Die Herstellung von Indolen ist für die chemischen Industrie von großer Bedeutung, was sich sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.

Die Herstellung von Indolen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Reaktionen zur Herstellung von Indolen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Herstellung von Indolen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Indolen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Indolen, bei dem wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem, gegebenenfalls temperierbaren Mikroreaktor mit wenigstens einem Katalysator in flüssiger oder gelöster Form vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem temperierbaren Mikroreaktor erhitzt und durchmischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Erfindungsgemäß können einzelne Arylhydrazone oder Gemische aus mindestens zwei Arylhydrazonen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Arylhydrazon nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt.

Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000, ul in dem die Flüssigkeit (en) und/oder Lösung (en) wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors 100 u), besonders bevorzugt < 50, ui.

Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.

Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.

Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 um, besonders bevorzugt von 20 bis 800 um und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 um auf.

Vorzugsweise wird/werden die Flüssigkeit (en) und/oder Lösung (en) so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 pl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 pI/min bis 1 ml/min durchströmen/durchströmt.

Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.

Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte (s).

Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z. B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.

Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeit (en) und/oder Lösung (en) eingestellt werden.

Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute des/der gewünschten Indols/lndole erreicht wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor (en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem/den gewünschten Indol (en) erreicht wird.

Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, vorzugsweise zu 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z. B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist.

Sofern das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, wird es vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von- 100 bis +250 °C, besonders bevorzugt im Bereich von-78 bis +150°C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0 bis +40 °C durchgeführt.

Wird das erfindungsgemäße Verfahren ohne einen Katalysator durchgeführt, so wird es vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 200 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 90 bis 150 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 100 bis 120 °C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Indolen ist es erforderlich, daß die Reaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.

Der Reaktionsverlauf kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Indolen mit verschiedenen, dem Fachmann bekannten

analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden.

Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.

Nach der Reaktion wird/werden das/die Indol (e) gegebenenfalls isoliert.

Vorzugsweise wird/werden das/die Indol (e) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Als Arylhydrazone können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate zur Herstellung von Indolen bekannten Arylhydrazone eingesetzt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wenigstens ein Arylhydrazon eines organischen Ketons oder eines organischen Aldehydes, besonders bevorzugt ein Arylhydrazon eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketons oder ein Arylhydrazon eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehydes eingesetzt.

Als Arylhydrazone eines aliphatischen Ketons oder eines aliphatischen Aldehyds können alle dem Fachmann bekannten Arylhydrazone von aliphatischen Ketonen oder aliphatischen Aldehyden eingesetzt werden, die sich als Substrate zur Herstellung von Indolen eignen. Dabei sind auch Arylhydrazone von geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten und ungesättigten Ketonen und/oder Arylhydrazone von geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten und ungesättigten Aldehyden umfaßt.

Als Arylhydrazone eines aromatisches Ketons oder eines aromatischen Aldehyds können alle dem Fachmann bekannten Arylhydrazone von aromatischen Ketonen und/oder aromatischen Aldehyden eingesetzt werden, die sich als Substrate zur Herstellung von Indolen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Arylhydrazone von aromatischen Aldehyden und Ketonen umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten, aufweisen.

Als Arylhydrazone eines heteroaromatischen Ketons oder eines heteroaromatisches Aldehyds können alle dem Fachmann bekannten Arylhydrazone von heteroaromatischen Ketonen oder heteroaromatischen Aldehyden eingesetzt werden, die sich als Substrate zur Herstellung von Indolen eignen und wenigstens ein Heteroatom enthalten. Arylhydrazone von heteroaromatischen Ketonen oder heteroaromatischen Aldehyden im Sinne der Erfindung umfassen Arylhydrazone von heteroaromatischen Ketonen oder Aldehyden, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z. B. in Form von Substituenten, aufweisen. Diese heteroaromatischen Grundgerüste oder Teilstrukturen weisen bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom auf.

