ET DU BROMO METHYL CYCLOBUTANE

La présente invention concerne un procédé d'obtention du bromo-méthyl- cyclopropane (2a) et du bromo-méthyi-cyclobutane (2b) de haute pureté, à partir respectivement du cyclopropyl-méthanoi (1a) et du cyciobutyl-méthanoi (1 b) dans des conditions de synthèse permettant une grande productivité des instaiiations industrielles. Ces composés sont des intermédiaires de synthèse essentiels à de nombreuses substances actives.

1a 2a

1 b 2b

Schéma 1 : Structures des composés 1a, b et 2a,b

Du fait de la grande réactivité des cycles tendus cyclopropyle et cyclobutyle, il est souvent préférable pour l'homme de l'art d'utiliser ces intermédiaires dans les dernières étapes de préparation des substances actives. Ce fait a pour conséquence que la pureté des molécules de bromo-méthyl-cyclopropane et de bromo-méthyl-cyclobutane est essentielle puisque qu'elle influence directement le profil d'impureté des substances actives.

L'art antérieur fournit de nombreux exemples de procédés de synthèse des molécules de bromo-méthyl-cyclopropane et de bromo-méthyl-cyclobutane. Les premières méthodes décrites ne permettaient pas de fabriquer des produits avec des puretés suffisantes. En 1951 , il fut publié une méthode de bromation au moyen de la tribromophosphine (J. Am. Chem. Soc, 73,1951 , p. 2509-2520). Une autre méthode consiste à utiliser le bromure de diméthyl-bromo-sulfonium (J. Chem Soc, Chem. Commun., 1973, p. 212a). Ces méthodes se caractérisent par l'utilisation d'un agent de bromation commun mais ces publications révèlent que la pureté obtenue est médiocre du fait de la présence comme sous-produits du bromoalcène difficile à séparer des bromo-méthyl-cyclopropane ou bromo-méthyl-cyclobutane du fait de la proximité des points d'ébullition, comme cela est expliqué dans US 61913001 .

Une autre méthode se caractérise en utilisant un intermédiaire diméthyl-sulfonate (US 6191300) ou un intermédiaire tosylé (EP 0858988) qui subit une attaque nucléophile au moyen de bromure de sodium par exemple. Cette méthode est pénalisée par le poids important des groupements électrophiles qui induisent de lourds effluents organiques.

Dans CN 103435439, une méthode pour obtenir le bromo-méthyl-cyclobutane est révélée. Cette méthode consiste à mélanger le cyclobutyl carbinol, la N-Bromosuccinimide et le triphényl phosphite. Cependant, cette méthode présente l'inconvénient de nécessiter une température de l'ordre de 40°C et ces conditions ne sont pas adaptées à la synthèse du bromo-méthyl-cyclopropane. Par ailleurs, la N- Bromosuccinimide est un composé onéreux pour des applications industrielles.

Dans J. Org. Chem., 49, 431 (1984), les auteurs ont utilisé une méthode consistant à préparer tout d'abord du bromure de triphényl-bromo-phosphonium en faisant réagir la triphénylphosphine avec du brome dans du diméthylformamide (DMF) puis à faire réagir ce composé sur le cyclopropyl-méthanol. Le brevet US 6063971 rapporte ensuite que les rendements et les puretés revendiqués dans la publication n'étaient pas reproductibles sans ajuster convenablement les ratios des réactifs. Une des limites de ce procédé consiste en la pauvre solubilité de la triphénylphosphine dans le DMF ce qui limite la productivité de ce procédé. Pour s'affranchir de cette limitation la demanderesse a trouvé qu'elle pouvait avantageusement remplacer les triarylphosphines du procédé précédent par un triarylphosphite de formule générale P(OAr) ₃ parce qu'ils permettent, dans des solvants choisis, de travailler à des concentrations plus élevées que celles permises par les triarylphosphines. Il est surprenant que malgré ces concentrations plus élevées dans les dits solvants, le procédé de la présente invention permette d'atteindre les composés 1 a et 1 b sans provoquer de dégradation des cycles à trois ou à quatre qui sont très sensibles aux conditions nucléophiles ou électrophiles.

