Es ist bekannt, dass cyclische und heterocyclische N-substituierten alpha- Iminohydroxam-und Carbonsäuren Inhibitoren von Metalloproteinasen sind (EP 0 861 236). Bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben eine hohe Stufenzahl, relativ geringe Ausbeute, verwenden krebserregende Zwischenverbindungen wie Nitro-Biphenyle oder führen zu Racematen oder teilweise racemisierten Verbindungen, die anschließend wieder in die Enantiomere aufgetrennt werden müssen. Außerdem müssen bei den bekannten Verfahren die Zwischenstufen oft durch Säulenchromatographie gereinigt werden, wodurch die Synthese großer Substanzmengen im Technikum oder Produktionsbetrieb erschwert wird.

Es wurde nun gefunden, dass sich die genannten Nachteile durch eine kurze, effiziente und racemisierungsfreie Synthese vermeiden lassen, die auch auf aufwendige Reinigungsschritte wie Säulenchromatographie verzichtet.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass Biphenyl-carbaminsäureester der Formel II sulfoniert und die gebildeten Sulfonsäuren als Alkalimetallsalze ausgefällt werden.

Anschließend erfolgt eine Halogenierung in Anwesenheit einer organischen Base.

Durch dieses zweistufige Verfahren gelingt die Herstellung der Sulfonsäurehalogenide, die aufgrund der sauer katalysierten Zersetzungsreaktion der Carbaminsäureesterfunktion nicht oder nur schlecht direkt in einer Stufe chlorsulfoniert werden können. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt dann durch Umsetzung mit einer Verbindung V, die zunächst mit einem Silierungsmittel silyliert wird.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung der Formel I

und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei R1 für 1. -(C1-C10)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, 2. -(C2-C10)-Alkenyl, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist, 3. -(C2-C10)-Alkinyl, worin Alkinyl gerade oder verzweigt ist, 4. -(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, 5.- (Cl-C4)-Alkyl- (C3-C7)-CYcloalkyl, 6.-(C3-C7)-Cycloalkyl oder 7. -CH2CF3 steht und und worin

ein Rest aus der Reihe

ist und unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach substituiert ist durch R2, und R2 für Wasserstoffatom oder- (CI-C4)-Alkyl steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel II

worin R1 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, mit einem Sulfonierungsreagenz in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und mit einer wässrigen Alkalimetallsalz-Lösung in eine Verbindung der Formel 111 überführt, worin X für ein Alkalimetall oder Wasserstoff steht, und b) die Verbindung der Formel 111 mit einem Chlorierungsreagenz in einem organischen Lösungsmittel II in Anwesenheit einer organischen Base in eine Verbindung der Formel IV überführt, und c) eine Verbindung der Formel V in einem organischen Lösungsmittel III mit einem Silylierungsmittel umsetzt und anschließend mit der Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel I überführt.

Unter dem Begriff"(C1-C10)-Alkyl"werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Iso-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2, 3-Dimethylbutyl, Neohexyl, Heptyl, Octanyl, Nonanyl oder Decanyl.

Unter dem Begriff"(C2-C10)-Alkenyl"werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffketten geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1,2 oder 3 Doppelbindungen enthalten. Unter dem Begriff"(C2-C1 o)-Alkinyl"werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffketten geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1,2 oder 3 Dreifachbindungen enthalten. (C3-C7)-Cycloalkyl- Reste sind beispielsweise Verbindungen, die sich von 3-bis 7-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl herleiten.

Unter dem Begriff"Sulfonierungsreagenz"werden Verbindungen verstanden, wie sie beispielsweise in M. B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, S. 702-704 und der dort zitierten Literatur beschrieben werden, beispielsweise Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Sulfurylchlorid, rauchende Schwefelsäule oder Schwefeltrioxid oder Gemische davon.

Unter dem Begriff"organisches Lösungsmittel"werden aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Pentan, Heptan, Hexan, Tetrachlormethan, Benzol Toluol, Xylol, Chlorbenzol, 1, 2-Dichlorethan, Trichlorethylen verstanden.

