Verfahren zur Herstellung von chiralen σ,/?-Epoxyketonen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen a,ß- Epoxyketonen.

Funktionalisierte Epoxide sind sehr wertvolle Intermediate in der Synthese industriell relevanter Verbindungen.

Mögliche Zugänge zu enantiomerenreinen σ,/?-Epoxyketonen stellen asymmetrische Epoxidierungen der entsprechenden σ,/?-ungesättigten Ketone dar.

Eine Reihe von Beispielen für diesen Reaktionstyp sind in der Literatur beschrieben worden. Darunter finden sich zahlreiche Beispiele für die enantioselektive Epoxidierung von Chalcon und Chalconderivaten. (Chem. Commun.) Hoch enantioselektive Epoxidierungen von cyclischen σ.jff-ungesättigten Ketonen sind jedoch unbekannt. Sowohl mit Hilfe stöchiometrisch eingesetzter chiraler Reagenzien, als auch unter Einsatz chiraler Katalysatoren konnten nur unbefriedigende Enantioselektivitäten erreicht werden. Des Weiteren ist keine generelle Methode für die hoch enantioselektive Epoxidierung aliphatischer σ,/?-ungesättigter Ketone verfügbar.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter cyclischer σ.jff-Epoxyketone zur Verfügung zu stellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung von σ,/?-ungesättigten Ketonen, in welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel I ₁

in der

R ¹ für einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten haben kann und ein oder mehrere Heteroatome in der Kette aufweisen kann, R ² für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten haben kann und ein oder mehrere Heteroatome in der Kette aufweisen kann, eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe, die geeignete Substituenten haben kann,

R ³ für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, der geeignete Substituenten haben kann und ein oder mehrere Heteroatome in der Kette aufweisen kann, eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe, die geeignete Substituenten haben kann, R ¹ , R ² , R ³ gleich oder verschieden sein können, wobei der Rest R ¹ mit den Resten R ² und R ³ einen Ring bilden kann, der 5- bis 20-gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, alicyclisch oder heteroalicyclisch sein kann und geeignete Substituenten haben kann, mit einem Oxidationsmittel unter Bildung von α,/?-Epoxyketonen der allgemeinen Formel II,

in der R ¹ , R ² , R ³ wie oben definiert sind, umgesetzt wird.

Es wurde gefunden, dass σ,/?-Epoxyketone der allgemeinen Formel Il in guten Ausbeuten und hervorragenden Enantioselektivitäten aus σ,/?-ungesättigten Ketonen der allgemeinen Formel I durch Epoxidierung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines chiralen Katalysators, wie Aminoverbindungen und deren Säureadditonssalze erhalten werden

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden σ,/?-ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines chiralen Katalysators mit einem geeigneten Oxidationsmittel umgesetzt. Es kann ein beliebiger Katalysator verwendet werden, der die Reaktion zwischen dem σ,/?-ungesättigten Keton und dem Oxidationsmittel unterstützt. Als besonders geeignet haben sich organische Basen, insbesondere Amine und deren Säureadditionssalze, erwiesen. Die Additionssalze können per se eingesetzt werden oder sich im Laufe der Reaktion bilden. Bevorzugte Amine weisen eine Struktur der allgemeinen Formel Ml auf,

NH ₂ R ⁴

in der

R ⁴ für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, die geeignete Substituenten, auch Heteroatomsubstituenten, haben kann, eine Heteroatom- enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann, und

Bevorzugt sind Amine mit der Formel III, in der der Rest R ⁴ eine zusätzliche basische Funktionalität, wie eine Aminogruppe, aufweist.

Der chirale Katalysator ist vorzugsweise ausgewählt aus chiralen Aminen der allgemeinen Formel IM, aus Additionssalzen von achiralen Aminen der allgemeinen Formel III mit chiralen Säuren, aus Additionssalzen von chiralen Aminen der allgemeinen Formel III mit achiralen oder chiralen Säuren.