C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé de préparation d'un com osé A) de formule suivante : dans lequel R est un groupement cyclobutane ou cyclopropane, comprenant les étapes suivantes :

-a) solubilisation d'un triarylphosphite dans un solvant aprotique polaire,

-b) ajout de composé de brome à une température inférieure à 15°C,

-c) abaissement de la température en deçà de 0°C après complétion de la réaction du brome avec le triarylphosphite,

-d) ajout de cyclopropyl-méthanol ou de cyclobutyl-méthanol à une température inférieure à 0°C,

-e) récupération du composé (A). Dans un mode de réalisation préféré le procédé selon la présente invention, le triaryl phosphite est un phosphite substitué par trois groupements aryl qui peuvent être choisis parmi phényle, tolyle, xylyle, par exemple. Dans un mode de réalisation particulier, le solvant aprotique polaire est choisi parmi les sulfoxydes, les amides substituées, les sulfones et leurs dérivés, utilisés seuls ou en mélange. De manière préférée, le solvant aprotique polaire est choisi parmi le diméthylformamide, le sulfolane, le diméthylsulfoxyde, et leurs mélanges. De manière encore plus préférée, le solvant aprotique polaire est le diméthylformamide. Un solvant aprotique polaire est un solvant très solvatant. On l'utilise lorsqu'il s'agit de mettre en réaction des composés organiques peu polaires avec des réactifs polaires ou qui doivent engendrer des nucléophiles anioniques.

Dans un mode de réalisation particulier du procédé selon la présente invention, le rapport massique triarylphosphite/solvant aprotique polaire est compris entre 1/10 et 1/3, particulièrement entre 1/8 et 1/4.

De manière préférentielle encore, le triarylphosphite est choisi dans le groupe constitué par le triphénylphosphite, les tris(4-alkylphényl) phosphite. tel que le tris(4- nonylphényl)phosphite, les tris(2,4-alkylphényl) phosphite tel que le tris(2,4-di- ierbutylphényl) phosphite, les tris (2,4-dihalogénophényl) phosphite pour lesquels les atomes d'halogène sont préférentiellement le chlore ou le brome et le tris (2,4- dinitrophényl) phosphite.

Dans un mode de réalisation préféré, R est un groupement cyclopropane. Dans un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape d) comprend l'ajout de cyclopropyl-méthanol, ce qui permet l'obtention d'un composé (A) dans lequel R est le cyclopropane, le composé (A) étant donc le bromo-méthyl- cyclopropane. C'est ainsi que la présente invention a plus particulièrement pour objet que de fournir un procédé de préparation du bromo-méthyl-cyclopropane comprenant les étapes suivantes :

-a) solubilisation d'un triarylphosphite dans un solvant aprotique polaire, -b) ajout de composé de brome à une température inférieure à 15°C,

-c) abaissement de la température en deçà de 0°C après complétion de la réaction du brome avec le triarylphosphite,

-d) ajout de cyclopropyl-méthanol à une température inférieure à 0°C,

-e) récupération du bromo-méthyl-cyclopropane. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré d'un procédé selon l'invention, le triarylphosphite est le triphénylphosphite.

Il était difficile de prévoir que le choix du triarylphosphite en lieu et place de la triphénylphosphine permettrait de tels gains de productivité. L'originalité du procédé repose donc sur la combinaison de l'utilisation des triarylphosphites en présence de brome dans des solvants très polaires tels que le diméthylformamide, le sulfolane ou encore le diméthylsulfoxyde. Le fait qu'un atome de phosphore soit substitué par trois atomes d'oxygène augmente grandement la polarité de la molécule ce qui la rend plus soluble dans des solvants aprotiques polaires fortement dissociants tels que le DMF, le DMSO ou le sulfolane. Or, sans une meilleure solubilité du phosphite dans ces solvants, du fait de la réactivité des cycles tendus, il n'aurait pas été possible de concentrer le milieu réactionnel. Aucun travail sur la bromation de composé comme 1 a et 1 b en présence de triarylphosphite n'a été rapporté. En effet, si on trouve dans la littérature des références au triphénylphosphite quant à son utilisation pour des bromations d'alcools (voir pour une revue Castro, B. R. (1983). "Replacement of Alcoholic Hydroxy Groups by Halogens and Other Nucleophiles via Oxyphosphonium Intermediates". Organic Reactions 29: 1-162), les alcools utilisés pour ce genre de réactions ne sont pas des alcools porteurs de fonction cyclique à 3 ou 4 chaînons connues pour leur aptitude à s'ouvrir facilement en présence de nucléophile ou d'électrophile. En effet, le mécanisme de bromation (dans le cas du cyclopropane) en présence de phosphite est le suivant :

