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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR PRODUCING ISOTHIOCYANATE COMPOUND HAVING CARBOXYL GROUP
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/107796
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a novel method for producing a corresponding isothiocyanate compound having a carboxyl group from an amino compound having a carboxyl group. Specifically disclosed is a method for producing an isothiocyanate compound having a carboxyl group and represented by formula (2), wherein an amino compound having a carboxyl group and represented by formula (1) (wherein A represents a C6-14 aromatic hydrocarbon group, a C1-12 saturated hydrocarbon group or the like, and B represents a single bond, a C6-14 aromatic hydrocarbon group, a C1-12 saturated hydrocarbon group or the like) is reacted, in a solvent, with carbon disulfide (CS2) and then with a halogen as a simple substance. (1) (2)

Inventors:
NAKANO SATOSHI (JP)
SAITO DAISUKE (JP)
Application Number:
PCT/JP2009/053729
Publication Date:
September 03, 2009
Filing Date:
February 27, 2009
Export Citation:
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Assignee:
NISSAN CHEMICAL IND LTD (JP)
NAKANO SATOSHI (JP)
SAITO DAISUKE (JP)
International Classes:
C07C331/20; C07C331/24; C07C331/28; C07C331/30
Domestic Patent References:
WO1995009013A11995-04-06
Foreign References:
JPH07309831A1995-11-28
JPH09202767A1997-08-05
JPS5455550A1979-05-02
JPH1087605A1998-04-07
JP2008049369A2008-03-06
JP2008281184A2008-11-20
Other References:
THE FIFTH SERIES OF EXPERIMENTAL CHEMISTRY, vol. 14, 2005, pages 543 - 551
J. AM. CHEM. SOC., vol. 80, 1958, pages 3332
TETRAHEDRON ASYMM., vol. 17, 2006, pages 999
TETRAHEDRON, vol. 59, 2003, pages 4651
ORG. SYNTH, vol. 1, 1941, pages 447
ORG. SYNTH, vol. 45, 1965, pages 19
J. ORG. CHEM., vol. 62, 1997, pages 4539
COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEM. COMMUN., vol. 50, 1985, pages 2000
J. ORG. CHEM., vol. 72, 2007, pages 3969
J. AM. CHEM. SOC., vol. 68, 1946, pages 2506
RUSS. CHEM. BULL., vol. 48, 1999, pages 739
Attorney, Agent or Firm:
SENMYO, Kenji et al. (JP)
Spring name Kenji (JP)
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Claims:
 式(1)
[式中m及びnは、それぞれ独立に1又は2の整数を表し、
 Aは、C 6-14 芳香族炭化水素基又はC 1-12 飽和炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基及びC 1-12 飽和炭化水素基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、カルボキシル基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置換されていても良い。)を意味し、
Bは、単結合、C 6-14 芳香族炭化水素基又はC 1-12 飽和炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基及びC 1-12 飽和炭化水素基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置き換えられていても良い。)を意味する。]
で示されるカルボキシル基を有するアミノ化合物を、溶媒中、二硫化炭素(CS 2 )、次いでハロゲン単体と反応させる、式(2)
[式中、m、n、A及びBは、それぞれ式(1)における定義と同じである。]
で示されるカルボキシル基を有するイソチオシアナート化合物の製造方法。
 AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。)であり、
 Bが単結合又はC 1-12 飽和炭化水素基(該C 1-12 飽和炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置き換えられていても良い。)である請求項1に記載の製造方法。
 AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。)であり、
 Bが単結合又はC 1-6 アルキル基である請求項1又は2に記載の製造方法。
 AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。)であり、
 Bが単結合である請求項1乃至3のいずれか1項に記載の製造方法。
 AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、水酸基若しくはC 1-6 アルコキシ基で置換されている。)である請求項1乃至4の何れか1項に記載の製造方法。
 AがC 1-12 飽和炭化水素基(該C 1-12 飽和炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、カルボキシル基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護された窒素原子で置き換えられていても良い。)であり、
 Bが単結合又はC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。)である請求項1に記載の製造方法。
 AがC 1-12 飽和炭化水素基であり、Bが単結合又はC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、水酸基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されている。)である請求項6に記載の製造方法。
 AがC 1-12 飽和炭化水素基であり、Bが単結合又はC 6-14 芳香族炭化水素基である請求項7に記載の製造方法。
 AがC 1-12 飽和炭化水素基であり、Bが単結合である請求項8に記載の製造方法。
 AがC 1-6 飽和炭化水素基であり、Bがフェニル基である請求項8に記載の製造方法。
 mが1である請求項1乃至10の何れか1項に記載の製造方法。
 nが1である請求項1乃至11の何れか1項に記載の製造方法。
 mが2である請求項1乃至10及び12の何れか1項に記載の製造方法。
 nが2である請求項1乃至11及び13の何れか1項に記載の製造方法。
 カルボキシル基を有するアミノ化合物と二硫化炭素との反応を塩基の存在下で反応させる請求項1乃至14の何れか1項に記載の製造方法。
 塩基が、有機アミン又は無機塩基である請求項15に記載の製造方法。
 ハロゲン単体がヨウ素である請求項1乃至15の何れか1項に記載の製造方法。
Description:
カルボキシル基を有するイソチ シアナト化合物の製造方法

