Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her¬ stellung von Eisen (III) gluconatkomplex, vorzugsweise von Alkali-Eisen (III) gluconatkomplex, insbesondere von Natri¬ um-Eisen (III) gluconatkomplex.

Alkali-Eisengluconatkomplexe, insbesondere Natrium- Eisen(III) gluconatkomplexe sowie Verfahren zu deren Her- Stellung sind an sich bekannt. Natrium-Eisen (III) gluco¬ natkomplex enthält organisch gebundenes Eisen und wird insbesondere als Arzneimittel zur Erhöhung des Eisenge¬ halts im Blut bei Menschen und Tieren eingesetzt. Im Folgenden wird oft der Ausdruck Natrium-Eisen(III) gluco- natkomplex verwendet, womit aber jeweils auch allgemein die Alkali-Eisen (III) gluconatkomplexe zu verstehen sind.

So beschreibt US 6,693,211 eine Methode zur Herstellung von Natrium-Eisen(III) gluconatkomplex in Sucrose, indem man eine wässrige Eisenchloridlösung mit wässerigem aus¬ gewähltem schwachem Alkali bei etwa neutralem Säurewert (pH) behandelt, das entstandene Chlorid aus dem entstande¬ nen kolloidalen Eisen(III) oxyhydroxid entfernt, unter Er¬ hitzen mit Natriumgluconat umsetzt, den erhaltenen Natri- um-Eisen (III) gluconatkomplex isoliert und in wässerige Sucroselösung einbringt, um derart den Natrium-Eisengluco- natkomplex in Sucrose zu bilden.

Der im weiteren Text gebrauchte Ausdruck „Eisen(III) gluco- natkomplex" schliesst jeweils auch die Alkali-Eisen(III) - gluconatkomplexe und den bevorzugten Natrium-Eisen(III)- gluconatkomplex mit ein. Die bekannten Verfahren haben bedeutende Nachteile. Als eines der Hauptprobleme erweist sich bei allen Verfahren zur Herstellung von Eisen (III) gluconatkomplex, z.B. Natri¬ um-Eisen (III) gluconatkomplex, das Entfernen des aus dem Eisenchlorid resultierenden Chloridgehalts, bzw. das Ent¬ fernen des entstandenen Gegenions aus dem Eisenoxyhyd- roxid. Dieser Gehalt an Anionen ist physiologisch uner¬ wünscht. In den bekannten Verfahren wird dieser Chlorid¬ gehalt jeweils aus dem aufgeschlämmten Eisen(III) oxy- hydroxid entfernt. Erfahrungsgemäss ist es jedoch sehr schwierig, frisch gefälltes kolloidales Eisenoxyhydroxid zu filtrieren. Gealtertes Eisenoxyhydroxid lässt sich zwar gut filtrieren, ist aber für die Synthese des physiolo¬ gisch wirksamem Natrium-Eisen (III) gluconatkomplexes unge- eignet. Darum wird das erhaltene Eisenoxyhydroxid mehrfach geschlämmt und die überstehende Lösung abdekantiert. Die¬ ses Vorgehen ist technisch unpraktisch und aufwändig.

Will man den derart hergestellten Natrium-Eisen(III) gluco- natkomplex als festes Produkt herstellen, so wird dieser in der Regel gefriergetrocknet. Dieses Verfahren ist gene¬ rell umständlich, da das Chlorid vollständig vor der Ge¬ friertrocknung entfernt werden muss. Die Gefriertrocknung selbst ist ein langwieriges, energieintensives Verfahren.