Unter dem Begriff"wässrigen Alkalimetallsalz-Lösung"werden Lösungen von wasserlöslichen Alkalimetallsalzen, beispielsweise Alkalimetallhalogenide wie NaCI, KCI, LiCI, RbCI oder CsCI oder Alkalimetallsulfate wie Na2S04, K2S04, Li2S04, Rb2S04 oder CS2S04 verstanden. In einem Liter Wasser werden beispielsweise von 10 g bis 300 g NaCI bei 25'C gelöst.

Unter dem Begriff"organischen Lösungsmittel II"werden aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Pentan, Heptan, Hexan, Tetrachlormethan, Toluol, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, 1, 2-Dichlorethan, Trichlorethylen verstanden.

Unter dem Begriff"organische Base"werden organische Amine wie beispielsweise Chinolin, Morpholin, Piperidin, Pyridin, Triethylamin, Picolin, Lutidin verstanden.

Bevorzugt ist Pyridin.

Unter dem Begriff"Chlorierungsreagenz"werden Verbindungen verstanden, die zur Umsetzung von Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder deren Salzen zu Carbonsäure-oder Sulfonsäurechloriden verwendet werden können wie beispielsweise Pals, POCIg, Soc2, Triphenylphosphin in CC4 oder Gemische der Chlorierungsreagenzien. Solche Reagenzien werden beispielsweise in R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations : a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, S. 1929-1930 beschrieben.

Unter dem Begriff"organischen Lösungsmittel 111"werden aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethoxyethan, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether verstanden.

Unter dem Begriff"Silylierungsmittel"werden Verbindungen verstanden, die zur Silylierung von Carboxylgruppen geeignet sind, beispielsweise beschrieben in T. W.

Greene. P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, New York, 1991, Kapitel 5. Beispiele für Silylierungsmittel sind N, O-Bis (trimethylsilyl)-acetamid oder Trimethylsilylchlorid oder Gemische der Silylierungsmittel.

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel I geht man so vor, dass zunächst die Verbindung der Formel 11 in einem organischen Lösungsmittel unter Rühren mit einem Sulfonierungsreagenz umgesetzt wird. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von-40 °C bis +20 °C, bevorzugt von-30 °C bis +20 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 6 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Anschließend wird mit einer wässrigen Alkalimetallsalz-Lösung die erhaltene Verbindung der Formel III ausgefällt. Die Verbindung der Formel 111 wird anschließend durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Es werden vorzugsweise von 0,1 bis 5 Mol der Verbindung der Formel II in 1000 mL organischem Lösungsmittel gelöst. Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol der Verbindung, der Formel II von 1 Mol bis 10 Mol, insbesondere von 1 Mol bis 3 Mol, des Sulfonierungsreagenz. Bevorzugte Suifonierungsreagenzien sind Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Sulfürylchlorid, rauchende Schwefelsäure oder Schwefeltrioxid. Für die Fällung verwendet man von 0,1 L bis 10 L der wässrigen Alkalimetallsalz-Lösung bezogen auf 1 L des Reaktionsansatzes mit der Verbindung der Formel II. Die Konzentration der Alkalimetallsalz-Lösung beträgt von 10 bis 300 g pro Liter Wasser, wobei die Gesamtmenge an Alkalimetallsalz mindestens 1 Mol auf 1 Mol der organischen Verbindung beträgt.

Die Filtration erfolgt beispielsweise mit einer Büchner-Nutsche und einer Saugflasche unter Anlegen von verminderten Druck oder mit einem Druckfilter.

Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder lassen sich beispielsweise herstellen, indem man Biphenyl-4-isocyanat in einem organischen Lösungsmittel mit dem entsprechenden Alkohol R1-OH umsetzt.

Anschließend werden die Verbindung der Formel 111 und eine organische Base in einem organischen Lösungsmittel II vorgelegt und unter Rühren mit einem Chlorierungsreagenz umgesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 10 °C bis 150 °C, bevorzugt von 30 °C bis 100 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen von 0,5 bis 6 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Die erhaltene Verbindung der Formel IV wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Es werden vorzugsweise von 0,2 bis 10 Mol der Verbindung der Formel 111 in 1000 mL organischem Lösungsmittel II gelöst. Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel 111 von 0,1 Mol bis 5 Mol, insbesondere von 0,1 Mol bis 1 Mol, der organischen Base. Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel 111 von 1 Mol bis 5 Mol, insbesondere von 1 Mol bis 2 Mol, des Chlorierungsreagenzes. Bevorzugte Chlorierungsreagenzien sind PCI5, POC13, SOCl2,

Triphenylphosphin in CCI4 oder Gemische, dieser Reagenzien. Die Abtrennung der Verbindung der Formel IV erfolgt durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion des Produktes mit einem organischen Lösungsmittel.

