 基、トリフェニルメチル基、キシリル基など があげられる。

 R ¹ 、R ² 、R ³ 及びR ⁴ の組み合わせとして好ましくはR ³ 及びR ⁴ が水素である化合物である。

 さらに、R ³ 及びR ⁴ が水素である化合物においてR ¹ 及びR ² の好ましい組み合わせとしては、R ¹ が前記式(5)で表される基であり、R ² が前記式(6)で表される基である化合物であり 、この場合の化合物(1)としては一般式(7):

(式中、R ⁵ ,R ⁶ ,R ⁷ ,R ⁸ は前記と同じ)で表される化合物である。

 また、前記式(2)、(3)中のXは、塩素原子、炭 素数6~12の置換もしくは無置換のアリール基� �炭素数7~19の置換若しくは無置換のアラルキ� ��基または炭素数1~6の置換もしくは無置換の� ��ルキル基である。置換もしくは無置換のフ� ��ニル基、アラルキル基、炭素数1~6のアルキ� ��基として、具体的には前述のR ⁶ ,R ⁷ ,R ⁸ と同じ基があげられる。Xとして好ましいの� �塩素原子である。

 前記式(1)で表される化合物および前記式( 2)で表されるスルホニルイソシアネート類は� ��無溶媒または、塩化メチレン、テトラヒド� ��フラン、n-ヘキサン、トルエン、クメン、� �チルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサ� �、シクロペンタン、メチルシクロペンタン� �エチルエーテル等、あるいはこれらの混合� �といった、前記式(1)及び(2)で示される化合� �に対して不活性である有機溶媒の溶液とす� �ことができる。2種以上の溶媒を用いる場合� ��その混合比に特に制限はない。

 また、前記式(1)及び(2)で表される化合物� ��それぞれ異なる溶媒に溶解して反応させて� ��良い。このうち特に、トルエン、クメンと� ��った芳香族炭化水素溶媒、あるいはメチル� ��クロヘキサン、エチルシクロヘキサン、シ� ��ロペンタン、メチルシクロペンタンといっ� ��シクロアルカン溶媒の存在する溶液とした� ��合に、良好な収率で、前記式(3)で表されるN -スルホニル-β-ラクタム化合物を得ることが� ��き、その中でも特に芳香族炭化水素溶媒と� ��クロアルカン溶媒の混合溶媒の溶液とした� ��合に、高い収率でβ-ラクタム化合物を得る� ��とができる。

 この反応の反応温度は、従来のバッチ方� ��において良好な収率でN-スルホニル-β-ラク� ��ム化合物を得るためには、できるだけ低く� ��て行うことが必要であった。例えば前記式( 3)で表されるN-スルホニル-β-ラクタム化合物� ��うち、一般式(8):

(式中、R ⁵ ,R ⁶ ,R ⁷ ,R ⁸ は前記と同じ)で表される化合物の合成反応� �おいて、連続方式ではなくバッチ方式を用� �て良好な収率でN-スルホニル-β-ラクタム化� �物を得るためには-70℃以下という極めて低� �温度が必要であった。しかし、本発明によ� �ば、従来の方法に比べて瞬間的、局所的な� �応温度の上昇が抑えられるため、-70℃より� �い温度に設定しても良好な収率を達成でき� �。この、反応温度を高く設定できるという� �とは、冷却にかかる負荷を大幅に軽減する� �とにつながり、工業的に極めて有用である� �

 反応温度は-100℃から0℃の範囲で選択す� �ことができるが、後述するような好ましい� �体配置のβ―ラクタム化合物が得られる反応 温度として、-65℃から-20℃の範囲が好ましく 、-65℃から-30℃の範囲がさらに好ましい。

 反応時間は設定した反応条件における反� ��速度に応じて適宜設定すればよい。なお、� ��応時間は反応器の容積を原料の流量(原料の 送液速度)で除した、平均滞留時間として設� �することができる。好ましい平均滞留時間� �120分以下であり、より好ましくは90分以下で あり、さらに好ましくは60分以下である。下� ��は10分以上であり、さらに好ましくは20分以 上である。平均滞留時間が長すぎると、副反 応が進行して収率が低下するので好ましくな い。また、平均滞留時間が短すぎると、反応 が十分に進行せず、やはり収率が低下するの で好ましくない。

