Verfahren zur Herstellung von Cyclopropyl-substituierten Acetophenonen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropyl-substituierten Acetophenonen sowie zwei Verbindungen, die in dem Verfahren Verwendung finden.

Cyclopropyl-substituierte Acetophenone sind wichtige Intermediate zur Synthese von agrochemisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise Cyproconazol und wurden berreits auf diversen Routen hergestellt. Als Beispiele seien hier zwei mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwandte Synthesen genannt:

CN 101857576A (2010) offenbart ein Verfahren, bei dem das Cyclopropyl-substituierte Acetophenon 1- (4-Chlorophenyl)-2-cycAlopropylpropan-l-on dargestellt wird durch Addition von 4- Chlorbenzylmagnesiumchlorid an Cyclopropylmethylketon, gefolgt von einer Eliminierung der entstandenen Hydroxygruppe, Hydroborierung und Oxidation zunächst zum benzylischen Alkohol, dann weiter zu l-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-l -on. Nachteilig an diesem Verfahren ist die Hydroborierungsreaktion, die sicherheitstechnisch bedenktlich und zudem teuer ist.A

CN102603508B beschreibt ebenfalls die Herstellung von l-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-l- on, jedoch ausgehend von Methyl 2-Chloro-2-(4-chlorophenyl)acetat. Dieses wird mit einer starken Base und Methylcyclopropylketon zu einem Glycidester umgesetzt, welcher nach Verseifung und Ansäuern zu l-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-l-on umlagert. Nachteilig ist hier der Einsatz von Methyl 2-chloro-2-(4-Chlorophenyl)acetate als Ausgangsmaterial, welches zunächst in einer mehrstufigen Synthese hergestellt werden muss und somit die Kosten des Verfahrens erhöht. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Cyclopropyl-substituierten Acetophenonen, welches die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren überwindet.

Diese Aufgabe ist durch ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopropyl-substituierten Acetophenonen

(I),

(i) gelöst, bei dem

a) in einem ersten Schritt ein Benzylmagnesiumhalogenid oder Benzylzinkhalogenid (II) mit einem Cyclopropylalkylketon (III) zu einem Alkohol (IV) umgesetzt wird,

( " ) ( H l ) ( IV) in einem zweiten Schritt der Alkohol (IV) durch radikalische Halogenierung

Halogenhydrin (V) umgesetzt wird,

c) in einem dritten Schritt das Halogenhydrin (V) durch Zugabe von Base zu einem Epoxid (VI) umgesetzt wird,

im einem vierten Schritt das Epoxid (VI) unter thermischen, Lewis-aziden oder Bronsted-aziden Bedingungen zu dem Cyclopropyl-substituierten Acetophenon (I) umgesetzt wird

(VI) (I) wobei

R ¹ für Chlor, Brom, lod, Alkoxy, Amino, Cyano, Nitro, Ci-C i-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl steht, R ² für Ci-C i-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Pheny steht, s 1 , 2 oder 3 ist,

M Magnesium oder Zink ist. Χ',Χ ² unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Iod sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann X ¹ Chlor sein.

Bevorzugt ist ebenfalls, wenn X ² Brom ist.

Ebenfalls bevorzugt ist, wenn R ¹ 4-Chlor ist.

Ebenfalls bevorzugt ist, wenn M Magnesium ist. Weiterhin bevorzugt ist, wenn R ² Methyl ist.

Ganz besonders bevorzugt ist, wenn X ¹ Chlor, X ² Brom, R ¹ 4-Chlor, M Magnesium, und R ² Methyl sind.

In den Formeln (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) können Alkylreste mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Alkylreste sind z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl.