R—

La réaction secondaire qu'il est difficile de limiter est la suivante :

Cette réaction exothermique est favorisée par l'ouverture du cycle tendu et une façon de la limiter consiste à maintenir la température la plus basse possible. Lorsque la réaction est plus concentrée, le contrôle des échanges thermiques devient essentiel pour limiter une élévation de la température. Lorsque la triphénylphosphine est utilisée, une température trop basse induit une précipitation et lorsque la concentration est élevée la seule alternative restante est donc une dilution plus importante du milieu réactionnel. L'utilisation du triarylphosphite permet de conserver un milieu concentré homogène, ce qui favorise la complétion de la réaction même à température réduite.

Les quantités exprimées dans la présente description en équivalents correspondent à des équivalents par rapport à l'alcool utilisé, le cyclopropyl-méthanol ou le cyclobutyl-méthanol. Dans une mode particulier de réalisation de l'invention, la quantité de triarylphosphite, particulièrement de triphénylphosphite est comprise entre 0,9 et 2 équivalents, plus particulièrement entre 1 et 1 ,3 équivalents.

Le solvant aprotique polaire choisi pour solubiliser le triarylphosphite est utilisé en une quantité comprise entre 4 et 8 volumes.

Typiquement, le solvant et le triarylphosphite sont introduits dans un réacteur thermorégulé et doté d'un système d'agitation. L'atmosphère au sein du réacteur peut être de l'azote.

Le composé de brome ajouté à l'étape b) peut être tout composé contenant du brome et capable de générer du dibrome Br ₂ dans le milieu réactionnel. Un composé de brome convenable pour ajout dans l'étape b) peut être choisi dans le groupe consistant en dibrome (Br ₂ ), une solution de sel de bromure en présence d'un oxydant tel que l'eau oxygénée ou une solution de tribromure de sodium, par exemple. Ainsi, de manière préférée, le composé de brome ajouté à l'étape b) est le dibrome (Br ₂ ). De manière préférée, la quantité de brome, particulièrement de Br ₂ , est comprise entre 0,9 et 2 équivalents de brome, plus particulièrement entre 1 et 1 ,3 équivalents de brome.

L'ajout de composé de brome, particulièrement de Br ₂ , est réalisé à une température inférieure à 15°C, particulièrement à une température inférieure à 12°C et la vitesse d'agitation est réglée en fonction de la fluidité du milieu réactionnel. Une fois tout le brome ajouté, on obtient un milieu très épais avec un solide jaune en suspension.

Dans un mode préféré de réalisation du procédé selon la présente invention, la température de l'étape b) est inférieure à 12°C.

Une fois que la réaction du Brome avec la triarylphosphite est complète, ce qui peut être évalué par RMN ³¹ P en suivant la disparition du signal phosphite et l'apparition du bromophosphonium, la température est abaissée en deçà de 0°C, plus particulièrement aux environs de -5°C et en deçà, plus particulièrement encore aux environs de -10°C et en deçà, de manière encore plus préférée, la température est comprise entre -15°C et -10°C. C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé, dans lequel la température de l'étape c) est abaissée en deçà de 0°C, plus particulièrement à - 5°C et en deçà, plus particulièrement encore à -10°C et en deçà, de manière encore préférée entre -15°C et -10°C.

Cet abaissement de la température permet de contrôler efficacement l'exothermie de la réaction et d'éviter par un échauffement incontrôlé la formation de sous-produits d'élimination ou d'ouverture de cycle.

Afin d'obtenir un composé selon l'invention, du cyclopropyl-méthanol ou du cyclobutyl-méthanol est ensuite ajouté au milieu réactionnel et la température du milieu réactionnel est régulée de manière à être inférieure à être inférieure à 0°C, plus particulièrement encore inférieure à -5°, de manière encore plus préférée comprise entre -10°C et -5°C.

