Die vorliegende Erfindung betrifft ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten in enantiomerenreiner oder in einer enantiomeren-angereicherten Form. Die chemische Synthese von 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten ist in der Literatur beschrieben, führt aber zu einer racemischen Mischung (WO 1999/055668).

Chirale Sulfoxide und entsprechende Derivate sind in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie von großer Bedeutung. Die Darstellung enantiomerenreiner Sulfoxide vermeidet nicht nur Abfall beim Herstellungsverfahren, sondern umgeht auch potentiell schädliche Nebenwirkungen, die aus dem unerwünschten Enantiomer resultieren können (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori. et al., CHEMTECH 1992, 22, 360).

Die enantioselektive Synthese von chiralen Sulfoxiden ist in der Literatur beschrieben. Übersichtsartikel, die diese Methodik beschreiben, findet man beispielsweise in H. B. Kagan und I. Ojima (Hg.)„Catalytic Asymmetrie Synthesis (2 ^nd Edition)" Wiley-VCH: New York 2000, 327-356; E. Wojaczynska und J. Wojaczynski in Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; G. E. O'Mahony in ARKIVOC 2011, 1-110. Neben den klassisch metallkatalysierten Methoden zur Synthese von chiralen Sulfoxiden werden in der Literatur auch enzymatische Verfahren beschrieben (K. Faber in„Biotransformations in Organic Synthesis (6th Edition)", Springer: Berlin Heidelberg 2011; H. L. Holland, Nat. Prod. Rep. , 2001, 18, 171-181). Dabei sind die enzymatischen Methoden überwiegend substratspezifisch und darüber hinaus ist die technische Realisierung sehr teuer und aufwendig. Beispielsweise sind Monooxygenasen und Peroxidasen wichtige Enzymklassen, die in der Lage sind, für eine Vielzahl von Sulfiden deren Oxidation zu den entsprechenden Sulfoxiden zu katalysieren (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). Jedoch wurde gezeigt, dass das stereochemische Resultat der enzymatischen Oxidation stark von der Sulfidstruktur abhängig ist. Ein häufig angewandtes Verfahren zur enantioselektiven Oxidation von Thioethern ist die von Kagan modifizierte Methode der bekannten Sharpless-Epoxidierung mit chiralen Titankomplexen ( . Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8188-8193). Dabei wird der chirale Titankomplex, bestehend aus Ti(OPr')4 und (+)- oder (-)-Diethyltartrat (DET) mit einem Äquivalent Wasser „desaktiviert" und katalysiert die enantioselektive Sulfidoxidation von Arylalkylsulfiden. Allerdings wurden gute Ergebnisse mit dem Kagan-Reagenz nur mit hohen Anteilen an DET (beispielsweise ein Mischungsverhältnis von Ti(OPr') DET/H ₂ 0 = 1 :2: 1) und einem organischen Peroxid (z. B. tert.-Butylhydroperoxid) erzielt. Die gute Enantioselektivität der beschriebenen Titankomplexe wird von einer niedrigen katalytischen Aktivität begleitet, die das nötige Mengenverhältnis zwischen Substrat und Katalysator beschreibt. Mittels dieses Verfahrens kann die direkte Oxidation von einfachen Arylalkylsulfiden, wie z. B. Arylmethylsulfiden zu optisch aktiven Sulfoxiden erreicht werden. Es wurde gefunden, dass die asymmetrische Oxidation von beispielsweise funktionalisierten Alkylsulfiden unter diesen Bedingungen mit mäßiger Enantioselektivität erfolgt.

Pasini et al. konnten zwar mit geringen Mengen chiralen Oxotitan(IV)-Komplexen und Wasserstoffperoxid Phenylmethylsulfid oxidieren, jedoch mit schlechten Enantiomeren-überschüssen von e.e. < 20% (Gaz. Chim. Ital. 1986, 116, 35-40). Des Weiteren resultieren aus titankatalysierten Verfahren sehr aufwendige Aufarbeitungen, was für einen ökonomischen Prozess im technischen Maßstab sehr nachteilig ist.