Verbindung (II) kann hergestellt werden, indem ein Benzylhalogenid mit Magnesium zum entsprechenden Benzylmagnesiumhalogenid umgesetzt wird, wobei ein Verhältnis von Magnesium zum Benzylhalogenid von 0,9: 1 bis 20: 1 eingesetzt werden kann.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Benzylmagnesiumhalogenid der Formel (II) mit einem Cyclopropylalkylketon (III) zu einem Alkohol (IV) umgesetzt.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol oder Toluol und Ether wie Diphenylether, Methyl-tert-butylether, Isopropylethylether, Dioxan, Diglyme, Dimethylglycol, Dimethoxyethan und THF sowie Mischungen solcher Lösungsmittel. Bevorzugt sind Toluol/THF Mischungen sowie Diethylether. Besonders bevorzugt ist Diethylether.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -40 bis 200 °C durchgeführt werden. Bevorzugt sind -20 bis 50°C, besonders bevorzugt 0 bis 40°C. Die Reaktion wird in der Regel bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck durchgeführt werden. Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Alkohol (IV) durch radikalische Halogenierung zu einem Halogenhydrin (V) umgesetzt.

Das für die Holgenierung verwendete Halogenradikal kann aus einem Halogenierungsreagenz unter Einwirkung von Hitze oder Strahlung (UV oder sichtbares Licht) und gegebenfalls eines Radikalstarters generiert werden.

Als Halogenierungsreagenz kommen beispielsweise folgende Substanzen in Frage: N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Chlor, Brom, Iod, Bromtrichlormethan, l,3-Dichloro-5,5- dimethylhydantoin, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und Sulfurylchlorid. Bevorzugt ist N- Bromsuccinimid. Das Verhältnis der Verbindung der Formel (IV) zum Halogenierungsreagenz liegt bevorzugt zwischen 1 :0,9 und 1 :10.

Als Radikalstarter sind besonders Dibenzoylperoxid, 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (AIBN) und Di- tert-butylperoxid geeignet, welche in einer Menge von 0.1 bis 50 Molprozent, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt werden können. Bevorzugt werden 1 bis 20 Molprozent des Radikalstarters eingesetzt. Die Reaktionstemperatur im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zwischen 0 und 150 °C betragen. Bevorzugt sind 20 bis 90 °C, besonders bevorzugt 60 bis 80 °C. Die Reaktion wird in der Regel bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck durchgeführt werden.

Als Verdünnungsmittel können bei diesem Schritt im Prinzip alle unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden. Beispielhaft seien genannt: Ether wie Methyl- tert-butylether, Methyl-cyclopentylether, 2-Methyltetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan; Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Toluol, Xylole, Mesitylen, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Chloroform; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril; Amide wie N,N- Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon; Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Halogenhydrin (V) durch Zugabe von Base zu einem Epoxid (VI) umgesetzt.

Die Reaktion kann in Gegenwart von anorganischen Basen, wie LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CÜ3, K2CO3, CS2CO3, NaOMe, NaOEt, NaO-i-Bu, ΚΟ-ί-Bu oder organischen Basen wie Trialkylaminen, Alkylpyridinen, Phosphazenen und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU) durchgeführt werden. Bevorzugt sind NaOH und KOtBu, besonders bevorzugt KO-t-Bu.

Die Basen können in einem Mengenverhältnis von 1 :0,9 bis 1 :20 bezogen auf Verbindung eingesetzt werden. Wenn die Basen als wässrige Lösungen verwendet werden, wird zusätzlich ein Phasentransferkatalysator zugesetzt wie beispielweise Ammonium- oder Phosphonium-Salze, wie Tetrahexylammoniumchlorid, Tetrahexylammoniumbromid, Tetrahexyl-ammoniumiodid,

Tetraoctylammoniumchlorid, Tetraoctylammoniumbromid, Tetraoctylammoniumiodid, Aliquat HTA- 1®, Aliquat 134®, Dimethyldidecyl-ammoniumchlorid, Dimethyldodecylbenzylammoniumchlorid, Tributylhexadecyl-ammoniumchlorid, Tributylhexadecylammoniumbromid, Tributyltetradecyl- phosphoniumchlorid und Tributyltetradecylphosphoniumbromid. Bevorzugt ist Aliquat 134®.