Mit dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren werden diese Nachteile behoben. Insbesondere ist es nicht nötig, den Chloridgehalt aus dem frisch gefällten kolloidalen Eisenoxyhydroxid zu entfernen. Auch erhält man den festen Eisen (III) gluconatkomplex durch einfache Fällung, beispielsweise mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, so dass ein erfindungsgemäss hergestellter Natrium- Eisen (III) gluconatkomplex keine unerwünschten Träger- oder Zusatzstoffe enthält. Die Handhabung des Eisen(III) gluco- natkomplexes als Feststoff ist wesentlich leichter und sicherer als in Form einer Lösung, da der Feststoff ohne Zersetzung über weite Strecken transportiert werden kann und wesentlich weniger Volumen beansprucht. Die Gefahr mikrobiologischer Verunreinigung besteht bei einem Fest¬ stoff im Gegensatz zu Lösungen kaum. Ebenso lässt sich ein Feststoff wesentlich besser aufreinigen und unerwünschte Nebenprodukte lassen sich besser entfernen als aus einer Lösung. Darum ist es vorteilhafter, das Produkt als Fest¬ stoff ohne Zusatz irgendwelcher Fremd- oder Hilfsstoffe zu fällen. Will man z.B. den erfindungsgemäss hergestellten Natrium-Eisen(III) gluconatkomplex in Sucrose herstellen, so genügt einfaches Einbringen in eine Sucroselösung; es ist nicht erforderlich, den Wirkstoff in Sucroselösung zu erhitzen, um einen Natrium-Eisen(III) gluconat/Sucrose- komplex zu erhalten. Nach Sterilfiltration erhält man ein für die parenterale Eisentherapie geeignetes Präparat. Wahlweise, z.B. um die Lösung mittels DampfSterilisation zu sterilisieren, ist es auch möglich, den Wirkstoff in der Sucroselösung zu erhitzen. Die Sucrose ist erfindungs¬ gemäss kein integraler Bestandteil der Wirksubstanz, sondern lediglich ein Hilfsmittel für die Formulierung. So kann beispielsweise mittels Gelpermeationschromatographie gezeigt werden, dass die Sucrose vollständig aus der In¬ jektionslösung, enthaltend den erfindungsgemäss herge¬ stellten Natrium-Eisen(III) gluconatkomplex, entfernt werden kann, ohne dass der Natrium-Eisen(III) gluconat- komplex sich physikalisch verändert. Erfindungsgemäss wird die gewünschte Wirksubstanz schon vor der Fällung in Lösung erhalten und unverändert ausgefällt. Dadurch wird auch die nachfolgende Formulierung der Injektionslösung wesentlich vereinfacht.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den Patentansprü- chen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Eisen (III)- gluconatkomplex, vorzugsweise von Alkali-Eisen(III) gluco¬ natkomplex, insbesondere von Natrium-Eisen(III) gluconat¬ komplex, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) ein in Wasser lösliches Eisen (III) salz, vorzugsweise Eisen(III) chlorid-hexahydrat, in wässeriger Lösung, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge mit Glucon- säure oder einem in Wasser löslichen Salz von Gluconsäure, vorzugsweise Alkali-D-gluconat, vorzugsweise Natrium-D- gluconat, und einem Alkalihydroxid und/oder Alkalicarbonat und/oder Alkalihydrogencarbonat, vorzugsweise bei niedri¬ ger Temperatur, mischt, so dass das Reaktionsgemisch einen Säurewert (pH) im Bereich von 7.0-12, vorzugsweise einen schwach basischem pH-Wert im Bereich von 7.5<pH<10.5, aufweist; wobei bei der Verwendung von Alkalihydroxid immer Gluconsäure oder ein in Wasser lösliches Salz von Gluconsäure zu Beginn der Reaktion vorgelegt oder gleich¬ zeitig mit dem Alkalihydroxid dem Reaktionsgemisch zuge¬ setzt wird; und (ii) das Reaktionsgemisch erhitzt bis sich der Eisen(III) gluconatkomplex vollständig gebildet hat, vor¬ zugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 70°C bis Rückflusstemperatur; und anschliessend durch Zugabe eines geeigneten mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, vorzugs- weise Methanol, Ethanol und/oder Aceton, vorzugsweise Ethanol, den gebildeten Eisen(III) gluconatkomplex aus¬ fällt, wobei der Eisen(III) gluconatkomplex von den an- wesenden Anionen, vorzugsweise Chloridionen, vor oder nach der Ausfällung in an sich bekannter Weise gereinigt wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die derart herge- stellten Eisen(III) gluconatkomplexe, vorzugsweise Alkali- Eisen(III) gluconatkomplex, insbesondere Natrium- Eisen(III) gluconatkomplex, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise für die Heilung anaemischer Zustände. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche einen erfindungsgemäss hergestellten Eisen (III) gluconatkomplex enthalten.