Im erfindungsgemäßen Verfahren können als achirale Säuren beispielsweise halogenierte Carbonsäuren eingesetzt werden, wie halogenierte Essigsäuren, z. B. Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Difluoressigsäure und Dichloressigsäure, Benzoesäure, substituierte Benzoesäuren, etc..

Beispiele für chirale geeignete chirale Säuren sind chirale organische Phosphorsäuren, Phosphorimiden, Schwefelsäuren, Sulfonsäuren, Sulfonamiden, Carbonsäuren, Imide etc. Vorzugsweise leiten sich die chiralen Säuren von Binaphthol ab. In einer möglichen Ausführungsform ist die chirale Säure ausgewählt aus organischen chiralen Phosphorsäuren mit der allgemeinen Formel IV,

in der

R ⁶ für H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare C ₁ -C ₂ o-Alkylgruppe, C ₂ -C ₂ o-Alkenylgruppe, C ₂ -C ₂ o-Alkinylgruppe, A2rylgruppe, die geeignete Substituenten, auch Heteroatomsubstituenten, haben kann, eine Heteroatom- enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann, steht.

Das Amin mit der allgemeinen Formel III ist vorzugsweise ein primäres Amin. Besonders gute Ergebnisse werden mit Aminen erhalten, die ausgewählt sind aus den nachfolgenden Verbindungen mit den Formeln V, VI und VII

in denen

R ⁷ für eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, die geeignete Substituenten, auch Heteroatomsubstituenten, , haben kann, eine Heteroatom-enthaltende

Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann, und

R ⁸ für eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, die geeignete Substituenten, auch Heteroatomsubstituenten, haben kann, eine Heteroatom-enthaltende

Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete Substituenten haben kann,

R ⁷ , R ⁸ gleich oder verschieden sein können, wobei die Rest R ⁷ und R ⁸ einen Ring bilden können, der 4- bis 20-gliedrig, gesättigt oder ungesättigt, alicyclisch oder heteroalicyclisch sein kann und geeignete Substituenten haben kann, und

R ⁹ für H, eine Gruppe -OR ¹⁰ , in der R ¹⁰ für Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe,

Alkinylgruppe, Arylgruppe, die geeignete Substituenten, auch Heteroatomsubstituenten, haben kann, eine Heteroatom-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die geeignete

Substituenten haben kann, steht, stehen.

Der Katalysator wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 200 Mol%, vorzugsweise von 1 bis 30 Mol%, bezogen auf die Ausgangsverbindungen, eingesetzt. \

Als Oxidationsmittel kommt insbesondere H ₂ O ₂ , das vorzugsweise in wässriger Lösung eingesetzt wird, insbesondere in einer Konzentration über 30 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 30 und 50 Gew.-%.

Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet im Rahmen der Erfindung eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder lineare Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, die geeignete Substituenten, auch Heteroatomsubstituenten, haben kann, oder eine Heteroatom-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe.

Alkyl kann unverzweigt (linear) oder verzweigt sein und hat 1 bis 30, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Kohlenstoffatome. Alkyl ist vorzugsweise Methyl, aber auch Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Botyl oder tert.- Butyl, ebenso Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylpropyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2 Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, vorzugsweise aber auch z.B. Trifluormethyl.

Alkyl ist besonders bevorzugt ein Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluroethyl oder 1,1 ,1 -Trifluorethyl.

Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, aber auch verzweigtes Alkylen.

Alkylen ist bevorzugt Vinyl.

Alkinyl ist bevorzugt C≡CH.

Halogen ist F, Cl, G, Br oder I.

Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy.

C ₃ -C ₈ -Heterocycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S ist vorzugsweise 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetra- hydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-piperidinyl, 2-, 3- oder 4-morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl,

hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro- 2H-benzo-1 ,4-oxazinyl.

Gegebenenfalls substituiert bedeutet unsubstituiert oder mono-, di-, tri-, tetra- oder pentasubstituiert.