Der Phasentransferkatalysator wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 50 Molprozent, bezogen auf die Verbindung (V) eingesetzt. Bevorzugt sind 5 bis 20 Molprozent. Als Verdünnungsmittel können bei dieser Reaktion im Prinzip alle unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden. Beispielhaft seien genannt: Ether wie Methyl- tert-butylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Methyl-cyclopentylether, 2-Methyltetrahydrofuran, 1,4- Dioxan; Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Toluol, Xylole, Mesitylen, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril; Amide wie N,N- Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon; Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Bevozugt sind THF, Toluol und Chlorbenzol.

Die Reaktion im dritten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel bei einer Temperatur von -20 bis 70 °C, vorzugsweise 0 bis 20 °C, durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck durchgeführt werden.

Im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Epoxid (VI) unter thermischen, Lewis- aziden oder Bronsted-aziden Bedingungen zu dem Cyclopropyl-substituierten Acetophenon (I) umgesetzt.

Als Lewis-Säuren sind beispielsweise zu nennen: Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Zinktriflat, Scandiumtriflat, Zinkchlorid, Zinkbromid, Kupfer(II)chlorid, Titantetrachlorid, Trimethylsillylchlorid, Zinntetrachlorid, Certrichlorid, Magnesiumchlorid, Eisendichlorid und Eisentrichlorid. Besonders geeignet sind Certrichlorid, Zinktriflat, Zinkchlorid und Scandiumtriflat.

Als Bronsted Säuren kommen mineralische Säuren, wie H2SO4, HCl, HSO3CI, HF, HBr, HI, H3PO4 oder organischen Säuren wie CF3COOH, / Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure in Frage. Besonders geeignet sind Camphersulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Bronsted - und Lewis Säuren können in einem Mengenverhältnis von 0,1 bis 50 mol%, bezogen auf Verbindung (VI) zugesetzt werden. Bevorzugt sind 5 bis 30 mol%, besonders bevorzugt 10 bis 20 mol%.

Die Reaktion im vierten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Benzol oder Toluol, welche mit Heteroatomen wie Fluor oder Chlor substituiert sein können, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol. Ebenfalls in Frage kommen Ether wie Diphenylether, Methyl-tert-butylether, Isopropylethylether, Dioxan, Diglyme, Dimethylglycol, Dimethoxyethan und THF und Mischungen solcher Lösungsmittel. Bevorzugt sind Methyl-tert- butylether, Toluol und Chlorbenzol. Besonders bevorzugt sind Toluol und Chlorbenzol.

Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen 0 und 100 °C, bevorzugt 20 bis 80 °C. Die Reaktion wird in der Regel bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck durchgeführt werden. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (V),

(V) wobei

R für Chlor, Brom, Iod, Alkoxy, Amino, Cyano, Nitro, Ci-C i-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl steht,

R 2

für Ci-C i-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Pheny steht, s 1 , 2 oder 3 ist,

X ^■ 2 Chlor, Brom oder Iod ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel (V) kann X Brom sein. Bevorzugt ist, wenn R ¹ 4-Chlor ist. Weiterhin bevorzugt ist, wenn R ² Methyl ist.

Ganz besonders bevorzugt ist, wenn X ² Brom, R ¹ 4-Chlor und R ² Methyl sind. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)),

(VI ) wobei

R ¹ für Chlor, Brom, lod, Alkoxy, Amino, Cyano, Nitro, Ci-C i-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Phenyl steht, R ² für Ci-C i-Alkyl oder für unsubstituiertes oder durch s Reste aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methoxy und Ethoxy substituiertes Pheny steht, s 1 , 2 oder 3 ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel (VI) kann R ¹ 4-Chlor sein. Ebenfalls bevorzugt ist, wenn R ² Methyl ist. Ganz besonders bevorzugt ist, wenn R ¹ 4-Chlor und R ² Methyl sind.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Herstellung von l-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-l-one

Schritt 1 : l-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropyl-propan-2-ol