Erfindungsgemäss kann in leicht alkalischem wässerigem Medium, beispielsweise durch Verwendung von Natrium- hydroxid, das in Wasser lösliche Eisen (III) salz, direkt mit Gluconsäure oder einem Salz von Gluconsäure, vorzugs¬ weise Natrium-D-gluconat, zum Eisen(III) gluconatkomplex bzw. Natrium-Eisen (III) gluconatkomplex, umgesetzt werden, wobei für die Umsetzung vorzugsweise Gluconsäure oder ein Salz von Gluconsäure vorgelegt wird. Es wird davon aus¬ gegangen, dass dabei in situ Eisen (III) oxyhydroxid gebildet wird. Als bevorzugte Ausführungsform wird das im leicht alkalischem wässerigem Medium gebildete Eisen(III)- oxyhydroxid nicht isoliert, sondern in situ direkt mit Gluconsäure bzw. Natriumgluconat zum entsprechenden Eisen (III) gluconatkomplex, bzw. Natrium-Eisen(III) gluco¬ natkomplex, umgesetzt. Der kolloidal gelöste Komplex kann gegebenenfalls dialysiert, ultrafiltriert, durch Ionenaus¬ tausch, durch Fällung von Fremdsalzen, d.h. von im Verfah- ren anfallenden Salzen, wie beispielsweise von überschüs¬ sigem Natriumhydrogencarbonat, aus konzentrierter Lösung oder durch eine andere an sich bekannte Filtrationstech- nik, vorgereinigt werden. Wie bereits erwähnt, können anstelle des Eisen (III) chlorid-hexahydrats auch andere in Wasser lösliche Eisen(III) salze verwendet werden, jedoch hat sich die Verwendung von Eisen(III) chlorid-hexahydrat als vorteilhaft erwiesen, da dieses Edukt kostengünstig und einfach zu handhaben ist. Beispiele solcher in Wasser löslichen Eisen (III) salze sind Eisen (III)nitrat-hexahydrat oder Eisen(III) nitrat-nonahydrat.