 本発明は、カルボキシル基を有するアミ 化合物から、対応するカルボキシル基を有 るイソチオシアナト化合物を製造する方法 関する。

 イソチオシアナト基は、その反応性の高さ 、多種類の化学構造に誘導可能なことから 機合成化学において非常に有用な官能基で る。また、カルボキシル基は、その特徴的 有機酸性や水素結合能により、有機材料や 農薬の分野において有用な官能基である。 たがって、それら2つの官能基を同時に有す るカルボキシル基を有するイソチオシアナト 化合物は、有機材料や医農薬の分野における 製品や合成中間体として非常に有用な化合物 といえる。その一例としては、3,5-ジイソシ ナト安息香酸が、金属結合性ポリペプチド 合成の出発原料として使用可能なことが知 れている(例えば特許文献1参照)。
 イソチオシアナト化合物の製造方法として 種々の方法が知られているが、その中でも ミノ化合物と二硫化炭素からイソチオシア ト化合物を製造する方法は、用いる二硫化 素が安価であること、また原子効率が良い とから特に有用な方法である。
 一般に、アミノ化合物と二硫化炭素からイ チオシアナートを合成する方法は、アルキ イソチオシアナートの合成には適している 、アリールイソチオシアナートでは収率が ちること、塩基触媒としてトリエチルアミ を用いれば収率は向上するが、この方法で 電子吸引性基をもつアリールイソチオシア ートは合成できないとされている(例えば非 特許文献1参照)。
 また、イソチオシアナートを合成する方法 して、次に示すようなさまざまな添加剤を 応または後処理に用いる方法がすでに知ら ている。たとえば、クロロギ酸エチルを使 した方法(非特許文献2参照)、ジシクロヘキ ルカルボジイミドを使用した方法(非特許文 献3参照)、オキシ塩化リンを使用した方法(非 特許文献4参照)、硝酸鉛を使用した方法(非特 許文献5参照)、無水酢酸を使用した方法(特許 文献2参照)、過酸化水素を使用した方法(非特 許文献6参照)、クロロ酢酸ナトリウムと塩化 鉛を使用した方法(非特許文献7参照)、ヨウ を使用した方法(非特許文献8参照)、塩化ト ルを使用した方法(非特許文献9参照)などで る。
 しかしこれら多数の報告があるにも拘わら 、二硫化炭素と添加剤を用いる製造法によ てカルボキシル基を有するアミノ化合物か イソチオシアナト化合物を製造した例は、 れまでに報告されていない。
 一方、カルボキシル基を有するアミノ化合 から、対応するカルボキシル基を有するイ チオシアナト化合物を製造する方法として 、チオホスゲンを使用した方法(非特許文献 10参照)及びテトラメチルチウラムジスルフィ ドを使用した方法(非特許文献11参照)の2例が 告されている。このうち、チオホスゲンを いる方法には、チオホスゲン自体が非常に い毒性と悪臭を有するという問題がある。 た、テトラメチルチウラムジスルフィドを いる方法には、途中で中間体を単離する必 があり操作が煩雑であること、酸存在下、 温で加熱するなど反応条件が過酷であるこ 、用いるテトラメチルチウラムジスルフィ が高価であることなどの問題がある。そこ 、これらの反応剤を用いずに、高収率かつ 純度で工業的生産法としても有用な、カル キシル基を有するイソチオシアナト化合物 新規な製造方法が望まれていた。

国際公開第95/09013パンフレット

特開平10-87605号公報 日本化学会編 第5版実験化学講座14(2005)p .543-551 J. Am. Chem. Soc.(1958), 80, 3332 Tetrahedron Asymm.(2006), 17, 999 Tetrahedron(2003), 59, 4651 Org. Synth.(1941), 1, 447 Org. Synth.(1965), 45, 19 J. Org. Chem.(1997), 62, 4539 Collection of Czechoslovak Chem. Commun.(1985), 5 0, 2000 J. Org. Chem.(2007), 72, 3969 J. Am. Chem. Soc.(1946), 68, 2506 Russ. Chem. Bull.(1999), 48, 739

 本発明は、カルボキシル基を有するアミ 化合物から、対応するカルボキシル基を有 るイソチオシアナト化合物を高収率かつ高 度で製造する、工業的生産法としても有用 新規な製造方法を提供することを目的とす 。

 本発明者らは、上記課題を解決するため 鋭意検討した結果、カルボキシル基を有す イソチオシアナト化合物を高収率かつ高純 で製造する新規な製造方法を見出し、本発 を完成させるに至った。すなわち、本発明 以下により構成されるものである。

(I)式(1)

[式中m及びnは、それぞれ独立に1又は2の整数 表し、
Aは、C 6-14 芳香族炭化水素基又はC 1-12 飽和炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基及びC 1-12 飽和炭化水素基は、無置換であるか、又はハ ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、カルボキシル基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、 また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子 、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護さ れた窒素原子で置換されていても良い。)を 味し、
 Bは、単結合、C 6-14 芳香族炭化水素基又はC 1-12 飽和炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基及びC 1-12 飽和炭化水素基は無置換であるか、又はハロ ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、 また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子 、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護さ れた窒素原子で置き換えられていても良い。 )を意味する。]
で示されるカルボキシル基を有するアミノ化 合物を、溶媒中、二硫化炭素(CS 2 )、次いでハロゲン単体と反応させる、式(2)

[式中、m、n、A及びBは、それぞれ式(1)におけ 定義と同じである。]
で示されるカルボキシル基を有するイソチオ シアナト化合物の製造方法。
(II)AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハ ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。 )であり、
 Bが単結合又はC 1-12 飽和炭化水素基(該C 1-12 飽和炭化水素基は無置換であるか、又はハロ ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、 また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子 、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護さ れた窒素原子で置き換えられていても良い。 )である上記(I)に記載の製造方法。
(III)AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハ ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。 )であり、
 Bが単結合又はC 1-6 アルキル基である上記(III)に記載の製造方法
(IV)AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハ ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。 )であり、
 Bが単結合である上記(III)のいずれか1項に記 載の製造方法。
(V)AがC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハ ロゲン原子、C 1-6 アルキル基、水酸基若しくはC 1-6 アルコキシ基で置換されている。)である(II) 記載の製造方法。
(VI)AがC 1-12 飽和炭化水素基(該C 1-12 飽和炭化水素基は無置換であるか、又はハロ ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、カルボキシル基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されており、 また、該C 1-12 飽和炭化水素基中のメチレン基は、酸素原子 、C 1-6 アルキル基で置換された窒素原子又は保護さ れた窒素原子で置き換えられていても良い。 )であり、
 Bが単結合又はC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハ ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、水酸基、保護された水酸基、C 1-6 アルコキシ基、ジC 1-6 アルキルアミノ基、保護されたアミノ基、保 護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、C 1-6 アルキルカルボニル基若しくはC 1-6 アルコキシカルボニル基で置換されている。 )である上記(I)に記載の製造方法。
(VII)AがC 1-12 飽和炭化水素基であり、Bが単結合又はC 6-14 芳香族炭化水素基(該C 6-14 芳香族炭化水素基は無置換であるか、又はハ ロゲン原子、C 1-6 アルキル基、水酸基又はC 1-6 アルコキシ基で置換されている。)である上 (VI)に記載の製造方法。
(VIII)AがC 1-12 飽和炭化水素基であり、Bが単結合又はC 6-14 芳香族炭化水素基である上記(VII)に記載の製 方法。
(IX)AがC 1-12 飽和炭化水素基であり、Bが単結合である上 (VIII)に記載の製造方法。
(X)AがC 1-6 飽和炭化水素基であり、Bがフェニル基であ 上記(VIII)に記載の製造方法。
(XI)mが1である上記(I)乃至(X)の何れか1項に記 の製造方法。
(XII)nが1である上記(I)乃至(XI)の何れか1項に記 載の製造方法。
(XIII)mが2である上記(I)乃至(X)及び(XII)の何れ 1項に記載の製造方法。
(XIV)nが2である上記(I)乃至(XI)及び(XIII)の何れ 1項に記載の製造方法。
(XV)塩基存在下で反応する上記(I)乃至(XIV)の何 れか1項に記載の製造方法。
(XVI)ハロゲン単体がヨウ素である上記(I)乃至( XV)の何れか1項に記載の製造方法。