Aryl ist vorzugsweise Phenyl, Naphthyl oder Diphenyl.

Arylalkyl ist vorzugsweise Benzyl.

Heteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, außerdem bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-i-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benz- imidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benziso- thiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo-1 ,4-oxazinyl, außerdem bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Beispiele für Substituenten sind C ₁ -C ₄ -Alk(en)yl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, wie F, Cl, Br, I, NO ₂ , Amino, usw.

Die Reaktion kann in üblichen polaren oder unpolaren organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Beispiele

A. Allgemeine Vorschrift:

Die Katalysatorsalze A-C wurden in situ in Dioxan (2-4 ml_) aus dem Amin (10 mol%) und der jeweiligen Säure (10-20 mol%) dargestellt. Nach 20 min Rühren wurden die σ,£-ungesättigten Ketone zugegeben und nach weiteren 20 min wurden 1.5 äquivalente einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (50% w/w) zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 20-72 h bei 30-50 ⁰ C wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Anschließend wurde mit Ether extrahiert, dann die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ), filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt, wodurch die Rohprodukte erhalten wurden, welche chromatographisch (SiO ₂ , Ether/Pentan) aufgereingt wurden. Im Fall des acyclischen σ,/?-ungesättigten Ketons wurde das derart erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls 10 Minuten bis 1 Stunde in Ether mit einem äquivalent 1 N NaOH-Lösung gerührt. Anschließend wurde die Etherphase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ), filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschließend wurde chromatographisch (SiO ₂ , Ether/Pentan) aufgereingt. Mit Katalysator A: 1.0 mmol Maßstab bezogen auf das σ.yff-ungesättigte Keton. Das Katalysatorsalz A wurde aus 9-amino-9-deoxyepiquinine (8.1 mg, 0.1 mmol, 10 mol%) und TFA (15.3 /vl_, 0.2 mmol, 20 mol%) dargestellt.

Mit Katalysator B: 0.5 mmol Maßstab bezogen auf das α,/?-ungesättigte Keton. Das Katalysatorsalz B wurde aus (R.R)-DPEN (10.6 mg, 0.05 mmol, 10 mol%) and S-TRIP (37.6 mg, 0.05 mmol, 10 mol%).

Mit Katalysator C: 1.0 mmol Maßstab bezogen auf das σ,/?-ungesättigte Keton. Das Katalysatorsalz C wurde aus 9-amino-9-deoxyepiquinidine (8.1 mg, 0.1 mmol, 10 mol%) und TFA (15.3 μl, 0.2 mmol, 20 mol%) dargestellt.

Tabelle I: Herstellung von cyclischen Epoxiden

Ausbeute

Beispiel Epoxid Katalysator er

1 B 98 96:4 2 ό» A 91 3:97

::o B 80 97:3

13 49 96:4

Fortsetzung Tabelle I

Ausbeute

Beispiel Epoxid Katalysator er (%)

15 A 82 >99.5:0.5

Tabelle 2: Herstellung von alicyclischen Epoxiden

, , Ausbeute

Beispiel R ¹ R ² R ³ Katalysator er

(%)

¹⁸ HC ₆ H ₁₃ H Me ^A 72 98.5:1.5

19 _λ ^Ph H Me ^A 85 98.5:1.5

21 ^a _λ ^Ph H Me ^c 90 95:5

22 _λ ^^ H Me ^A 76 98.5:1.5

23 /Bu H Me ^A 77 98.5:1.5

24 Cy H Me ^A 83 98.5:1.5

²⁵ -V- _BU H Me ^A 81 >99.5:0.5

26 Me H Et ^A 55 98.5:1.5

27 nC ₉ H ₁₉ H Et ^A 82 99:1

28 OC ₅ H ₁₁ H ^{nC5Hi A} 76 99:1

1

29 HC ₅ H ₁₁ H /Bu ^A 81 98.5:1.5

aMit Katalysator C wird das entgegengesetzte Enantiomer erhalten.