 単位時間あたりに供給される、前記式(1)� ��示される化合物1モルに対する前記式(2)で示 される化合物のモル数(原料の供給モル比)は� ��好ましくは0.75~1.25倍であり、より好ましく� ��0.8~1.2倍であり、とりわけ好ましくは0.9~1.1� �である。

 前記式(1)及び(2)で示される化合物を混合� ��て得られる前記式(3)で表されるN-スルホニ� �-β-ラクタム化合物は、還元反応により、よ� ��安定な一般式(4):

で表されるβ-ラクタム化合物とすることがで きる。式中、R ¹ 、R ² ,R ³ 、R ⁴ 及びXは前記と同じである。

 還元反応は、特開平4-112867記載の方法な� �従来公知の方法により実施できる。具体的� �は、例えば、無機塩を用いる方法によりお� �なうことができるほか、水素化リチウムア� �ミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水� �化金属化合物や、チオフェノールやアルキ� �メルカプタン等のチオール化合物、アルカ� �金属と電子受容体とから生成させた金属-陰� ��オンラジカル、あるいは硫化水素と塩基に� ��る方法によりおこなうことができる。この� ��元反応も多大な反応熱を発生する。反応熱� ��よる反応温度の上昇は収率低下を招くため� ��従来の回分あるいは半回分による反応では� ��反応温度の上昇を防止するため、N-スルホ� �ル-β-ラクタム化合物を含む反応液を前記の� ��うな還元剤中に長時間かけて滴下する方法� ��とられていた。しかし、本発明によれば、� ��応液は管型の反応器から一定の流量で流出� ��てくるため、引き続き管型の反応器を用い� ��還元剤と連続的に接触させるか、あるいは� ��切な除熱能力を持つ還元反応槽を用いるこ� ��によって特別な操作を要することなく、反� ��熱による過熱を回避しながら還元反応を実� ��することができる。

 前記式(4)で表されるβ-ラクタム化合物の� ��ち、一般式(9):

(式中、R ⁵ ,R ⁶ ,R ⁷ およびR ⁸ は前記に同じ)で表される化合物は、4-位のシ リルエーテル基(前記式(6)で表される基)が反� ��性に富み、簡単な置換反応によって容易に� ��エナマイシン製造に有用な3-(1-ヒドロキシ� �チル)-4-アセトキシアゼチジン-2-オンや3-(1-� �ドロキシエチル)-4-ハロアゼチジン-2-オンが� ��得できることから、特に有用な化合物であ� ��。この化合物は、それぞれ対応する置換基� ��有する前記式(1)及び(2)で表される化合物を� ��発明の方法により反応させることで、何ら� ��題なく合成できる。

 前記式(9)で表される化合物の立体構造につ� ��ては、3種の不斉炭素が存在し、8種の立体� �性体の生成が可能であるが、好適には3-(R)、 4-(R)の立体配置と、前記式(5)で表される基に� ��ける不斉炭素の配置が(R)の化合物が望まし� ��。前記式(1)として前記式(7)で表される化合� ��を用いる場合、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ がすべてメチル基、R ⁶ 、R ⁷ が各々メチル基でR ⁸ がtert-ブチル基、R ⁶ 、R ⁷ が各々フェニル基でR ⁸ がtert-ブチル基で表される基である場合、N-� �ルホニル-β-ラクタム化合物(8)の3-位と4-位の 立体配置が望ましいトランス体になり、β-ラ クタム環の3-位における立体配置が望ましい( R)体になりやすい。この場合、N-スルホニル-� �-ラクタム化合物(8)を還元して得られるβ-ラ� ��タム化合物(9)も同様な立体配置を有する。

 本発明にかかる方法においては、前記式( 1)で表される化合物と前記式(2)で表されるス� ��ホニルイソシアネート類を連続的に反応さ� ��る。これにより、反応熱による過熱を防止� ��きるだけでなく、反応時間の短縮も可能で� ��り、さらには、高い反応収率でβ-ラクタム� ��合物を製造することが可能になる。ここで� ��「連続的に反応させる」とは「原料を連続� ��に供給し、生成物を含有する反応液を連続� ��て得ること」を指し、本反応においては、� ��記式(1)及び(2)で表される化合物をそれぞれ� ��続的に反応器に供給し、これらを混合して� ��前記式(3)で表される化合物を連続的に得る� ��とを指し、原料を供給し、反応が全て終了� ��てから初めて生成物を取得する従来のバッ� ��方式とは異なる方式である。