 本発明により、毒性の強いチオホスゲン 高価なテトラメチルチウラムジスルフィド 用いることなく、対応するイソチオシアナ 化合物を、温和な条件下、安全、安価、簡 、高収率かつ高純度で製造できる新規な方 を提供できる。

 以下、更に詳細に本発明を説明する。
 なお、本発明において、「n」はノルマルを 、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、 t」はターシャリーを、「c」はシクロを、 o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパ を、「Me」はメチル基を意味する。

 C 1-12 飽和炭化水素基とは、炭素原子を1乃至12個有 する直鎖状、分岐状または環状の飽和炭化水 素に由来する2価又は3価の基を示し、例えば タン、エタン、n-プロパン、n-ブタン、n-ペ タン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン i-プロパン、i-ブタン、t-ブタン、s-ブタン i-ペンタン、ネオペンタン、t-ペンタン、c- ロパン、c-ブタン、c-ペンタン、c-ヘキサン c-ヘプタン、c-ヘキシルメタン、又はc-ヘキ ルエタンなどに由来する2価又は3価の基が挙 げられる。
 式(1)のA及びBにおけるC 1-12 飽和炭化水素基は、A又はBの定義の通りに置 基を有することができる。例えば、mが1の きのAのC 1-12 飽和炭化水素基、またはnが1のときのBのC 1-12 飽和炭化水素基は、炭素原子を1乃至12個有す る直鎖状、分岐状または環状のアルキレン( ルカン-ジイル)基であり、このアルキレン基 はA又はBで定義されている通りに無置換であ か、置換基を有する。
 また、mが2のときのAのC 1-12 飽和炭化水素基、またはnが2のときのBのC 1-12 飽和炭化水素基は、炭素原子を1乃至12個有す る直鎖状、分岐状または環状のアルカン-ト イル基であり、このアルカン-トリイル基はA 又はBで定義されている通りに無置換である 、置換基を有する。

 C 1-6 飽和炭化水素基とは、前述のC 1-12 飽和炭化水素基のうち炭素原子を1乃至6個有 る直鎖状、分岐状または環状の飽和炭化水 に由来する2価又は3価の基を示し、例えば タン、エタン、n-プロパン、n-ブタン、n-ペ タン、n-ヘキサン、i-プロパン、i-ブタン、t- ブタン、s-ブタン、i-ペンタン、ネオペンタ 、t-ペンタン、c-プロパン、c-ブタン、c-ペン タン、又はc-ヘキサンなどに由来する2価又は 3価の基が挙げられる。

 C 1-6 アルキル基とは、炭素原子を1乃至6個有する 鎖状、分岐状または環状のアルキル基を示 、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル 、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基 i-プロピル基、i-ブチル基、t-ブチル基、s-ブ チル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、t- ンチル基、c-プロピル基、c-ブチル基、c-ペ チル基、c-ヘキシル基などが挙げられる。

 C 1-6 アルコキシ基とは、炭素原子を1乃至6個有す 直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示し、 えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ 基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブト シ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペン ルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、n-ヘキシ オキシ基、c-ブチルオキシ基、c-ペンチルオ キシ基、c-ヘキシルオキシ基などが挙げられ 。

 C 1-6 アルキルカルボニル基とは、C 1-6 アルキル基が置換したカルボニル基を示し、 例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニ ル基、n-プロピルカルボニル基、n-ブチルカ ボニル基、n-ペンチルカルボニル基、n-ヘキ ルカルボニル基、i-プロピルカルボニル基 i-ブチルカルボニル基、t-ブチルカルボニル 、s-ブチルカルボニル基、i-ペンチルカルボ ニル基、ネオペンチルカルボニル基、t-ペン ルカルボニル基、c-プロピルカルボニル基 c-ブチルカルボニル基、c-ペンチルカルボニ 基、c-ヘキシルカルボニル基などが挙げら る。

 モノC 1-6 アルキルアミノ基とは、1つのC 1-6 アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例 えばN-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N- n-プロピルアミノ基、N-i-プロピルアミノ基、 N-n-ブチルアミノ基、N-i-ブチルアミノ基、N-s- ブチルアミノ基、N-t-ブチルアミノ基、N-n-ペ チルアミノ基、N-i-ペンチルアミノ基、N-ネ ペンチルアミノ基、N-t-ペンチルアミノ基、 N-n-ヘキシルアミノ基、N-c-プロピルアミノ基 N-c-ブチルアミノ基、N-c-ペンチルアミノ基 N-c-ヘキシルアミノ基、N-c-プロピルメチルア ミノ基、N-c-ブチルメチルアミノ基、N-c-ペン ルメチルアミノ基などが挙げられる。

 ジC 1-6 アルキルアミノ基とは、同一の、又は相異な る2つのC 1-6 アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例 えばN,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミ 基、N,N-ジ-n-プロピルアミノ基、N,N-ジ-i-プ ピルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、 N-メチル-N-n-プロピルアミノ基、N-メチル-N-i- ロピルアミノ基、N-エチル-N-n-プロピルアミ ノ基、N-エチル-N-i-プロピルアミノ基、N-n-プ ピル-N-i-プロピルアミノ基などが挙げられ 。

 C 1-6 アルコキシカルボニル基とは、C 1-6 アルコキシ基が置換したカルボニル基を示し 、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ ルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、i- ロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニ ル基、i-ブトキシカルボニル基、s-ブトキシ ルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、n-ペ チルオキシカルボニル基、i-ペンチルオキ カルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル 基、c-ブチルオキシカルボニル基、c-ペンチ オキシカルボニル基、c-ヘキシルオキシカル ボニル基などが挙げられる。

 C 6-14 芳香族炭化水素基とは、炭素原子を6乃至14個 有する芳香族炭化水素基であり、ベンゼン、 ナフタレン、ビフェニル、又はアントラセン などに由来する2価又は3価の基が挙げられる
 式(1)のA及びBにおけるC 6-14 芳香族炭化水素基は、A又はBの定義の通りに 換基を有することができる。例えば、mが1 ときのAのC 6-14 芳香族炭化水素基、またはnが1のときのBのC 6-14 芳香族炭化水素基は、炭素原子を6乃至14個有 するアリーレン(アリール-ジイル)基であり、 このアリーレン基はA又はBで定義されている りに無置換であるか、置換基を有する。
 また、mが2のときのAのC 6-14 芳香族炭化水素基、またはnが2のときのBのC 6-14 芳香族炭化水素基は、炭素原子を6乃至14個有 する直鎖状、分岐状または環状のアリール- リイル基であり、このアリール-トリイル基 A又はBで定義されている通りに無置換であ か、置換基を有する。