Anschließend wird die Verbindung der Formel V in einem organischen Lösungsmittel 111 vorgelegt und unter Rühren mit einem Silylierungsmittel umgesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 10 °C bis 150 °C, bevorzugt von 30 °C bis 100 °C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen von 0,5 bis 10 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches. Danach werden die silylierten Verbindungen der Formel V in demselben Reaktionsgemisch mit den Verbindungen der Formel IV umgesetzt. Dazu werden die Verbindungen IV entweder als Reinsubstanz oder in einem organischen Lösungsmittel 111 gelöst zugegeben. Die Reaktionstemperatur beträgt dabei von 10 °C bis 150 °C, bevorzugt von 30 °C bis 100 °C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 0,5 bis 10 Stunden, je nach Zusammensetzung des Gemisches und des gewählten Temperaturbereiches.

Die erhaltene Verbindung der Formel I wird anschließend durch wässrige Aufarbeitung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Es werden vorzugsweise von 0,1 bis 10 Mol der Verbindung der Formel V in 1000 mL organischem Lösungsmittel 111 gelöst. Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel IV von 0,5 Mol bis 2 Mol, insbesondere von 0,9 Mol bis 1,1 Mol, der Verbindung der Formel V. Vorzugsweise verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel V von 1 Mol bis 5 Mol, insbesondere von 2 Mol bis 2,5 Mol, des Silylierungsmittels. Bevorzugte Silylierungsmittel sind N, O-Bis-trimethylsilyl- acetamid oder Trimethylsilylchlorid.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel II,

und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel II und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel II, wobei R1 für 1.- (C1-C10)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, 2. -(C2-C10)-Alkenyl, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist, 3. -(C2-C10)-Alkinyl, worin Alkinyl gerade oder verzweigt ist, 4. -(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, 5.- (Cl-C4)-Alkyl- (C3-C7)-Cycloalkyl, 6. -(C3-C7)-Cycloalkyl oder 7.-CH2CF3 steht.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel 111, und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel 111 und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel 111, wobei R1 für 1. -(C1-C10)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, 2.- (C2-C10)-Alkenyl, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist, 3. -(C2-C10)-Alkinyl, worin Alkinyl gerade oder verzweigt ist, 4.- (C1-C4)-Alkyl-Phenyl, 5.- (C1-C4)-Alkyl-(C3-C7)-Cycloalkyl, 6. -(C3-C7)-Cycloalkyl oder 7. -CH2CF3 steht und X für Li, Na, K, Rb, Cs steht.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel IV,

und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel IV und/oder Gemische diese Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel IV, wobei R1 für 1.- (CI-Clo)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, 2. -(C2-C10)-Alkenyl, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist, 3. -(C2-C10)-Alkinyl, worin Alkinyl gerade oder verzweigt ist, 4.-(C1-C4)-Alkyl-Phenyl, 5. -(C1-C4)-Alkyl-(C3-C7)-Cycloalkyl, 6.- (C3-C7)-Cycloalkyl oder 7.-CH2CF3 steht.

Die Verbindungen der Formeln II, III und IV eignen sich als Zwischenverbindungen zur Synthese der Verbindungen der Formel l, die selektive Inhibitoren der Kollagenase (MMP 13) sind.

Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.

Endprodukte werden in der Regel durch 1H-NMR (400 MHz, in DMSO-D6) bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak oder die beiden Hauptpeaks.

Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22 °C bis 26 °C).

Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.