 連続反応を実現するための管型反応器と� ��ては、原料である前記式(1)及び(2)で表され� ��化合物を供給するための2つの供給流路、原 料を混合・反応する反応部、生成物の払い出 し流路を有している限り、その形状や構成は 特に制限されない。

 管型反応器の形状は円管状、角管状、多� ��形管状、楕円管状あるいは二重管の外周部� ��利用するなど、その断面形状については特� ��制限されないが、円管状あるいは楕円管状� ��好ましく、円管状がさらに好ましい。

 管型反応器のサイズは、反応器内の流動� ��混合状態を良好に維持し、偏流を防止可能� ��限りにおいては特に問うものではないが、� ��当直径として50mm以下が好ましく、30mm以下� �より好ましく20mm以下がさらに好ましい。下� ��はスルホニルイソシアネート類と原料中の� ��分によって生成する微量の析出物による閉� ��を防止するため、0.01mm以上がより好ましく� ��0.1mm以上がさらに好ましい。ここで、相当� �径とは、断面形状を円管に置き換えた場合� �直径を指し、次式であらわされる。

      相当直径(m)=4×流れの断面積(m ² )/浸辺長(m)。

 なお、反応器は必ずしも直線である必要� ��なく、U字やコイル状、またはそれらを組み 合わせたものなどでもよい。

 前記式(1)及び(2)で示される化合物の混合� ��良好に実施するため、前記式(1)及び(2)で示� ��れる化合物を供給するための2つの供給流路 と反応部の間に可動型あるいは静止型の混合 器などが単独あるいは組み合わせて設けられ ていてもよい。静止型の混合器には、微小空 間で短時間に混合をおこなう、いわゆるマイ クロミキサーも含まれる。マイクロミキサー としては、例えばInstitut fur Mikrotechnik Mainz(� ��称:IMM)社で開発されたマイクロミキサーな� �があげられるが、本発明においてはT字、Y字 状の単純なものもその中に含まれる。マイク ロミキサーを用いることで、短時間の混合と 除熱が達成され、反応をより好ましく行うこ とが可能になる。

 前記式(1)と前記式(2)で示される化合物の� ��応を低温で実施する場合は、反応器に適宜� ��却装置を設置してやればよい。冷却装置の� ��態としては特に制限されず、例えば反応器� ��ジャケットを設置し、冷却用の媒体を流す� ��、従来公知の冷却方法をとることができる� ��

 前記式(1)と前記式(2)で示される化合物を� ��続的に供給する方法としては、定量ポンプ� ��どを供給流路に設置する方法のほか、供給� ��路の上流側より不活性ガス等を用いて圧力� ��かけ、流速制御用のバルブで調整する等、� ��来公知の方法を用いることができる。

 管型反応器を含めた反応装置の例を図1、 図2に示すが、本発明にかかる方法に用いら� �る反応装置はこれらに限定されるものでは� �い。

 図1に示された反応装置は、原料タンク1a, 1b、定量ポンプ2a,2b、流路3a,3b,3c、管型反応器 4、還元反応器5を有する。原料タンク1aおよ� �1bは、それぞれ供給流路3a,3bを介して管型反� ��器4に接続され、管型反応器4は、払い出し� �路3cを介して還元反応器5に接続されている� �供給流路3a,3bにはそれぞれ定量ポンプ2a,2bが� ��置され、これにより、原料が管型反応器4に 連続的に供給される。管型反応器4は冷却装� �6を備えており、反応の際、必要に応じて冷� ��されて、反応液の温度が調節される。

 図1に示された反応器においては、原料タ ンク1a,1bから供給された前記式(1)及び(2)で表� ��れる化合物は、管型反応器4に導入されて混 合され、これらの反応が行われることとなる 。このようにして得られた前記式(3)で表され る化合物を含む反応液は、還元反応器5に導� �され、前記式(3)で表される化合物の還元反� �が行われることとなる。

 図1の反応器には、上述の流路形態や可動 型あるいは静止型の混合器を設置することが できる。図1の反応装置の2つの供給流路3a,3b� �結合するように混合器7が設置された装置の� ��略構成図を図2に示す。図2のように混合器� �設けることにより、前記式(1)で表される化� �物と(2)で表される化合物の混合が速やかに� �われるようになり、反応をより好ましく行� �ことが可能になる。