 本発明における保護された水酸基、保護さ たアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基、及び保護された窒素原子 などの「保護された」とは、水酸基やアミノ 基などの反応性の高い官能基が、本発明にお ける二硫化炭素及びハロゲン単体との反応条 件において不活性な官能基に置換されている ことを意味する。
 保護された水酸基における保護基としては 水酸基の保護基として作用する限りどのよ な保護基でもよいが、例えば Greene's Protect ive Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wile y, 2007, pp. 24-299. に記載の保護基が挙げら る。水酸基の保護基としては、好ましくは 、メトキシメチル基、アセチル基、ベンジ 基、トリメチルシリル基などである。
 保護されたアミノ基、保護されたモノC 1-6 アルキルアミノ基及び保護された窒素原子に おける保護基としては、窒素原子の保護基と して作用する限りどのような保護基でもよい が、例えば Greene's Protective Groups in Organic  Synthesis (4th ed.), John Wiley, 2007, pp. 706-872.  に記載の保護基が挙げられる。これらの保護 基としては、好ましくはアセチル基、t-ブト シカルボニル基などである。

 本発明におけるハロゲン原子とは、フッ 原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子 ある。ハロゲン単体とは、フッ素、塩素、 素又はヨウ素である。本発明の反応に用い ハロゲン単体としては、臭素又はヨウ素が ましく、ヨウ素がさらに好ましい。

 本発明におけるC 6-14 芳香族炭化水素基は、好ましくはフェニレン 基又はナフチレン基であり、特に好ましくは フェニレン基である。またAにおけるC 6-14 芳香族炭化水素基の置換基は前述の通りであ るが、より好ましくはハロゲン原子、C 1-3 アルキル基、水酸基又はC 1-3 アルコキシ基であり、さらに好ましくは塩素 原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基であ る。

 AにおけるC 1-12 飽和炭化水素基は、好ましくはC 1-6 飽和炭化水素基であり、より好ましくはC 1-3 飽和炭化水素基である。

 本発明の製造方法は、まず、原料である、 ルボキシル基を有するアミノ化合物を、反 溶媒中、二硫化炭素(CS 2 )と反応せしめ、次いで、ハロゲン単体と反 せしめられる。

 本発明の製造法に用いる溶媒は、反応条件 において安定であり、かつ反応を妨げない 応に不活性である溶媒であれば特に制限さ ない。しかし、本発明の原料は、所謂両性 合物である、カルボキシル基を有するアミ 化合物であり、塩基性の反応条件下でカル キシル基が塩を形成するため、これらの原 化合物が溶解する溶媒が好ましい。
 かかる溶媒としては、水、有機溶媒、又は 溶性有機溶媒と水との混合溶媒を用いるこ が好ましい。有機溶媒の具体例としては、 セトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、 アセトン、クロロホルム、ジクロロメタンな どが挙げられる。また、前記の水溶性有機溶 媒と水との混合溶媒の具体例としては、テト ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチ ホルムアミド、エタノール、i-プロパノー 、アセトン及びジメチルスルホキシドから る群より選ばれる少なくとも1種の水溶性有 溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ま い溶媒は、水とテトラヒドロフランとの混 溶媒又はアセトニトリルである。溶媒の使 量は、カルボキシル基を有するアミノ化合 に対して、好ましくは1~20体積倍、好ましく は6~15体積倍であり、水と水溶性有機溶媒と 混合溶媒の場合は、水/水溶性有機溶媒の体 比率は、好ましくは2:1~1:10であり、特には1: 1~1:2が好ましい。
 なお、後記するハロゲン単体としてヨウ素 用いる場合、溶媒として、水、有機溶媒、 は水溶性有機溶媒と水との混合溶媒を用い ことが好ましい。また、ハロゲン単体とし 臭素、又は塩素を用いる場合は、溶媒とし 、有機溶媒を用いることが好ましい。有機 媒の具体例としては、N,N-ジメチルホルムア ミド若しくはアセトニトリルが挙げられ、好 ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドである

 本発明の製造法に用いる二硫化炭素の使 量は、原料のカルボキシル基を有するアミ 化合物1モルに対して、原料1分子中のアミ 基の個数×1.0モル~原料1分子中のアミノ基の 数×10.0モル、好ましくは、原料1分子中のア ミノ基の個数×2.0モル~原料1分子中のアミノ の個数×4.0モルである。

 本発明の製造法では、原料であるカルボキ ル基を有するアミノ化合物と二硫化炭素と ロゲンとを同時に加えて反応させることが 能であるが、原料を二硫化酸素と反応させ 後、ハロゲン単体を反応させることが好ま い。
 本発明の製造法に用いるハロゲン単体の使 量は、原料のカルボキシル基を有するアミ 化合物1モルに対して、原料1分子中のアミ 基の個数×1.0モル~原料1分子中のアミノ基の 数×2.0モル、好ましくは、原料1分子中のア ノ基の個数×1.0モル~原料1分子中のアミノ基 の個数×1.2モルである。

 本発明における二硫化炭素との反応は、塩 の存在下で実施することが好ましい。
 かかる塩基の例としては、ジエチルアミン トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル ミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチ アミン、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネ )、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン )、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリ 等の有機アミン類;水酸化ナトリウム,炭酸カ リウム,炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が げられる。なかでも、好ましくは有機アミ 類、より好ましくはトリエチルアミン,ジイ プロピルエチルアミン,トリ-n-プロピルアミ ン,トリ-n-ブチルアミンなどのトリアルキル ミン類、特に好ましくは、トリエチルアミ である。塩基の使用量は、原料のカルボキ ル基を有するアミノ化合物1モルに対して、[ (原料1分子中のカルボキシル基の数×1.0+原料1 分子中のアミノ基の数×1.0)モル~(原料1分子中 のカルボキシル基の数×1.0+原料1分子中のア ノ基の数×5.0)]モル、好ましくは[(原料1分子 のカルボキシル基の数×1.0+原料1分子中のア ミノ基の数×1.5)モル~(原料1分子中のカルボキ シル基の数×1.0+原料1分子中のアミノ基の数× 2.5)]モルが適切である。