Der gegebenenfalls auf solche Weise vorgereinigte Eisen- (III) gluconatkomplex kann nach der Fällung in einfacher Weise gänzlich chloridfrei gewaschen werden. Entscheidend ist, dass erfindungsgemäss erst der fertige Eisen (III)- gluconatkomplex von anwesenden Chloridionen befreit werden muss, was erheblich einfacher ist, als die Umfällung oder Schlämmung des feuchten Eisen(III) oxyhydroxids. Überra¬ schend ist, dass gemäss diesem Verfahren auch Alkali¬ hydroxid eingesetzt werden kann.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man Eisen (III) chlorid- hexahydrat zusammen mit mindestens 0.1 Äquivalent (pro Äquivalent Eisen(III) chlorid-hexahydrat) , vorzugsweise mit 0.1-5.0 Äquivalenten, vorzugsweise mit 0.1-2.0 Äquivalen¬ ten, vorzugsweise mit etwa 0.2-0.5 Äquivalenten, Natrium- D-gluconat umsetzt. Hinzugegeben wird bevorzugt bei nied¬ rigen Temperaturen, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von -1O0C bis 5O0C, vorzugsweise bei etwa 5°C bis 25°C, eine Lösung enthaltend genügend Base, vorzugsweise Alkali¬ hydroxid, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kalium- hydroxid, Ammoniumhydroxid, oder Mischungen derselben, vorzugsweise Natriumhydroxid, um einen schwach basischen pH-Wert, d.h. ein pH von etwa 7 bis etwa 12, vorzugsweise eine pH von 7.5<pH<10.5, vorzugsweise eine pH von 7.7<pH<9.7/ vorzugsweise eine pH von 8<pH<9.5, zu errei¬ chen. Hierzu genügen in der Regel etwa 2.5 bis 5.0 Äqui¬ valente an Base, vorzugsweise etwa 3 Äquivalente, vorzugs- weise Alkalihydroxid (pro Äquivalent Eisen(III) chlorid- hexahydrat) . Anschliessend wird der Ansatz auf eine Tempe¬ ratur von mindestens etwa 7O0C erwärmt, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur. Es kann gegebenenfalls auch bei erhöhtem Druck bis auf 14O0C erwärmt werden. Dabei löst sich der zuvor gegebenenfalls ausgefallene Feststoff wieder auf. Um die gewünschten und an sich bekannten Eigenschaften des Produktes zu erhalten (Molekulargewicht, pH-Wert, Farbe) wird der Ansatz für mindestens 0.2 Stun¬ den, vorzugsweise für 0.5-96 Stunden, vorzugsweise für etwa 1-5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Gegebe¬ nenfalls kann unter Druck auf eine Temperatur bis 1400C erwärmt werden. Vorzugsweise wird dann der gebildete Komplex, gegebenenfalls ohne vorgängige Isolierung, mit üblichen Methoden, wie z.B. Filtration, Ultrafiltration, Ionenaustausch oder Dialyse, oder einer andern bekannten Methode, gereinigt. Anschliessend wird der Ansatz auf¬ konzentriert, so dass dieser gut fliessfähig bleibt. Durch Zugabe von Methanol, Ethanol und/oder Aceton oder eines anderes mit Wasser mischbaren geeigneten organischen Lösungsmittels, kann der Wirkstoff gefällt und isoliert, beispielsweise abfiltriert oder abzentrifugiert werden.

Wird der gebildete Eisen(III) gluconatkomplex direkt nach der Bildung, und gegebenenfalls Abkühlung und/oder Auf- konzentrieren des Reaktionsgemisches, von Chlorionen vorgereinigt, so erspart man sich bei der Reinigung des isolierten Feuchtproduktes, dass dieses umgefällt und geschlämmt werden muss. Wird nicht vorgereinigter Komplex für die Fällung eingesetzt, so wird das erhaltene Feuchtprodukt vorzugsweise noch in einer Mischung aus Lösungsmittel/Wasser (Verhältnis 1:1 - 5:1) umgefällt oder geschlämmt, damit das Material die Chloridspezifikation sicher erfüllt. Während des Aufkonzentrierens und der Fällung ändert sich der Komplex nicht mehr. Das isolierte Material ist mit dem nach Aufheizen in Lösung erhaltenem Komplex identisch.

