Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure- Derivaten der Formel (I).

Isoxazolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (z.B. für Herbizide, die in der WO2014/048882 und WO2018/228985 beschrieben werden).

Im Stand der Technik sind zahlreiche Zyklisierungsmethoden zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten beschrieben, beispielsweise Tetrahedron Letters, 1991, 6367 - 6370; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5446 - 5460; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685. Es werden mögliche Übergangszustände für die Cycloaddition diskutiert. Außerdem werden Ausbeuten und Isomerenverhältnisse in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen gezeigt.

Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach einem der literaturbekannten Verfahren durchgeführt, resultieren Ausbeuten und Isomerenreinheiten, die für eine großtechnische Synthese nicht ausreichend sind.

Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung zu stellen, welches für die großtechnische Synthese geeignet ist sowie eine hohe Ausbeute und Isomerenreinheit aufweist, sodass aufwändige Reinigungsmethoden entfallen können.

Die Aufgabe wurde erfmdungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der Formel (I)

(I), worin

X ² H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, X ³ H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,

X ⁴ H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,

X ⁵ H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,

X ⁶ H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, R ¹ H, Ci-C 12- Alkyl, unsubtituiertes Benzyl oder ein- oder zweifach mit C1-C4 Alkyl substituiertes Benzyl ist,

R ² Ci-C ₄ -Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (II) (Ila) (Hb) worin

X ² bis X ⁶ die oben genannten Bedeutungen hat,

X ⁷ , X ⁸ , X ¹⁰ , X ¹¹ unabhängig voneinander H oder Ci-C4-Alkyl bedeuten,

X ⁹ H, Ci-C4-Alkyl oder N(Ci-C4-Alkyl)2 bedeuten, mit Verbindungen der Formel (III)

(HI), worin

R ¹ und R ² die oben genannten Bedeutungen haben, unter Zugabe einer zusätzlichen Base und einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - 1 bis 3,5 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R ³ OMgHal“ (IV), gebildet werden können, wobei

R ³ Alkyl, unsubstituiertes oder mit Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und

Hal für Halogen steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.

Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:

X ² ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,

X ³ ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,

X ⁴ ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,

X ⁵ ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,

X ⁶ ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,

X ⁷ , X ⁸ , X ¹⁰ , X ¹¹ bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,

X ⁹ bedeutet H, Methyl, Ethyl oder N(Methyl)2

R ¹ ist H, Ci-C ₄ -Alkyl,

R ² ist Methyl, Ethyl.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert:

R ⁴ MgHal und R ³ OH oder

MgHah und R ³ 0M oder MgHah und Mg(OR ³ ) 2, wobei

R ³ C2-C 12- Alkyl, unsubstituiertes oder mit C1-C4- Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und,

Hal Halogen bedeutet,

M Alkalimetall bedeutet,

R ⁴ Alkyl, unsubtituiertes Aryl, subtituiertes Aryl, unsubtituiertes Benzyl, subtituiertes Benzyl, Allyl, Vinyl bedeutet.

Alternativ werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit der folgenden Reagenzienkombination generiert:

R ⁵ MgHal und R ⁶ R ⁷ CO, wobei

R ⁵ Ci-Ce-Alkyl, Aryl, Benzyl bedeutet,

R ⁶ , R ⁷ H, Ci-Ce-Alkyl, Aryl bedeutet, und die resultierende Restedefinition

R ³ R ⁵ R ⁶ R ⁷ C entspricht.

Bevorzugte Restedefinitionen für die Reagenzien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), dargestellt über die Alternative, sind die folgenden:

R ⁵ bedeutet Ci-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl,

R ⁶ , R ⁷ bedeutet H, Ci-C ₄ -Alkyl, Phenyl.

Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (HI) sind die folgenden:

X ² ist H,

X ³ ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,

X ⁴ ist Fluor, H,

X ⁵ ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,

X ⁶ ist H, X ⁷ , X ⁸ , X ¹¹ bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,

X ⁹ ist H, N(Methyl) ₂

X ¹⁰ ist H,

R ¹ ist H, Methyl, Ethyl, z-Propyl, z-Butyl,

R ² ist Methyl.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert:

R ⁴ MgHal und R ³ OH oder

MgHah und R ³ 0M oder

MgHah und Mg(OR ³ ) 2, wobei

R ³ C2-Cs-Alkyl bedeutet,

Hal Brom, Chlor bedeutet,

M Alkalimetall bedeutet,

R ⁴ Ci-Cs-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, Vinyl bedeutet.

Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:

X ² ist H,

X ³ ist H, Fluor,

X ⁴ ist H, Fluor,

X ⁵ ist H, Fluor,

X ⁶ ist H,

X ⁸ ist H, Methyl, Ethyl X ⁷ , X ¹¹ ist unabhängig voneinander H, Methyl,

X ⁹ , X ¹⁰ ist H

R ¹ ist H, Methyl, z-Propyl, z-Butyl.

R ² ist Methyl.

Ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert:

R ⁴ MgHal und R ³ OH oder

MgHah und R ³ 0M oder

MgHah und Mg(OR ³ ) 2, wobei

R ³ z-Propyl, z-Butyl, 2-Butyl bedeutet,

Hal Brom, Chlor bedeutet,

M Natrium bedeutet,

R ⁴ Methyl, Ethyl, zz-Butyl, z-Propyl bedeutet.

Am stärksten bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:

X ² ist H,

X ³ ist Fluor,

X ⁴ ist H,

X ⁵ ist Fluor,

X ⁶ ist H,

X ⁷ , X ⁸ , X ¹¹ ist unabhängig voneinander H, Methyl,

X ⁹ , X ¹⁰ ist H,

R ¹ ist H, Methyl, z-Butyl.

R ² ist Methyl. Definitionen

Alkyl bedeutet gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, z.B. C1-C12- Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1 -Dimethylethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 , 1 -Dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl- 1 -methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl.

Hal bedeutet Halogen und steht für Fluor, Chlor, Brom oder lod. Wird die Bezeichnung für einen Rest verwendet, dann bedeutet Hal ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom.

Alkalimetall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium.

Aryl bedeutet Phenyl oder Naphtyl.

Die Verbindungen der Formel (I) können als Isomerengemische vorliegen. Der gewünschte Diastereomerenüberschuss wird durch die optimierten Reaktionsbedingungen gegenüber dem Stand der Technik gesteigert. Insbesondere vorteilhaft sind 1,8 bis 2,2 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R ³ OMgHal“ (IV).

Wenn man einen fS')- Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (NS'J-Diastereomer und das (//.//(-Diastereomer das Nebendiastereomer. Wenn man einen (R)- Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (//.//(-Diastereomer und das (5, //(-Diastereomer das Nebendiastereomer. Wenn man einen rac -Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das fS'.ö' //.//(-rac-Diastereomer und das (5, R/R,S)-rac -Diastereomer das Nebendiastereomer.

Die Verbindungen der Formel (I) können als entsprechende Ester oder als Carbonsäure nach einer hydrolytischen Aufarbeitung isoliert werden.

Das Diastereomerenverhältnis bis 100:0 kann bei den Verbindungen der Formel (I) erreicht werden über eine Anreicherung durch Kristallisation. Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukt

Schema 1

Die Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure- Derivaten der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) unter Zugabe einer zusätzlichen Base und einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - 1 bis 3,5 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R ³ OMgHal“ (IV), gebildet werden können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden (Schema 1).

Bevorzugt ist der Einsatz von 1,5 bis 3,0 Äquivalenten der reaktiven Spezies „R ³ OMgHal“ (IV) (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).

Bevorzugt ist auch der Einsatz von 0,05 bis 3,0 Äquivalenten einer zusätzlichen Base (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).

Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 0,1 bis 1,5 Äquivalenten einer zusätzlichen Base (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).

Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von 0,2 bis 1,0 Äquivalenten einer zusätzlichen Base (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).

Bei der zusätzlichen Base handelt es sich um eine beliebige Base, bevorzugt sind tertiäre Amine, Pyridine und Amid-Basen. Besonders bevorzugte Basen sind tertiäre Amine mit N(CI-C4- Alkyl)s, wobei zwei oder drei unterschiedliche Alkyl-Substituenten bevorzugt auftreten: Triethylamin [EhN], Tributylamin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin [CyN(Methyl)2], 2-und 3-Picolin, Methylpyridin, Methyl-ethylpyridin, Ethylpyridin. Ganz besonders bevorzugt ist EtsN und CyN(Methyl)2.

Außerdem besonders bevorzugte Basen sind Amid-Basen wie z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Diethylformamid (DEF), Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dibutylformamid (DBF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP)

Außerdem besonders bevorzugt sind Kombinationen von einer tertiären Amin-Base oder einer Pyridin-Base mit einer Amid-Base.

Ganz besonders bevorzugt ist eine Kombination von einer tertiären Amin-Base mit einer Amid- Base.

Außerdem kann der Zusatz von Wasser vorteilhaft sein und zur weiteren Verbesserung des Diastereomerenverhältnisses (d.r.) führen. Bevorzugt ist der Einsatz von bis zu 1,0 Äquivalenten Wasser (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).

Die Zyklisierung wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von -25°C bis 70°C, vorzugsweise 10°C bis 30 °C durchgeführt.

Des Weiteren wird die Zyklisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Bevorzugt sind die Lösungsmittel Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (z-PrO Ac), Acetonitril, Methyl-tert-butylether (MTBE), Methyl-THF, Ethylacetat (EtOAc) oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden über ein zweistufiges Verfahren hergestellt, und sind literaturbekannt. Die erste Stufe ist eine Baylis-Hillman Reaktion. Eine relevante Literaturstelle ist: Drewes, S. E.; Hoole, R. F. A. [Synthetic Communications, 1985, vol. 15, 12, p. 1067 - 1074], Für die zweite Stufe ist eine relevante Literaturstelle: Nascimento et al. (2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311-311).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sind des Weiteren bekannt aus WO 2018/228985. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (Ila) aus (II) ist aus Binenfeld, Zlatko; et al Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50 und Daroszewski, J.; et al Pharmazie (1986), 41(10), 699-702 bekannt. Der Tabelle 1 können verschiedene mögliche Reagenzienkombinationen entnommen werden, wobei diese Auswahl nicht abschließend ist.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.

Messverfahren

Die Produkte wurden mittels ¹ H-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert.

Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen. In quantitativen NMR (qNMR) Messungen wurde Methyl-3,5-dinitrobenzoat als Interner Standard verwenden.

* t-BuOMgCl wurde eingesetzt

** i-PrOMgCl hergestellt von MeMgCl und CH3CHO in THF bei 0 °C Beispiel 3 (Reaktionsdurchführung Typ A)

Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (4,00 mL, 2mol/L in THF) bei 20°C vorgelegt. 2 Äq 2-Propanol (0,61mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 min zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,49 mL, 99,8 Gew.-%) bei RT zugegeben und 15 min weiter gerührt. Der Ansatz wird flüssiger. Danach wird 1 Äq Triethylamin (0,56 mL) über 5 min bei RT, unter Rühren, zugetropft. Nach 15 min Nachrühren bei RT wird die Lösung von 3,5-Difluor-N- hydroxybenzencarboximidoylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (4,14 g, 18,5 Gew.-%) mit zusätzlichen 1,5 Äq VN-Di-N-butylformamid (DBF) (1,10 mL) bei ca. 15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,90 g Produkt (83%). Diastereomerenverhältnis = 93 :7 (HPLC).