C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé, dans lequel la température de l'étape d) est inférieure à 0°C, préférentiellement inférieure à -5°C.

Dans un mode de réalisation préféré, le procédé selon la présente invention est tel que le triarylphosphite est présent en quantité correspondante à 0,9 à 2 équivalents, le solvant en quantité correspondante à 4 à 8 volumes de solvant, le brome en quantité correspondante à 1 à 1 ,3 équivalents de brome et le cyclopropyl-méthanol ou le cyclobutyl-méthanol en quantité correspondante à 1 équivalent.

La présente invention concerne aussi un procédé selon l'invention et tel que décrit plus avant qui comprend une étape supplémentaire de retour à température ambiante et de distillation afin d'obtenir le composé (A). Ainsi, après l'ajout de cyclopropyl-méthanol ou de cyclobutyl-méthanol, la température du milieu réactionnel est progressivement ramenée à la température ambiante. Le milieu réactionnel contenant le composé (A) est soumis à une distillation selon des moyens connus de l'homme du métier. Par exemple, cette distillation peut être réalisée par chauffage sous pression réduite. La température de distillation peut être comprise entre 50 et 70°C, plus particulièrement aux environs de 65°C et ce, à une pression comprise entre 1 mbar et 10 mbar, plus particulièrement aux environs de 5 mbar. Après distillation, les fractions contenant le produit (A) peuvent être lavées puis séchées.

C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un procédé dans lequel le composé (A) obtenu est soumis à un lavage puis à un séchage.

Le lavage du composé (A) peut être réalisé par tout moyen adéquat connu de l'homme du métier, par exemple à l'aide d'une solution tamponnée à pH8 telle qu'une solution de carbonate de sodium ou de potassium,

Ainsi la présente invention vise un procédé dans lequel le lavage est réalisé à l'aide d'une solution de carbonate de calcium tamponnée à pH 8.

Le composé (A) une fois lavé peut être séché à l'aide d'un dessicant et ce de manière connue de l'homme du métier. Le dessicant peut être choisi parmi les gels de silice, le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium, les zéolites, le chlorure de lithium ou le bromure de lithium par exemple.

Ainsi, le procédé selon la présente invention comprend une étape de séchage qui est réalisée à l'aide d'un dessicant choisi parmi le chlorure de calcium et le chlorure de magnésium.

Dans un mode de réalisation particulier, le radical R est un groupe cyclobutane et le composé (A) est le bromo-méthylcyclobutane et c'est le cyclobutyl-méthanol qui est ajouté à l'étape d) du procédé selon la présente invention.

Dans un autre mode particulier, le radical R est un groupe cyclopropane et le composé (A) est le bromo-méthylcyclopropane et c'est le cyclopropyl-méthanol qui est ajouté à l'étape d) du procédé selon la présente invention.

Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que décrit précédemment dans lequel l'étape d) consiste en l'ajout de cyclobutyl-méthanol et le composé (A) est le bromo-méthylcyclobutane.

Dans un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que décrit précédemment dans lequel l'étape d) consiste en l'ajout de cyclopropyl-méthanol et le composé (A) est le bromo-méthylcyclopropane. Le présent procédé présente l'avantage de fournir un composé (A) avec un taux de pureté supérieur à 95%, particulièrement supérieur à 97%, plus particulièrement encore supérieur à 98%. Un tel taux de pureté est particulièrement avantageux pour ce qui concerne l'utilisation d'un composé (A) selon l'invention lors d'étapes finales de synthèse de principes actifs pharmaceutiques pour lesquels une haute pureté est exigée.

Les rendements obtenus grâce au procédé selon la présente invention sont de l'ordre de 70% et au-delà, particulièrement 80%, et au-delà, ce qui est singulièrement avantageux dans un contexte industriel et particulièrement inattendu.

Le procédé selon la présente invention ainsi que ses avantages pourront être mieux compris à l'aide des exemples illustratifs suivants.

Exemples :

Les matières premières sont les matières premières trouvées chez Sigma Aldrich.