Eine weitere Ausführungsform besteht darin, das man Eisen(III) chlorid-hexahydrat in Wasser löst und, vorzugs¬ weise bei einer Temperatur im Bereich von -100C bis etwa 400C, vorzugsweise etwa 50C bis 250C, eine wässerige Lösung enthaltend etwa 1.5 - 5.0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1.5 - 2.0 Äquivalente Alkalicarbonat, wie Natriumcar- bonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniumcarbonat, oder Mischungen derselben, vorzugsweise Natriumcarbonat, zusetzt oder eine wässerige Lösung enthaltend etwa 3.0 - 10.0 Äquivalente, vorzugsweise etwa 3.0 - 4.0 Äquivalente Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbi- carbonat, Lithiumbicarbonat, Ammoniumbicarbonat oder Mi¬ schungen derselben, vorzugsweise Natriumbicarbonat, worauf das Eisen (III) oxyhydroxid ausfällt. Das Eisen(III) oxy- hydroxid wird ohne Isolierung desselben in situ oder, gegebenenfalls nach vorgängiger Isolierung, mit mindestens 0.1 Äquivalenten, bevorzugt mit 0.1 - 5.0 Äquivalent, be¬ vorzugt mit etwa 0.2 - 1.0 Äquivalent, vorzugsweise etwa 0.5 Äquivalente, Gluconsäure oder einem Alkalisalz der- selben, vorzugsweise Natrium-D-gluconat, umgesetzt, worauf der Ansatz erwärmt wird, vorzugsweise auf mindestens 700C und vorzugsweise auf Rückflusstemperatur. Gegebenenfalls kann auch unter Druck bis auf etwa 140°C erwärmt werden. Vorzugsweise wird dann der gebildete Komplex, gegebenen¬ falls vor vorgängiger Isolation, mit üblichen Methoden, wie z.B. Filtration, Ultrafiltration, Ionenaustausch oder Dialyse, oder einer andern bekannten Methode, gereinigt. Anschliessend wird der Ansatz aufkonzentriert, so dass dieser gut fliessfähig bleibt und weiter behandelt, wie dies vorgehend für die andern Ausführungsformen beschrie¬ ben ist.

Die folgenden Beispiele zur Herstellung des erfindungsge- mässen Natrium-Eisen (III) gluconatkomplexes erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 45.73 g (169.2 mmol) Eisen(III) chlorid-hexahydrat und 7.40 g (33.9 mmol) Natrium-D-gluconat werden bei Raumtemperatur in 500 ml Wasser gelöst. Zur klaren Lösung gibt man bei Raumtemperatur 50.0 ml (498 mmol) 30%ige Natronlauge. Es bildet sich eine bräunliche Suspension. Anschliessend er¬ hitzt man den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstempera¬ tur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird durch Zugabe von 3.0 Liter Aceton unter langsamen Abkühlen bei 20-400C ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird nach dem Rühren über Nacht, bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Feuchtprodukt wird zweimal in einer Mischung aus 600 ml Aceton und 200 ml Wasser durch Schlämmen gereinigt. Das Produkt wird bei 5O0C im Vakuum getrocknet. Man erhält 15.25 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist. Beispiel 2 135.6 g (501.7 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat und 21.86 g (100.2 mmol) Natrium-D-gluconat werden bei Raum- temperatur in 1600 ml Wasser gelöst. Zur klaren Lösung gibt man bei Raumtemperatur 150.0 ml (1490 mmol) 30%ige Natronlauge. Es bildet sich eine bräunliche Suspension. Anschliessend erhitzt man den Ansatz für 1 h auf Rück¬ flusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwar- ze Lösung. Der Ansatz wird in Dialyseschläuche gefüllt und diese über Nacht in leichtem Wasserstrom dialysiert. Die Lösung wurde auf ca. 15% des ursprünglichen Volumens auf¬ konzentriert und durch Zugabe von 600 ml Aceton gefällt. Die entstandene braune Suspension wird nach dem Rühren für I h bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Aceton nachge¬ waschen. Das Produkt wird bei 5O0C im Vakuum getrocknet. Man erhält 36.73 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.

Beispiel 3 27.58 g (102.0 mmol) Eisen(III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 200 ml Wasser gelöst. 440 ml einer 7.5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser (409 mmol) werden langsam hinzugegeben, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 4.53 g (20.77 mmol) Natrium-D-glu¬ conat hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird auf 25% seines ursprüng¬ lichen Volumens aufkonzentriert und durch Zugabe von 200 ml Methanol unter langsamen Abkühlen bei 20-400C ausge- fällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Mi¬ nuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Feuchtprodukt wird in 33.0 g Wasser gelöst und mit 50 ml Methanol gefällt. Der ausge¬ fallene Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol gewa- sehen. Das Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10.32 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.