Eine weitere Methode basiert auf Vanadium(IV) -Komplexen als effiziente Katalysatoren für die Sulfidoxidation. Der chirale Katalysator wird in-situ aus VO(acac)2 mit einer Schiff sehen Base von chiralen Aminoalkoholen hergestellt (Synlett 1998, 12, 1327-1328; Euro. J. Chem. 2009, 2607-2610). Allerdings ist diese Methode auf einfache und nicht fluorierte Arylalkylthioether wie beispielsweise p- Tolylmethylsulfid beschränkt.

Bisher wurden die Enantiomeren von 3-Triazolyl-Sulfoxiden oder 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxiden, die nach literaturbekannten Verfahren racemisch anfielen, durch eine aufwendige Trennung mitteis HPLC an chiralen Phasen erhalten. Die chromatographische Trennung von Enantiomeren an chiralen stationären Phasen ist jedoch in der Regel für größere Wirkstoffmengen nicht geeignet, sondern dient lediglich zur Bereitstellung kleinerer Mengen. Des Weiteren ist die Nutzung der HPLC an chiralen Phasen aufgrund des hohen Preises dieser Materialien und des erheblichen zeitlichen Aufwandes, insbesondere im präparativen Maßstab extrem kostenintensiv. Die internationale Patentanmeldung WO 2011/006646 stellt ein katalytisches Verfahren bereit, das insbesondere die Herstellung von enantiomerenangereicherten 3-(lH-l,2,4-Triazolyl)-Sulfoxid- Derivaten erlaubt. Als ein besonders geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzungen ist Chloroform offenbart, das aber für die technische Anwendung weniger gut geeignet ist. Die Verwendungen von Acetonitril oder Mischungen von Toluol und Chloroform als Lösungsmittel liefern in dem beschriebenen Verfahren geringere bis keine Enantiomerenüberschüsse. Ein konkreter Hinweis dafür, dass das offenbarte Verfahren auch erfolgreich für die Herstellung von enantiomerenangereicherten 3- (5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten genutzt werden kann, ist ebenso wenig vorhanden wie ein Hinweis auf hierfür geeignete Lösungsmittel.

Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile besteht dringend Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares, katalytisches Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten, insbesondere von substituierten, fluorierten 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten, welches vorzugsweise die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmitteln erlaubt. Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivate sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden. Insbesondere soll das angestrebte Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Aufreinigungsmethoden wie chiraler Chromatographie ermöglichen.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass in einem katalytischen Verfahren unter Verwendung von technisch geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid- Derivate enantiomerenangereichert hergestellt werden können. Dies ist umso überraschender, da der Fachmann erwartet hätte, dass die vorhandene freie Aminogruppe dieser Verbindungen bzw. ihrer Sulfid ^» Vorstufen mit einem Metall-Ligand- omplex wie in WO2011/006646 vorgesehen kontraproduktiv interagiert, so dass gerade keine zufriedenstellende Ausbeute erreicht wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten der Formel (I)

(l) in welcher

X ¹ , X ² , Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci ₂ )Alkyl, (Ci-Ci ₂ )Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen,

R ³ für Amino steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfid der Formel (II)

in welcher X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ³ die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und eines Oxidationsmittels umsetzt.

Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in der vorstehend erwähnten Formel (I) aufgeführten Reste X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ³ werden im Folgenden erläutert.

X ¹ , X ² , Y ¹ und Y ² stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Fluor oder Wasserstoff,

R ¹ und R ² stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Fluor, Chlor (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff,

R ³ steht innerhalb dieser bevorzugten Bedeutungen wiederum für Amino,

X ¹ , X ² , Y ¹ und Y ² stehen besonders bevorzugt für Fluor, R ¹ und R ² stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Fluor, Wasserstoff oder Methyl,

R ³ steht innerhalb dieser besonders bevorzugten Bedeutungen wiederum für Amino,

X ¹ , X ² , Y ¹ und Y ² stehen ganz besonders bevorzugt für Fluor,

R ¹ steht ganz besonders bevorzugt für Fluor,

R ² steht ganz besonders bevorzugt für Methyl, R ³ steht innerhalb dieser ganz besonders bevorzugten Bedeutungen wiederum für Amino.