Die Arylhydrazone der aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketone und Aldehyde lassen sich nach den üblichen, dem Fachmann an sich bekannten Methoden herstellen. Vorzugsweise werden die Arylhydrazone durch Kondensation der entsprechenden Arylhydrazine mit den entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketonen bzw. Aldehyden hergestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Arylhydrazon ein Phenylhydrazon, besonders bevorzugt ein Phenylhydrazon eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketons oder Aldehyds eingesetzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erFIndungsgemäßen Verfahrens wird das eingesetzte Arylhydrazon des aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketons und/oder des aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyds in situ, vorzugsweise aus dem entsprechenden Arylhydrazin und dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Keton und/oder dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyd, in wenigstens einem Mikromischer gebildet. In-situ-Bildung im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß das Arylhydrazon unmittelbar vor der Umsetzung zu dem entsprechenden'Indol gebildet wird.

Ebenfalls bevorzugt kann das Arylhydrazon, vorzugsweise aus dem entsprechenden Arylhydrazin und dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Keton und/oder dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aidehyd, in wenigstens einem Mikromischer gebildet und vor der Umsetzung zu dem entsprechenden Indol isoliert werden.

Als Katalysatoren können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, zur Herstellung von Indolen geeigneten Katalysatoren oder eine Mischung aus mindestens zwei dieser Katalysatoren eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Katalysator eingesetzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Katalysator eine anorganische Säure, eine organische Säure, eine

Lewissäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Katalysatoren eingesetzt.

Als anorganische Säure kann bevorzugt Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, (Poly-) phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Salpetersäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser anorganischen Sauren eingesetzt werden.

Als organische Säure kann vorzugsweise Chlorsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser organischen Säuren eingesetzt werden.

Als Lewissäure kann vorzugsweise eine Borhalogenverbindung, besonders bevorzugt BF3, ein Metallhalogenid, besonders bevorzugt Zinc12, SnCI4, AIC13, Fers, TiC4, MgCI2, ganz besonders bevorzugt ZnC ! 2, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Lewis-Säuren eingesetzt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zwischen 0,1 und 110 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 100 Mol-%, ganz besonders bevorzugt zwischen 10 und 50 Mol-% des/der Katalysators/Katalysatoren, bezogen auf die eingesetzte Menge an Arylhydrazon (en) eingesetzt.

Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten Arylhydrazone und ggf. die Katalysatoren entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern die eingesetzten Arylhydrazone oder die Katalysatoren selbst flüssig sind, können sie ggf. auch selbst als Lösungsmittel für weitere Komponenten der Reaktion eingesetzt werden. Sofern diese nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel,

besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige heterocyclische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Pyridin oder N-Methylpyrrolidon, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Herstellung von Indolen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z. B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist.

Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Reaktionen zur Herstellung von Indolen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewähit und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Indolen sehr schnell und genau regelbar. Die Indole lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.

Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß-und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der indole herzustellen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiel Herstellung von 1, 2, 3, 4-Tetrahvdrocarbazol-4-on aus Phenvthvdrazin und 1, 3- Cyclohexandion Die Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-4-on aus Phenylhydrazin und 1,3-Cyclohexandion erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität llmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, llmenau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 ul aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.

Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 100 °C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß temperiert.

Es wurde eine 2 mi Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 1,0 g (10 mmol) Phenylhydrazin in 40,5 ml 50 %-iger Schwefelsäure und eine weitere 2 mi Einwegspritze mit einem Teil einer Lösung aus 1,1 g (10 mmol) 1,3-Cyclohexandion in 40,5 ml 50 %-iger Schwefelsäure befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt.

Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 1 ; 2,5 ; 5 ; 10 ; 15 ; 20 ; 25 ; 30 ; und 60 Minuten eingestellt.

Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC- Instruments verfolgt. Auch das den jeweiligen Reaktionsbedingungen und Verweilzeiten entsprechende Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde mittels HPLC auf dem vorstehend genannten Instrument bestimmt.