 本発明の製造法における反応は、溶媒が 結しない温度~溶媒の沸点の範囲の温度で実 施することができる。反応温度は、溶媒とし て水、又は水溶性有機溶媒と水との混合溶媒 を用いる場合、0~40℃が好ましい。特に、カ ボキシル基を有するアミノ化合物、二硫化 素、及び塩基を反応させる場合は、温度は20 ~30℃、その後ハロゲン単体と反応させる時は 、温度は0~10℃で実施することが望ましい。 応温度が上記範囲よりも低いと撹拌が困難 なり、高いと副反応が進行する恐れが生じ 。本発明の製造法において溶媒として有機 媒を用いる場合、好ましい反応温度は、-10~4 0℃の範囲であり、特に、カルボキシル基を するアミノ化合物、二硫化炭素、及び塩基 を反応させる時は、温度は20~30℃、その後ハ ロゲン単体と反応させる時は、温度は-10~10℃ で実施することが望ましい。

 本発明において、原料のカルボキシル基を するアミノ化合物を二硫化炭素と反応させ 次いで、ハロゲン単体を反応せしめる反応 間は、反応温度、原料の種類、及び使用量 よって異なり、それぞれの条件に応じて適 変わりうる。原料のカルボキシル基を有す アミノ化合物を二硫化炭素と反応させる好 しい反応時間は3~72時間、好ましくは6~44時 である。
 ハロゲン単体を反応させる反応時間は、0.5~ 5時間、好ましくは1.5~2.5時間である。

 本発明において、原料のカルボキシル基 有するアミノ化合物と二硫化炭素との反応 さらには、その後のハロゲン単体との反応 いずれの反応も空気の存在下で行うことが きる。すなわち、反応雰囲気内を窒素置換 るなどの必要がなく、反応を簡便に行なう とができる。

 なお、上記では、本発明について、いず も純粋な原料であるカルボキシル基を有す アミノ化合物を使用する場合について説明 たが、該原料が、互変異性体、幾何異性体 は光学異性体などの異性体を含む場合には 本発明はそれらの異性体又は異性体の混合 を用いる製造方法を含むものである。

 以下、実施例により本発明を更に詳しく説 するが、本発明の解釈はこれらに限定され ものではない。また実施例中、NMRは核磁気 鳴、HPLCは高速液体クロマトグラフィ-、LC-MS は液体クロマトグラフィー-質量分析法、ESは エレクトロスプレー、vは体積を意味する。 たHPLC純度とは特に指定の無い限り面積百分 を意味する。
 尚、各種測定の測定条件は以下のとおりで る。
 LC-MSの測定条件(条件1)
使用機器:Waters社製 alliance-ZQ LC-MS SYSTEM
使用カラム:SunFire C18((充填剤の平均粒子径:3. 5μm)、2.1mmI.D.×20mm(カラム内径×カラム長さ)、 以下同様である。)
カラム温度:40℃
溶媒組成:0分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水 溶液 10/90(v/v)
   3.0分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  85/15(v/v)
   5.0分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  85/15(v/v)
   5.5分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  95/5(v/v)
   7.0分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  95/5(v/v)
流速:0.4mL/min
 LC-MSの測定条件(条件2)
使用機器:Waters社製alliance-ZQ LC-MS SYSTEM
使用カラム:Xterra MS C18((3.5μm)、2.1mmI.D.×20mm)
カラム温度:40℃
溶媒組成:0分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水 溶液 20/80(v/v)
   0.5分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  20/80(v/v)
   3.5分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  90/10(v/v)
   7.0分 アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶  90/10(v/v)
流速:0.4mL/min
 LC-MSの測定条件(条件3)
使用機器:Agilent社製 1100MSD-Trap
使用カラム:Atlantis dC18((5μm)、2.1mmI.D.×150mm)
カラム温度:40℃
溶媒組成:0分 アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水 溶液 10/90(v/v)
   5.0分 アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶  10/90(v/v)
  20.0分 アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液  90/10(v/v)
  40.0分 アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液  90/10(v/v)
流速:0.2mL/min
 HPLCの測定条件;
使用機器:島津製作所社製 SHIMADZU LC-10Aシリ ズ
使用カラム:INERTSIL ODS 2((5μm)、4.6mmI.D.×250mm)
カラム温度:40℃
検出:UV 254nm
溶媒組成:0分 アセトニトリル/20mMリン酸水溶 液 80/20(v/v)
  40.0分 アセトニトリル/20mMリン酸水溶液 8 0/20(v/v)
流速:1.0mL/min
  1 H-NMRスペクトルは、日本電子社製JNM-ECP300及び JNM-ECX300を用いて、300MHzで重クロロホルム(CDCl 3 )中で測定した。

実施例1
4-イソチオシアナト安息香酸
 4-アミノ安息香酸(0.50 g, 3.6 mmol)、テトラ ドロフラン(2.5 mL)、水(2.5 mL)、及びトリエ ルアミン(1.3 mL, 9.1 mmol)の混合物に二硫化 素(0.66 mL, 11 mmol)を加え、室温にて24時間か きまぜた。得られた反応混合物に、0℃にて ヨウ素(1.0 g, 4.0 mmol)のテトラヒドロフラン (2.5 mL)溶液を5分間かけて滴下し、さらに0℃ て2時間かきまぜた。その後、1M塩酸(3.6 mL) 亜硫酸ナトリウム(91 mg, 0.72 mmol)を加えて きまぜた。次いで、酢酸エチル(15 mL)を加 て有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固した 残渣に酢酸エチル(5 mL)とヘキサン(5 mL)を加 えて、よくかき混ぜた後、不溶物をろ取して 、無色固体の4-イソチオシアナト安息香酸(0.6 5 g、収率100%、HPLC純度92%、HPLC保持時間3.7 min )を得た。LC-MS ES- 178(保持時間4.0 min、条件1) 。

比較例1
4-イソチオシアナト安息香酸
 Collection of Czechoslovak Chem. Commun. 50, 2000(19 85)に記載の製造法を、4-アミノ安息香酸(カル ボキシル基を有するアミノ化合物)に適用し みたが、以下のように、収率、純度ともに かった。
 4-アミノ安息香酸(0.20 g, 1.5 mmol)、ジオキ ン(5 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5  mL)、及び二硫化炭素(0.37 mL, 6.1 mmol)の混合 を、窒素雰囲気下、室温にて19時間かきまぜ た後、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣 を水(8.0 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水 液(1.5 mL)を加えて、室温にてかきまぜなが 、ヨウ素(0.38g, 1.5 mmol)のエタノール(8.0 mL) 溶液を8分間かけて滴下し、さらに室温にて12 分間かきまぜた。その後、不溶物をろ過にて 取り除いた。ろ液を減圧下濃縮して、エタノ ール及びジオキサンをできるだけ除去した後 、1M塩酸(4.5 mL)を加え、析出した固体をろ取 て、黄土色固体の4-イソチオシアナト安息 酸(0.20 g、収率78%)を得た。HPLC純度は62%であ た。