Überraschenderweise lassen sich die chiralen 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivate der Formel (I) unter den erfindungsgemäßen Bedingungen mit guten Ausbeuten in hoher Reinheit und hohen Enantiomerenüberschüssen herstellen.

Verbindungen der Formel (I) entstehen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, je nach Herstellungsbedingungen, in einem Enantiomerenverhältnis von 50,5:49,5 bis 99,5:0,5 (+):(-)- Enantiomer oder (-) : (+) -Enantiomer . Die Enantiomerenreinheit kann, falls notwendig, nach unterschiedlichen Verfahren erhöht werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser ein. Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (I) erläutert werden: Schema (I)

(Π) (I) wobei X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² , R ³ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Allgemeine Definitionen

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und lod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden.

Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF ₃ ), Difluormethyl (CHF ₂ ), CF ₃ CH ₂ , C1CH ₂ , CF ₃ CC1 ₂ . Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Die Definition Ci-Ci ₂ -Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n- Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.

Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können.

Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5- Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1 -Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl.

Alkylaryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl-Gruppen, die eine Alkylenkette aufweisen und im Arylgerüst ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können.

Der chirale Metall-Ligand-Komplex wird aus einem chiralen Ligand und einer Übergangsmetallverbindung hergestellt. Übergangsmetall-Derivate sind bevorzugt Vanadium-, Molybdän-, Zirkonium-, Eisen-, Mangan- und Titan-Derivate, besonders bevorzugt Vanadium-Derivate. Diese Derivate können beispielsweise in Form der Übergangsmetall-(IV)-halogenide, Übergangsmetall-(IV)-alkoxide oder Übergangsmetall-(IV)- acetylacetonate eingesetzt werden. Der chirale Ligand ist eine Verbindung, die in der Lage ist, beispielsweise mit den Vanadiumderivaten einen chiralen Metall-Ligand-Komplex zu bilden. Solche Liganden werden vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen mit mindestens zwei zur Komplexierung am Metall geeigneten Heteroatomen (beispielsweise O, N, P, S). Bevorzugte chirale Liganden sind solche der Formel (III):

wobei in Formel (III)

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ce)Alkyl, (Ci-Ce)Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-Ce)alkyl, Hydroxy(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy(Ci-C ₆ )alkyl stehen,

R ⁶ für (Ci-Ce)Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci- C ₆ )Alkyl), Carboxyl, Carbonyl(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy(Ci- C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy, Di(Ci-C ₆ )alkoxy(Ci-C ₆ )alkyl steht,

R ⁷ für Wasserstoff, (Ci-C6)Alkyl, (Ci-Ce)Alkylphenyl, Aryl, Aryl(Ci-Ce)alkyl steht, bevorzugt für tert.- Butyl, Benzyl, Phenyl steht und chirale Kohlenstoffatome mit * gekennzeichnet sind. Der chirale Übergangsmetallkomplex wird durch Reaktion eines Übergangsmetall-Derivates und einem chiralen Komplexliganden separat oder in Gegenwart des Sulfides erzeugt. Die Liganden werden nach bekannten Verfahren hergestellt (z. B. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1933-1936).

Der Einsatz von chiralem Metall-Ligand-Komplex im Vergleich zum Sulfid liegt im Bereich bei 0,001 bis 20 mol , bevorzugt von 0,1 bis 10 mol , ganz besonders bevorzugt 1 bis 7 mol . Ein höherer Einsatz an chiralem Metall-Ligand-Komplex ist möglich, aber wirtschaftlich in der Regel nicht sinnvoll.