Beispiel 1

Herstellung von Biphenyl-4-yl-carbaminsäure-isopropylester Zu einer Suspension von Biphenyl-4-isocyanat (204 g, Reinheit 96,6 %, 1,0 Mol) in 1,2 Liter (L) Toluol wurde innerhalb von 2 Minuten (Min. ) bei 20 °C 230 mL Isopropanol (3 Mol) zugegeben. Die Innentemperatur wurde gegebenenfalls durch leichtes Kühlen mit einem Eisbad unter 30 °C gehalten. Nach 75 Min. wurde das Gemisch auf 50 °C erwärmt und anschließend unter Rühren innerhalb von 2 Stunden (h) auf 20 °C abkühlen gelassen, wobei das Produkt auskristallisierte. Anschließend wurde das Gemisch im Eisbad gekühlt und die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Man erhielt 188 g kristallines Produkt. Das Filtrat wurde unter verminderten Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Toluol (200 mL) zur Kristallisation gebracht. Auf diese Weise wurden weitere 59 g Produkt erhalten.

Gesamtausbeute : 247 g (97 %) Biphenyl-4-yl-carbaminsäure-isopropylester, farblose Kristalle, Schmelzpunkt (Fp. ) 138, 5 °C bis 139 °C, 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : b = 1.31 (d, J= 6 Hz, 6 H), 5.04 (heptett, J=6 Hz, 1 H), 6.61 (bs, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 H, 1 H), 7.41 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.55 (t, J= 8 Hz, 2 H) ppm.

Analyse : C16H17NO2 (255. 32) : berechnet C 75.27, H 6.71, N 5.49 ; gefunden C 75.27, H 6. 61, N 5.57 Beispiel 2 Herstellung von 4'-Isopropoxycarbonylamino-biphenyl-4-sulfonsäure Natriumsalz Eine Suspension von Biphenyl-4-yl-carbaminsäure-isopropylester (256 g, 1 Mol) in Dichlormethan (2000 mL) wurde auf-10 °C gekühlt und unter Rühren wurden

innerhalb von 25 Min. Chlorsulfonsäure (350 g, 200 mL, 3 Mol) unter leichter Kühlung mit einem Trockeneis-Methanol-Bad zugetropft. Die Innentemperatur wurde dabei unterhalb von-4 °C gehalten. Anschließend wurde das Trockeneis-Methanol-Bad durch ein Eisbad ersetzt und das Gemisch 1,5 h lang bei 3 °C bis 14 °C gerührt.

Danach wurde bei 2 °C bis 3'C nochmals Chlorsulfonsäure (175 mL, 2,6 Mol) zugesetzt, erneut 30 Min. nachgerührt und dann aufgearbeitet. Dazu wurde eine Mischung von Eis (5 kg), Methylenchlorid (1000 mL) und konzentrierter NaCI-Lösung (1300 mL) unter starkem Rühren vorgelegt und das Reaktionsgemisch langsam zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und unter verminderten Druck bei 45 °C getrocknet. Man erhilt 329 g (92 %) 4'-Isopropoxycarbonylamino-biphenyl-4-sulfonsäure Natriumsalz als weißes, kristallines Pulver, Fp. >260 °C, 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) : 6 = 1.27 (d, J= 6 Hz, 6 H), 4.91 (heptett, J= 6 Hz), 1 H), 7.54-7. 66 (sh, 8 H), 9.66 (bs, 1 H) ppm.

Analyse : C16H16NNaOsS (357.36) : berechnet C 53.78, H 4.51, N 3.92, Na 6.43 ; gefunden C 54.13, H 4.39, N 4.17, Na 5.9.

Beispiel 3 Herstellung von (4'-Chlorsulfonyl-biphenyl-4-yl)-carbaminsäure isopropylester Ein Gemisch von 4'-Isopropoxycarbonylamino-biphenyl-4-sulfonsäure Natriumsalz ( 283 g, 0,79 Mol), Toluol (700 mL) und Pyridin (35 mL, 0.43 Mol) wurde bei RT stark gerührt und POCI3 (215 mL) wurde langsam zugetropft, so dass die Innentemperatur zwischen 30 °C und 45 °C gehalten wurde. Anschließend wurde Pic15 (100 g) bei 35 °C in etwa 6 Portionen zugesetzt und das Gemisch innerhalb von 30 Min. auf 60 °C erwärmt. Danach wurde bei 70 °C innerhalb von 15 Min. weiteres PC15 (100 g) zugegeben und das Gemisch ohne weiteres Erhitzen 1 h lang rühren gelassen. Dabei

fiel die Innentemperatur auf etwa 30 °C ab. Man verdünnte mit Dichlormethan (500 mL) und arbeitete dann auf. Dazu wurde ein Gemisch von Eiswasser (5 kg), gesättigter NaCI-Lösung (1000 mL) und Dichlormethan (1000 mL) unter starkem Rühren vorgelegt und das Reaktionsgemisch langsam zugetropft. Die Temperatur wurde dabei durch Zugabe von Eis (2 kg) auf 15 °C bis 25 °C gehalten. Anschließend wurde noch 1 h nachgerührt, wobei man die Temperatur bis auf 30 °C ansteigen ließ.

Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan (1500 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (8000 mL) reextrahiert, mit Na2S04 getrocknet und unter vermindrerten Druck eingedampft. Man erhielt etwa 360 g Rohprodukt als beige Kristalle. Diese wurden in Dichlormethan aufgenommen und über eine Kieselgelschicht (15 x 30 cm, 70-200 um) filtriert, mit Dichlormethan nachgespült und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 270 g (96%) (4'-Chlorsulfonyl-biphenyl-4-yl)-carbaminsäure isopropylester als gelbe Kristalle.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 1. 33 (d, J= 6 Hz, 6 H), 5.05 (heptett, J= 6 Hz, 1 H), 6.68 (bs, 1 H), 7.53 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7. (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.88 (d, J= 9 Hz, 2 H), 8.08 (d, J= 9 Hz, 2 H) ppm.

Beispiel 4 Herstellung von (R)-2- (4'-Isopropoxycarbonylamino-biphenyl-4-sulfonyl)-1, 2,3, 4- tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure (R) -1,2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure (139 g, 0,78 Mol) wurden in wasserfreiem Acetonitril (3000 mL) unter trockenem Stickstoff suspendiert und bei 20 °C unter Rühren wurde N, O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (334 g, 400 mL, 1,64 Mol) innerhalb von 5 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluss 1,5 h lang erhitzt und dann auf 74 °C abkühlen gelassen. Anschließend wurde unter Rühren (4'- Chlorsulfonyl-biphenyl-4-yl)-carbaminsäure isopropylester (277 g, 0,78 Mol) innerhalb von 10 Min. in 8 Portionen zugegeben, wobei Gasentwicklung beobachtet wurde. Das

gebildete niedrigsiedende Trimethylsilylchlorid wurde abdestilliert und das Gemisch danach weitere 2,5 h am Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde auf RT abgekühlt, unter starkem Rühren in ein Gemisch aus Wasser (10 L), Citronensäure (80 g) und Ethylacetat (1500 mL) gegossen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (je 1000 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (7 L) reextrahiert. Nach Trocknen über Na2S04 wurde unter verminderten Druck eingedampft. Man erhielt 506 g beiges, kristallines Rohprodukt, das durch Umkristallisieren aus Dichlormethan (1000 mL) gereinigt wurde.

Ausbeute 316 g (78 %) (R)-2- (4'-Isopropoxycarbonylamino-biphenyl-4-sulfonyl)- 1,2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure, farblose Kristalle, Fp. 133 °C bis 135 °C (Erweichung), 173 °C bis-175 °C (Schmelzen unter Gasentwicklung).

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : a = 1.27 (d, J= 6 Hz, 6 H), 3.04 (dd, J1= 16 Hz, J2= 6 Hz, 1H), 3.11 (dd, Ji=16 Hz, J2=3 Hz, 1 H), 4.49 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4.61 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4. 85-4. 95 (sh, 2 H), 7.15 (m, 4 H), 7.59 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J= 9 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 12.86 (bs, 1 H) ppm.

Analyse : C26H26N206S (494.57) : berechnet C 63.14, H 5.30, N 5.66 ; gefunden C 62.81, H 5.57, N 5.49.

Bestimmung der Enantiomerenreinheit durch HPLC an chiraler Phase : Chiralpak AD-H/39 250x4,6, Laufmittel Heptan/Methanol/Ethanol 8 : 1 : 1 + 1 % NH40Ac, Retentionszeit von 8 (R)-1, 2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure] = 7, 349 Min.

(99, 97 %), Retentionszeit von [ (S)-1, 2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure] = 8, 521 Min.

(0, 03 %).

Enantiomerenreinheit 99,94 % ee.