実施例2
3-イソチオシアナト安息香酸
 3-アミノ安息香酸(0.20 g, 1.5 mmol)、テトラ ドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及びトリエ ルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に二硫化 素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温にて24時間 きまぜた。得られた反応混合物に、0℃にて 、ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラ (1.0 mL)溶液を5分間かけて滴下し、さらに0℃ にて2時間かきまぜた。その後、1M塩酸(1.5 mL) と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmol)を加えて かきまぜた。次いで、酢酸エチル(6 mL)を加 て有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固した 残渣に酢酸エチル(4 mL)と水(2 mL)を加えて、 有機層を減圧下で濃縮乾固して、クリーム色 固体の3-イソチオシアナト安息香酸(0.25g、収 96%、HPLC純度95%、HPLC保持時間3.6 min)を得た LC-MS ES- 178(保持時間4.0 min、条件1)。

実施例3
4-イソチオシアナト-2-クロロ安息香酸
 4-アミノ-2-クロロ安息香酸(0.26 g, 1.5 mmol) テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及 トリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物 二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温に て24.5時間かきまぜた。得られた反応混合物 、0℃にて、ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒ ドロフラン(1.0 mL)溶液を5分間かけて滴下し さらに0℃にて2時間かきまぜた。その後、1M 酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmo l)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル( 6 mL)を加えて有機層を分離し、減圧下で濃縮 乾固した。残渣に水(4 mL)と炭酸水素ナトリ ム(0.14g, 1.7 mmol)を加えて、不溶物をろ別し 。ろ液に1M塩酸(1.5 mL)と水(2.0 mL)を加えて 出した固体をろ取した。その固体に酢酸エ ル(6 mL)、水(2.0 mL)、及び炭酸水素ナトリウ (25 mg, 1.7 mmol)を加えて、有機層を減圧下 濃縮乾固して、白色固体の4-イソチオシアナ ト-2-クロロ安息香酸(0.20g、収率62%、HPLC純度91 %、HPLC保持時間3.9 min)を得た。LC-MS ES- 212, 2 14(保持時間4.2 min、条件1)。

実施例4
4-イソチオシアナト-3-メチル安息香酸
 4-アミノ-3-メチル安息香酸(0.23 g, 1.5 mmol) テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及 トリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物 二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温に て28時間かきまぜた。得られた反応混合物を ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン (1.0 mL)溶液に、0℃にて5分間かけて滴下し、 らに0℃にて1.5時間かきまぜた。その後、1M 酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmo l)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル( 6 mL)を加えて有機層を分離し、減圧下で濃縮 乾固した。残渣に酢酸エチル(6 mL)と水(1 mL) 加えて、有機層を1M塩酸(1 mL)で1回洗浄した 後に減圧下で濃縮乾固して、クリーム色固体 の4-イソチオシアナト-3-メチル安息香酸(0.30g 収率103%、HPLC純度88%、HPLC保持時間4.0 min)を た。LC-MS ES- 192(保持時間4.3 min、条件1)。

実施例5
3-イソチオシアナト-4-メチル安息香酸
 3-アミノ-4-メチル安息香酸(0.23 g, 1.5 mmol) テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及 トリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物 二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温に て26時間かきまぜた。得られた反応混合物を ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン (1.0 mL)溶液に、0℃にて2分間かけて滴下し、 らに0℃にて2時間かきまぜた。その後、1M塩 酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmol) を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル(6 mL)を加えて有機層を分離し、減圧下で濃縮 固した。残渣に酢酸エチル(6 mL)と水(1 mL)を 加えて、有機層を減圧下で濃縮乾固して、黄 土色固体の3-イソチオシアナト-4-メチル安息 酸(0.26g、収率91%、HPLC純度95%、HPLC保持時間3. 9 min)を得た。LC-MS ES- 192(保持時間4.3 min、 件1)。

実施例6
4-イソチオシアナト-2-ヒドロキシ安息香酸
 4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(0.23 g, 1.5 m mol)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL) 及びトリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混 物に二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室 温にて31時間かきまぜた。得られた反応混合 に、ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフ ラン(1.0 mL)溶液を、0℃にて3分間かけて滴下 、さらに0℃にて2.5時間かきまぜた。その後 、1M塩酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.3 0 mmol)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エ ル(6 mL)を加えて有機層を分離し、減圧下で 濃縮乾固した。得られた残渣に酢酸エチル(6 mL)、水(2 mL)、炭酸水素ナトリウム(13 mg, 0.1 5 mmol)を加え、有機層を水(2 mL)で2回洗浄し のち、減圧下で濃縮乾固した。得られた残 にクロロホルム(1 mL)とヘキサン(3 mL)を加え てよくかきまぜた後、不溶物をろ過にて除去 し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、茶色固体 の4-イソチオシアナト-2-ヒドロキシ安息香酸( 0.18g、収率64%、HPLC純度86%、HPLC保持時間4.6 min )を得た。LC-MS ES- 194(保持時間4.4 min、条件1) 。

実施例7
5-イソチオシアナト-2-ヒドロキシ安息香酸
 5-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(0.23 g, 1.5 m mol)、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL) 及びトリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混 物に二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室 温にて17時間かきまぜた。得られた反応混合 を、ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフ ラン(1.0 mL)溶液に、0℃にて5分間かけて滴下 、さらに0℃にて2.5時間かきまぜた。その後 、1M塩酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.3 0 mmol)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エ ル(6 mL)を加えて有機層を分離し、減圧下で 濃縮乾固した。残渣に酢酸エチル(6 mL)と水(1  mL)を加えて、有機層を減圧下で濃縮乾固し 、灰白色固体の5-イソチオシアナト-2-ヒド キシ安息香酸(0.29g、収率100%、HPLC純度97%、HPL C保持時間4.3 min)を得た。LC-MS ES- 194(保持時 4.4 min、条件1)。