Die Umsetzung des Sulfides der Formel (II) zur Verbindung mit der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: THF, Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Dimethylether (DME), 2-Methyl-THF, Acetonitril, Butyronitril, Toluol, Xylole, Mesitylen, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid , N,N- Dimethylformamid , N-Methylpyrrolidon, Halogenkohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlen-wasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Tri-chlorbenzol; 4-Methoxybenzol, fluorierte Aliphate und Aromaten wie Trichlortrifluorethan, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, und Wasser. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden.

Bevorzugte Lösungsmittel sind 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlorbenzol, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, MTBE, Toluol, Anisol, Xylol und Mischungen aus Toluol mit Anisol sowie Toluol mit Acetonitril.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind 1 ,2-Dichlorbenzol, Butylacetat, Pentylacetat, MTBE, Xylol und Mischungen aus Toluol mit Acetonitril.

Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Pentylacetat, MTBE und Mischungen aus Toluol mit Acetonitril.

Bevorzugte Mischungsverhältnisse von Toluol zu Acetonitril liegen zwischen 1 : 1 und 99: 1, weiter bevorzugte Mischungsverhältnisse zwischen 1: 1 und 50: 1, besonders bevorzugte Mischungsverhältnisse zwischen 3:1 und 50: 1 und ganz besonders bevorzugte Mischungsverhältnisse zwischen 5: 1 und 20: 1. Ein weiteres ebenfalls bevorzugtes Mischungsverhältnis von Toluol zu Acetonitril liegt zwischen 1 : 1 und 20: 1.

Die Oxidationsmittel, welche für diese Umsetzung verwendet werden können, unterliegen keinen besonderen Einschränkungen. Es können Oxidationsmittel verwendet werden, welche in der Lage sind, entsprechende Schwefelverbindungen zu Sulfoxidverbindungen zu oxidieren. Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Sulfoxide sind zum Beispiel anorganische Peroxide wie z. B. Wasserstoffperoxid oder organische Peroxide wie beispielsweise Alkylhydroperoxide und Arylalkylhydroperoxide geeignet. Bevorzugtes Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxid. Das molare Verhältnis von Oxidationsmittel zum Sulfid liegt im Bereich von 0,9: 1 bis 4: 1, bevorzugt zwischen 1,2: 1 und 2,5: 1. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen - 80°C und 200°C, vorzugs-weise zwischen 0°C und 140°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 10°C und 60°C durchgeführt.

Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden. Die Herstellung der Thioether der Formel (II) ist beispielsweise in WO 1999/055668 beschrieben oder kann analog durchgeführt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallende Produkte weisen ein Enantiomerenverhältnis von 50,5:49,5 bis 99,5:0,5, bevorzugt von 60:40 bis 95:5, besonders bevorzugt von 75:25 bis 92,5:7:5 (+):(- )-Enantiomer oder (-):(+)-Enantiomer, ganz besonders bevorzugt (+):(-)-Enantiomer auf. Damit sind in den angegebenen Bereichen diejenigen Enantiomerenverhältnisse erfindungsgemäß bevorzugt, welche einen Überschuss am (+)-Enantiomer aufweisen.

Somit kann der Enantiomerenüberschuß zwischen 0% ee und 99% ee liegen. Der Enantiomerenüberschuss ist ein indirektes Maß für die Enantiomerenreinheit einer Verbindung und gibt den Anteil eines reinen Enantiomers in einem Gemisch, dessen übriger Teil das Racemat der Verbindung ist.

Geeignete Methoden zur Bestimmung des Enantiomerenüberschusses sind dem Fachmann geläufig. Als Beispiele können HPLC an chiralen stationären Phasen und NMR-Unter suchungen mit chiralen Shiftreagenzien genannt werden. Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Extraktion und Kristallisation erfolgen. Bei Bedarf kann durch eine nachfolgende Kristallisation der Enantiomerenüberschuß erheblich gesteigert werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser ein. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.