La méthode analytique consiste en une analyse par chromatographie en phase gaz (GC) sur un appareil HP 5890 Séries II. La colonne chromatographique est une colonne Optima delta 6, 30 m, 0,25 mm, 0,25 μηη.

Le four suit le profil de température suivant : Température initiale : 40°C, Temps initial 5 min. Gradient 5 min ; Température finale : 125°C. Durée 15 min.

La température de l'injecteur est 250°C, celle du détecteur vaut 280°C, le volume injecté est de 1 μΙ et la pression de 6psi. La concentration de l'échantillon est de 75 g/l dans le tétrahydrofurane (THF).

Les réactions sont réalisées dans un réacteur de 20 I en verre à double enveloppe et les distillations sont effectuées au moyen d'une colonne verre de 10 plateaux théoriques. Exemple 1 : Procédé selon l'invention de fabrication du bromo-méthyl-cvclopropane

Dans un réacteur propre, sec, sous azote, équipé d'un agitateur, sont chargés successivement 4,63 kg de DMF (5,1 eqV), puis 4,53 kg de triphénylphosphite. Sont ensuite introduits 2,34 kg de brome en maintenant la température en dessous de 12°C. La vitesse d'agitation est réglée en fonction de la fluidité du milieu réactionnel. En fin de coulée on obtient un milieu très épais avec un solide jaune en suspension. La consigne de la double-enveloppe est ensuite réglée à -12°C, sont alors introduits 0,96 kg de cyclopropyl-méthanol de manière à ne pas dépasser une température de -5°C. A la fin de l'addition, on laisse revenir lentement à température ambiante. Puis, la consigne de la double-enveloppe est portée à 64°C pour la distillation, cette dernière est effectuée à une pression de 13 mbar en recueillant la première fraction de 24 à 30°C en tête de colonne, puis la seconde fraction de 30 à 40°C (reflux partiel). On recueille deux fractions F1 (1 ,38 kg) et F2 (293g). Les deux fractions, après lavage à l'eau carbonée puis séchage au moyen de CaC , conduisent à un produit final 2a (masse 1 ,316kg) de pureté relative CPG de 98,7% avec un rendement de 73%. Exemple 2 : Procédé selon l'invention de fabrication du bromo-méthyl-cvclobutane

Dans un réacteur propre, sec, sous azote, équipé d'un agitateur, sont chargés successivement 5,4 kg de DMF (5,1 eqV), puis 4,53 kg de triphénylphosphite. Sont ensuite introduits 2,34 kg de brome en maintenant la température en dessous de 12°C. La vitesse d'agitation est réglée en fonction de la fluidité du milieu réactionnel. La consigne de la double-enveloppe est ensuite réglée à -12°C, sont alors introduits 1 ,120 kg de cyclobutyl-méthanol de manière à ne pas dépasser une température de -5°C. A la fin de l'addition on laisse revenir lentement à température ambiante. Après distillation et lavage on obtient le produit final 2b (masse 1 ,529kg) de pureté relative CPG de 98,3% avec un rendement de 78%. Exemple 3 : exemple comparatif mettant en œuyre la triphénylphosphine avec le cvclopropyl-méthanol . Dans un réacteur propre, sec, sous azote, équipé d'un agitateur, sont chargés successivement 4,63 kg de DMF (5,1 eq V), puis 3,84 kg de triphénylphosphine, la température est maintenue à 40°C avec agitation pendant 60 minutes afin de favoriser la solubilisation de la triphénylphosphine. Une re-précipitation partielle est observée lors du refroidissement avant l'ajout du Br ₂ . Sont ensuite introduits 2,34 kg de brome en maintenant la température en dessous de 12°C. En fin d'addition du brome, le milieu est très pâteux et difficilement agitable. La consigne de la double- enveloppe est ensuite réglée à -12°C, sont alors introduits 0,96 kg de cyclopropyl- méthanol de manière à ne pas dépasser une température de -5°C. Une légère fluidification est observée après addition du cyclopropyl-méthanol, mais elle est insuffisante pour que le milieu qui reste très pâteux puisse être distillé. Le produit final n'est donc pas récupérable. Les difficultés rencontrées lors de cette synthèse sont liées à la pauvre solubilité de la triphénylphosphine dans le DMF.