実施例8
3-イソチオシアナト-4-メトキシ安息香酸
 3-アミノ-4-メトキシ安息香酸(0.25 g, 1.5 mmol )、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、 びトリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合 に二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温 にて6時間かきまぜた。得られた反応混合物 、0℃にて、ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒ ドロフラン(1.0 mL)溶液を5分間かけて滴下し さらに0℃にて2.5時間かきまぜた。その後、1 M塩酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 m mol)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチ (6 mL)を加えて有機層を分離し、減圧下で濃 乾固して得られた、残渣に酢酸エチル(6 mL) 、水(2 mL)、炭酸水素ナトリウム(6mg, 0.07 mmol )及び亜硫酸ナトリウム(9mg, 0.07 mmol)を加え 。有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固して 無色固体の3-イソチオシアナト-4-メトキシ安 息香酸(0.29g、収率94%、HPLC純度99%、HPLC保持時 3.5 min)を得た。LC-MS ES- 208(保持時間21.6 min 、条件3)。

実施例9
6-イソチオシアナト-2-ナフトエ酸
 6-アミノ-2-ナフトエ酸(0.28 g, 1.5 mmol)、テ ラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及びト エチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に二 化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温にて24 間かきまぜた。得られた反応混合物に、0℃ にて、ヨウ素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロ ラン(1.0 mL)溶液を5分間かけて滴下し、さら 0℃にて2時間かきまぜた。その後、1M塩酸(1. 5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmol)を加 えてかきまぜた。生じた不溶物をろ取し、減 圧乾燥後、二硫化炭素(2.0 mL)を加えてよくか き混ぜた後、不溶物をろ取して、クリーム色 固体の6-イソチオシアナト-2-ナフトエ酸(0.32g 収率96%、HPLC純度94%、HPLC保持時間3.7 min)を た。LC-MS ES- 228(保持時間4.5 min、条件1)。

実施例10
3,5-ジイソチオシアナト安息香酸
 3,5-ジアミノ安息香酸(0.23 g, 1.5 mmol)、テト ラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及びトリ エチルアミン(0.84 mL, 6.0 mmol)の混合物に二 化炭素(0.54 mL, 9.1 mmol)を加え、室温にて31 間かきまぜた。得られた反応混合物に、0℃ て、ヨウ素(0.82g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフ ラン(2.0 mL)溶液を、5分間かけて滴下し、さ に0℃にて2.5時間かきまぜた。その後、1M塩 (1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(76 mg, 0.30 mmol) 加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル(6 m L)を加えて有機層を分離し、減圧下で濃縮乾 した。得られた残渣に酢酸エチル(6 mL)、水 (3 mL)、及び炭酸水素ナトリウム(10 mg, 0.12 m mol)を加え、有機層を減圧下で濃縮乾固し、 られた残渣にクロロホルム(6 mL)を加えてよ かきまぜた後、不溶物をろ過にて除去した ろ液を減圧下で濃縮乾固したのち、得られ 残渣にクロロホルム(6 mL)とヘキサン(1 mL) 加えてよくかきまぜた後、不溶物をろ過に 除去した。ろ液を減圧下濃縮乾固して、無 固体の3,5-ジイソチオシアナト安息香酸(0.31g 収率86%、HPLC純度97%、HPLC保持時間5.3 min)を た。LC-MS ES- 235(保持時間. 4.6 min、条件1)。

実施例11
5-イソチオシアナトイソフタル酸
 5-アミノイソフタル酸(0.30 g, 1.5 mmol)、テ ラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及びト エチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に二 化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温にて61 間かきまぜた。得られた反応混合物を、ヨ 素(0.41g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0  mL)溶液に、0℃にて5分間かけて滴下し、さら 0℃にて2時間かきまぜた。その後、1M塩酸(1. 5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmol)を加 えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル(6 mL) 加えて有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固 た。残渣に酢酸エチル(5 mL)を加えて、よく きまぜた後、不溶物をろ別した。ろ液を減 下で濃縮乾固して、クリーム色固体の5-イ チオシアナトイソフタル酸(0.33g、収率100%、H PLC純度88%、HPLC保持時間2.8 min)を得た。LC-MS E S- 222(保持時間3.7 min、条件1)。

実施例12
2-(4-イソチオシアナトフェニル)酢酸
 2-(4-アミノフェニル)酢酸(0.23 g, 1.5 mmol)、 トラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及び リエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に 二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温に 24時間かきまぜた。得られた反応混合物に、 0℃にて、ヨウ素(0.41 g, 1.6 mmol)のテトラヒ ロフラン(1.0 mL)溶液を8分間かけて滴下し、 らに0℃にて1.5時間かきまぜた。その後、1M 酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmo l)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル( 6 mL)を加えて有機層を分離し、水層を酢酸エ チル(3 mL)とテトラヒドロフラン(1 mL)の混合 媒で1回抽出した。合わせた有機層を減圧下 で濃縮乾固して得られた残渣に、水(8.0 mL)と 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え てよくかきまぜた。不溶物をろ別し、ろ液に 1M塩酸(3.0 mL)を加えて析出した固体をろ取し 無色固体の2-(4-イソチオシアナトフェニル) 酸(0.22g、収率75%、HPLC純度95%、HPLC保持時間3. 4 min)を得た。LC-MS ES- 192(保持時間20.5 min、 件3)。

実施例13
4-(4-イソチオシアナトフェニル)酪酸
 4-(4-アミノフェニル)酪酸(0.27 g, 1.5 mmol)、 トラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及び リエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に 二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温に 24時間かきまぜた。得られた反応混合物に、 0℃にて、ヨウ素(0.41 g, 1.6 mmol)のテトラヒ ロフラン(1.0 mL)溶液を5分間かけて滴下し、 らに0℃にて1.5時間かきまぜた。その後、1M 酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmo l)を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル( 6 mL)を加えて有機層を分離し、水層を酢酸エ チル(3 mL)とテトラヒドロフラン(1 mL)の混合 媒で1回抽出した。合わせた有機層を減圧下 で濃縮乾固して得られた残渣に、水(8.0 mL)と 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.0 mL)を加え てよくかきまぜた。その後、不溶物をろ別し 、これに水(8.0 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液(2.0 mL)を加えてよくかきまぜ、不溶物 をろ別した。合わせたろ液に、1M塩酸(5.0 mL) 加えて析出した固体をろ取し、無色固体の4 -(4-イソチオシアナトフェニル)酪酸(0.23g、収 69%、HPLC純度97%、HPLC保持時間3.9 min)を得た LC-MS ES- 220(保持時間4.3 min、条件2)。