Beispiel 15 (Reaktionsdurchführung Typ B)

Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (4,00 mL, 2mol/L in THF) bei 20°C vorgelegt. 2 Äq 2-Propanol (0,61mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 min zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,49 mL, 99,8 Gew.-%) bei RT zugegeben und 15 min weiter gerührt. Der Ansatz wird flüssiger. Danach wird 1 Äq ÄÄ-Dimethylcyclohexylamine (0,60 mL) über 5 min bei RT, unter Rühren, zugetropft. Nach 15 min Nachrühren bei RT werden 0,3 Äq DMF (92 pL) zugegeben, die Suspension wird für weitere 10 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15°C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (3,33 g, 23,00 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (32pL) bei ca. 15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,89 g Produkt (82%). Diastereomerenverhältnis = 94:6 (HPLC).

Beispiel 19 (Reaktionsdurchführung Typ C)

Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) Methylmagnesiumchlorid (2,67 mL, 3mol/L in THF) bei 0 °C vorgelegt (Eisbadkühlung). Eine Lösung von 2,075 Äq Acetaldehyd in trockenem THF (0,47 mL in 1,25 mL THF) wird bei 0 °C, unter Rühren, über 10 Minuten (min) zugetropft. Während der Zugabe fällt ein weißer Feststoff aus. Die Suspension wird 30 min bei 0 °C nachgerührt und danach über ca. 15 min auf Raumtemperatur (RT) erwärmt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-(35)-3-hydroxy-2-methylenbutanoat (0,52 mL, 95,5 Gew.-%, 98,8% e.e.) bei RT zugegeben und 15 min weiter gerührt. Der Ansatz wird flüssiger. Danach wird 1 Äq Triethylamin (0,56 mL) über 5 min bei RT, unter Rühren, zugetropft. Nach 15 min Nachrühren bei RT werden 0,3 Äq DMF (92 pL) zugegeben, die Suspension wird für weitere 10 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15°C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor- N-hydroxybenzencarboximidoylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (2,58 g, 29,6 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (22pL) bei ca. 15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,92 g Produkt (84%). Diastereomerenverhältnis = 93 :7 (HPLC). Beispiel 20

6.79g (51.2 mmol) Methyl (3S)-3-hydroxy-2-methylene-butanoate wurden unter

Argonatmosphäre bei Raumtemperatur in 650 ml Dichlormethan gelöst und mit Isopropanol versetzt. Die klare Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 156 ml (156 mmol) EtMgBr (IM) in THF langsam (exotherm) zugetropft. Die Lösung wurde trüb. Dann wurde eine Lösung vom 10.00 g (52.2 mmol) 3,5-Difluoro-N-hydroxy-benzimidoyl chlorid in 100 ml DCM langsam unter Rühren zugetropft (15 min) und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es trat eine deutliche Gelbfärbung auf. DC in EE / nHeptan 1 : 1 zeigte vollständigen Umsatz nach 30 min.

Aufarbeitung:

Die Lösung wurde auf 1 1 eines 1 : 1 Gemisches von 2N HCl und gesättigter NaCl Lösung gegeben und zweimal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die LCMS Analyse des Rohproduktes zeigte ein Diastereomerenverhältnis der Produkte von 86% zu 14%.

Chromatographie über Kieselgel (nHep/Essigester)

Fr. 1 m = 600 mg (4.0 %) lipophiles Diastereomer

^NMR CDCh) : 1.10 (d, 3H, CHCH ₃ ), 2.3 (s br., 1H, OH), 3.53 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.72 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.84b(s, 3H, OCH ₃ ), 4,34 (q, 1H, CHCH3), 6.88 (tt, 1H, arom.H), 7.22 (m, 2H, arom. H).

Fr. 2 m = 7700 mg (51.7%) polarers Diastereomer

'HNMR (CDCh) : 1.29 (d, 3H, CHCH3), 2.10 (d, 1H, OH), 3.57 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.69 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.84b(s, 3H, OCH3), 4,24 (q, 1H, CHCH3), 6.88 (tt, 1H, arom.H), 7.18 (m, 2H, arom. H).