Herstellungbeispiele :

Beispiel 1: Synthese von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfinyl]phe nyl}-3- (trifluormethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin

In einem 100 mL Reaktionsgefäß wurden 5,00 g (12,8 mmol) l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3-(trifluormethyl)-lH-l,2,4 riazol-5-amin und 172 mg (0,64 mmol) Vanadylacetylacetonat in 48,5 mL Toluol und 5,0 mL Acetonitril gelöst und anschließend mit 213 mg (0,64 mmol) 2,4-Di-tert-butyl-6-[(E)-{ [(2S)-l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]imino}methyl]-phenol, gelöst in 1,5 mL Toluol, versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2,72 g (32,2 mmol) 32 iges H ₂ O ₂ , gemischt mit 2,72 g wässrigem Phosphatpuffer (pH = 7), über 4 Stunden zudosiert. Der Verlauf der Umsetzung wurde mittels HPLC verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde mit 37,5 mL Wasser und 75 mL MTBE versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit 37,5 mL Natriumbisulfit-Lösung und einmal mit 50 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na ₂ SC>4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man erhielt 5,14 g farblose Kristalle von 1 - { 2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfinyl]phenyl } -3-(trifluormethyl)- 1H- l,2,4-triazol-5-amin (99 % Ausbeute, 96,7 % HPLC-Reinheit). Der Enantiomerenüberschuß wurde mittels HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiracel OJ-RH 150) mit einem Verhältnis von 85,7 : 14,3 bestimmt.

Tabelle 1: Oxidation von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl} -3-(trifluor- methyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin in unterschiedlichen Lösungsmitteln:

Lösungsmittel Enantiomerenverhältnis [(+):(-)] Ausbeute [%] Reinheit [%]

1 ,2-Dichlorbenzol 90,6 : 9,4 86,1 74,8

1 ,2-Dichlorethan 61 ,6 : 38,4 34,4 39,9

Anisol 91 ,3 : 8,7 71 ,7 83,1

Anisol/MeCN 1 :1 67,4 : 32,6 87,2 90,9

Butylacetat 86,2 : 13,8 80,4 83,8

Butyronitril 82,6 : 17,4 81 ,7 85,2

Chlorbenzol 90,1 : 9,9 98,4 78,9

Ethylacetat (EtOAc) 79,1 : 20,9 89,6 86,5

EtOAc/MeCN 20:1 77,9 : 22,1 94,9 91 ,6

Methanol 69,2 : 30,8 85,2 88,8

Methylisobutylketon 83,8 : 16,2 82,5 86,0

MTBE 88,6 : 1 1 ,4 81 ,3 84,8

N,N-

58,0 : 42,0 60,8 39,6

Dimethylacetamid Pentylacetat 89,6 : 10,4 99,0 80,4

Toluol 89,3 : 10,7 69,8 72,8

Toluol/Anisol 9:1 91 ,0 : 9,0 74,1 77,3

Toluol/Ethanol 20:1 80,0 : 20,0 92,7 89,1

Toluol/MeCN 1 :1 81 ,2 : 18,8 82,4 85,9

Toluol/MeCN 3:1 83,0 : 17,0 87,8 88,0

Toluol/MeCN 5:1 85,6 : 14,4 91 ,5 93,5

Toluol/MeCN 10:1 85,7 : 14,3 99,0 96,7

Toluol/MeCN 20:1 87,5 : 12,5 99,0 88,4

Toluol/Methanol

78,9 : 21 ,1 87,2 85,4

20:1

Xylol 90,3 : 9,7 75,0 78,2

Tabelle 2: Vergleichsbeispiele der Oxidation von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3-(trifluor-methyl)-lH-l ,2,4-triazol-5-amin in unterschiedlichen Lösungsmitteln:

Lösungsmittel Enantiomerenverhältnis [(+):(-)] Ausbeute [%] Reinheit [%]

Acetonitril (MeCN) 64,7 : 35,3 79,9 92,6

Chloroform 87,6 : 12,4 82,5 91 ,5

Dichlormethan 88,2 : 1 1 ,8 84,0 87,6