Beispiel 4 13.68 g (50.6 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser gelöst. 215.0 ml einer 7.5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser (200 mmol) wird bei Raumtemperatur hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag aus¬ zufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die ent¬ standene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasent¬ wicklung aufhört. Dann gibt man 2.26 g (10.4 mmol) Natri- um-D-gluconat zur gebildeten Suspension hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird auf 35% seines ursprünglichen Volumens aufkonzent¬ riert und durch Zugabe von 100 ml Aceton unter langsamen Abkühlen bei 20-400C ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Feuchtpro¬ dukt wird zweimal in einer Mischung aus 60 ml Aceton und 60 ml Wasser durch Schlämmen gereinigt. Das Produkt wird bei 5O0C im Vakuum getrocknet. Man erhält 8.88 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermea- tionschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.

Beispiel 5 140.55 g (520 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 400 ml Wasser gelöst. 225.12 g (786.8 mmol) Natriumcarbonat"Decahydrat gelöst in 590 ml Wasser werden bei Raumtemperatur hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa zwei Dritteln der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 22.40 g (102.7 mmol) Natrium-D-gluconat zur gebildeten Suspension hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstempera¬ tur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird in Dialyseschläuche gefüllt und diese über Nacht in leichtem Wasserstrom dialysiert. Durch Zugabe auf 1000 ml Methanol wird unter langsamen Abkühlen bei 20-400C das Produkt ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfil¬ triert und mit Methanol nachgewaschen. Man erhält 63.21 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. GeI- permeationschromatographie) für die parenterale Eisen- therapie geeignet ist. Beispiel 6 13.70 g (50.7 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser gelöst. Eine Lösung von 16.97 g (201.7 mmol) Natriumcarbonat in 209.2 g Wasser wird in einem Temperaturbereich von 10-250C hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Lösung beginnt ein flockiger Nieder¬ schlag auszufallen. Nach vollständiger Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Der Niederschlag wird abfil¬ triert und mit Wasser nachgewaschen. Dann gibt man 5.51 g (25.3 mmol) Natrium-D-gluconat und 55.9 g Wasser gereinigt zum Feuchtprodukt hinzu und erhitzt den Ansatz für eine Stunde auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird auf 20% seines ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und durch Zugabe von 39.6 g Methanol unter langsamen Abkühlen bei 20-400C ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Produkt wird bei 500C im Vakuum getrocknet. Man erhält 8.94 g eines braunen Pul¬ vers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelpermeationschromato- graphie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.

Beispiel 7 54.06 g (200 mmol) Eisen (III) chlorid-hexahydrat werden bei Raumtemperatur in 79.5 g Wasser gelöst. 31.8 g (300 mmol) Natriumcarbonat gelöst in 147 ml Wasser werden bei Raum¬ temperatur hinzugefügt, so dass die Lösung nicht zu stark schäumt. Gegen Ende der Zugabe der Lösung beginnt ein flockiger Niederschlag auszufallen. Nach vollständiger - 1 -

Zugabe der Base wird die entstandene Suspension so lange nachgerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 21.81 g (100 mmol) Natrium-D-gluconat zur gebildeten Sus¬ pension hinzu und erhitzt den Ansatz für 3 Stunden auf Rückflusstemperatur. Dabei erhält man eine klare, fast schwarze Lösung. Der Ansatz wird in Dialyseschläuche gefüllt und diese über Nacht in leichtem Wasserstrom dia- lysiert. Nach Zugabe von 17.49 g (80.2 mmol) Natrium-D- gluconat wird die entstandene Lösung auf 500 ml Methanol getropft und unter langsamen Abkühlen bei 20-400C das Produkt ausgefällt. Die entstandene braune Suspension wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Man erhält 42.13 g eines braunen Pulvers, dass gemäss Analytik (u.a. Gelperme- ationschromatographie) für die parenterale Eisentherapie geeignet ist.