Magnesiumspäne (30,4 g, 1 ,25 mol, 2 equiv) wurden mit einer Spur Iod in 300 mL Diethylether vorgelegt. 4-Chlorbenzylchlorid (100,6 g, 625 mmol, 1 equiv) wurde in 200 mL Diethylether gelöst und zum Magnesium zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde das Raktionsgemisch für 10 min bei Rückfluss gehalten. Es wurde auf 0 °C abgekühlt und Cyclopropylmethylketon wurde in 100 mL Diethylether so zugetropft, dass die Innentemperatur 10 °C nicht überschreitete. Anschließend wurde für 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 mL gesättigter Ammoniumchloridlösung gequenched und mit 50 mL Wasser versetzt. Die entstandene Suspension wurde über Kieselgur abfiltriert und mit Methyl-tert-butylether nachgespült. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Brine gewaschen, und dann über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und einrotiert. Es wurden 122 g l -(4-chlorophenyl)-2-cyclopropyl-propan-2-ol mit einer Reniheit von 100% (GCa/a) erhalten (85% Ausbeute). ^l H NMR (602MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 7.32 - 7.23 (m, 4H), 3.98 (s, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.76 (tt, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 0.34 - 0.23 (m, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 2H). GC/MS: m/e = 192 (M-H ₂ 0).

Schritt 2: l-Bromo-l-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropyl-propan-2-ol l -(4-chlorophenyl)-2-cyclopropyl-propan-2-ol (20 g, 87, 1 mmol, 1 equiv) wurde in Chlorbenzol (200 mL) zusammen mit N-Bromsuccinimid (26,54 g, 148 mmol, 1 ,7 equiv) und 2,2'-Azobis(2- methylpropionitril) (0,85 g, 3,5 mmol, 0,04 equiv) bei 70 °C für 44 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel filtriert und mit Chlorbenzol nachgewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergab sich ein Rohprodukt von 27,6 g (59%> Ausbeute, Reinheit 79,3%>a/a HPLC), welches sich durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester-Gradient 0-20%>v/v) auf eine Reinheit von 96,6%>a/a HPLC aufreinigen lies.

Diastereoisomer A: ^l H NMR (602MHz, DMSO-de) δ = 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.87 (tt, J=5.4, 8.4 Hz, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 1H), 0.32 - 0.13 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 1H). Diastereoisomer B: ^l H NMR (602MHz, DMSO-de) δ = 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 1H), 0.32 - 0.13 (m, 3H), -0.04 - - 0.10 (m, 1H). GC/MS: m/e = 208 (M-HBr).

Schritt 3: 3-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropyl-2-methyl-oxiran l-Bromo-l-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropyl-propan-2-ol (5 g, 15,7 mmol, 1 equiv) wurde in 50 mL Toluol vorgelegt und auf 0 °C abgekühlt. Dann wurde Kalium-tert-butylat (2,7 g, 23,6 mmol, 1,5 equiv) zugegeben. Man lies sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 2,5 Stunden bei dieser Temperatur nach. Das Reaktionsgemsich wurde über Kieselgur filtriert und direkt für den 4. Schritt weiter verwendet. Diastereoisomer A: ^l H NMR (602MHz, DMSO-de) δ = 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 1.22 (tt, J=5.2, 8.3 Hz, 1H), 0.56 - 0.22 (m, 4H). Diastereoisomer B: ^l H NMR (602MHz, DMSO- de) δ = 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.54 - 0.23 (m, 5H). GC/MS: m/e = 208 (M).

Schritt 4: l-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylpropan-l-one

Die toluolische Lösung aus Schritt 3 wurde mit Zinkchlorid (0,43 g, 3,16 mmol, 0,2 equiv) versetzt und für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Suspension wurde über Kieselgel filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Man erhielt 3,9 g 1 -(4-Chlorophenyl)-2- cyclopropylpropan-l -on als Rohprodukt, welches sich durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester-Gradient 0-20%v/v) auf eine Reinheit von 94%a/a (HPLCa/a) aufreinigen lies (2,02 g 55% Ausbeute über 2 Schritte). ^l H NMR (602MHz, DMSO-de) δ = 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 2.96 (qd, J=6.9, 9.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 1H), 0.48 (ddt, J=3.9, 5.3, 8.7 Hz, 1H), 0.40 - 0.33 (m, 1H), 0.26 - 0.13 (m, 2H). GC/MS: m/e = 208 (M).