実施例14
4-(イソチオシアナトメチル)安息香酸
 4-(アミノメチル)安息香酸(0.23 g, 1.5 mmol)、 テトラヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及び トリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物 二硫化炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温に 24時間かきまぜた。得られた反応混合物に 0℃にて、ヨウ素(0.41 g, 1.6 mmol)のテトラヒ ロフラン(1.0 mL)溶液を4分間かけて滴下し、 さらに0℃にて2時間かきまぜた。その後、1M 酸(1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmol )を加えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル(6  mL)を加えて有機層を分離し、水層を酢酸エ ル(3 mL)で1回抽出した。合わせた有機層を 圧下で濃縮乾固して得られた残渣に、酢酸 チル(3 mL)を加えてよくかきまぜ、不溶物を 別した。その後、ろ液を減圧下で濃縮乾固 て、クリーム色固体の4-(イソチオシアナト チル)安息香酸(0.32 g、収率109%、HPLC純度88% HPLC保持時間3.1 min)を得た。LC-MS ES- 192(保持 時間3.5 min、条件2)。

実施例15
trans-4-(イソチオシアナトメチル)シクロヘキ ンカルボン酸
 trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボ ン酸(0.24 g, 1.5 mmol)、テトラヒドロフラン(1. 0 mL)、水(1.0 mL)、及びトリエチルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に二硫化炭素(0.26 mL, 4. 4 mmol)を加え、室温にて44時間かきまぜた。 られた反応混合物を、ヨウ素(0.41 g, 1.6 mmol )のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液に、0℃に 、5分間かけて滴下し、さらに0℃にて2時間 きまぜた。その後、1M塩酸(1.5 mL)を加えて きまぜた。次いで、酢酸エチル(6 mL)を加え 有機層を分離し、これを減圧下で濃縮乾固 て得られた残渣に、ヘキサン(3 mL)と酢酸エ チル(3 mL)の混合溶媒を加えてよくかきまぜ 不溶物をろ別した。その後、ろ液を減圧下 濃縮乾固して、黄土色固体のtrans-4-(イソチ シアナトメチル)シクロヘキサンカルボン酸( 0.30 g、収率101%、 1 H-NMRスペクトルにおいて目立った副生物は確 できなかった。)を得た。LC-MS ES- 198(保持 間20.3 min、条件3)。

実施例16
6-イソチオシアナトヘキサン酸
 6-アミノヘキサン酸(0.20 g, 1.5 mmol)、テト ヒドロフラン(1.0 mL)、水(1.0 mL)、及びトリ チルアミン(0.51 mL, 3.6 mmol)の混合物に二硫 炭素(0.26 mL, 4.4 mmol)を加え、室温にて44時 かきまぜた。得られた反応混合物を、ヨウ (0.41 g, 1.6 mmol)のテトラヒドロフラン(1.0 m L)溶液に、0℃にて、5分間かけて滴下し、さ に0℃にて2時間かきまぜた。その後、1M塩酸( 1.5 mL)と亜硫酸ナトリウム(38 mg, 0.30 mmol)を えてかきまぜた。次いで、酢酸エチル(6 mL) を加えて有機層を分離し、これを減圧下で濃 縮乾固して得られた残渣に、ヘキサン(3 mL) 酢酸エチル(3 mL)の混合溶媒を加えてよくか まぜ、不溶物をろ別した。その後、ろ液を 圧下で濃縮乾固して、オレンジオイルの6- ソチオシアナトヘキサン酸(0.26 g、収率98%、 1 H-NMRスペクトルにおいて目立った副生物は確 できなかった。)を得た。LC-MS ES- 172(保持 間19.3 min、条件3)。

実施例17
4-イソチオシアナト安息香酸
 4-アミノ安息香酸(0.50g, 3.6mmol)、アセトニト リル(7.7mL)、及びトリエチルアミン(1.3mL, 9.1mm ol.)の混合物に二硫化炭素(0.66mL, 11mmol)を加え 、室温にて16時間攪拌した。得られた反応混 物に、0℃にて、ヨウ素(1.2g, 4.8mmol)を加え 1.5時間かき混ぜた。その後、1M塩酸(9.0mL)と 硫酸ナトリウム(0.23g, 1.8mmol)、水(5.0mL)、及 酢酸エチル(15mL)を加えて攪拌した。その後 固体をろ取し、酢酸エチル(10mL)で洗浄を行 た。得られた結晶を減圧下の50℃で乾燥を行 い、薄黄色固体の4-イソチオシアナト安息香 の粗物(0.42g)を得た。
 また、ろ洗液の有機層を分離し、水層を酢 エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機層を 合し、減圧下で濃縮乾固し、茶色固体の4- ソチオシアナト安息香酸の粗物(0.60g)を得た
 得られた4-イソチオシアナト安息香酸の粗 を混合し、1M 塩酸(3.6mL)、及び亜硫酸ナトリ ウム(0.092g, 0.73mmol)を加え、0.5時間攪拌した その後、固体をろ取し、水(3.0mL)で2回洗浄を 行った。得られた結晶を減圧下の50℃で乾燥 、クリーム色固体の4-イソチオシアナト安 香酸(0.61g, 得率93%、HPLC純度87%)を得た。

実施例18
4-イソチオシアナト安息香酸
 4-アミノ安息香酸(0.50g, 3.6mmol)、N,N-ジメチ ホルムアミド(6.3mL)、及びトリエチルアミン( 1.3mL, 9.3mmol)の混合物に二硫化炭素(0.67mL, 11mm ol)を加え、室温にて4時間かき混ぜた。得ら た反応混合物に、0℃にて、臭素(0.20mL, 3.8mmo l)を20分かけて滴下し、さらに0℃にて2時間か き混ぜた。その後、1M塩酸(3.6mL)、亜硫酸ナト リウム(0.092g, 0.72mmol)、及び水(5.0mL)を加えて き混ぜた。その後、酢酸エチル(15mL)を加え 、固体をろ取し、酢酸エチル(1.0mL)で洗浄を 行った。得られた結晶を減圧下の50℃で乾燥 行い、薄黄色固体の4-イソチオシアナト安 香酸(0.16g, 得率25%, HPLC純度94%, HPLC保持時間  3.7min)を得た。
 また、ろ洗液の有機層を分離し、水層を酢 エチル(30mL)で4回抽出した。合わせた有機層 を減圧下で濃縮乾固し、茶色固体の4-イソチ シアナト安息香酸(0.53g, 得率81%, HPLC純度80% , HPLC保持時間 3.7min)を得た。

 以下に、上記実施例1~18にて合成した化合物 の構造式を示す。
 なお、構造式の下に記載の数字は実施例番 を表す。

 本発明の製造方法で得られるカルボキシル を有するイソチオシアナト化合物は、有機 料や医農薬の分野における製品や合成中間 として産業上極めて有用な化合物である。

 なお、2008年2月29日に出願された日本特許出 願2008-049369号及び2008年10月31日に出願された 本特許出願2008-281184号の明細書、特許請求の 範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、 本発明の明細書の開示として、取り入れるも のである。