in dipolar aprotischen Lösungsmitteln, insbesondere Dimethylformamid, unter Verwendung von Cesiumcarbonat.

Bevorzugt geeignet ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der HETN einen aromatischen Aza-Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei bis zu 3 Ringatome Stickstoffatome sein können, und bis zu zwei

weitere aromatische Kohlenstoffringe am Heterocyclus ankondensiert sein können und R1 bis R5 die oben genannte Bedeutung haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I spielen eine wichtige Rolle in der medizinischen Chemie. So findet man z. B. die N-Aryl-Aza-Heterocyclus-Substruktur in Substanzen mit antiestrogener (E. Angerer, J. Strohmeier, J. Med. Chem.

30,131,1987), mit analgetischer (E. J. Glamkowski et al., J. Med. Chem. 28,66,1985), mit antidiabetischer (R. B.

Chapleo, G. P. Fagan Ann. Drug Data Rep. 15,59,1993), mit antimikrobieller (A. G. Kamat, G. S. Gadaginamath, Indian J.

Chem., Sect. B, 33,255,1994), mit neuroleptischer (J.

Perregaard et al., J. Med. Chem. 35,1092,1992), mit antiallergischer (P. Ungast et al. J. Med. Chem. 32,1360, 1989), mit Angiotensin-II antagonistischer (S. R. Stabler and Jahangir, Syn. Commun. 24,123,1994) und mit PDGF- Rezeptor inhibitorischer Wirkung (Brian D. Palmer et al. J.

Med. Chem. 41,5457,1998).

Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine häufig verwendete Methode besteht in der Umsetzung von Aza- Heterocyclen mit aktivierten Arylhalogeniden in Gegenwart von Katalysatoren und/oder Basen, oder in wenigen Fällen auch ohne weitere Zusätze gemäß Schema 1 : Schema 1 R1 R2 R1 R2 Katalysator HETN-H + HAL (Base) vR3 (base) R5 R4 R5 R4 I

So kann z. B. 1- (Benzotriazol-1-yl)-2,4-dinitrobenzol in 96% Ausbeute durch 9-tägiges Kochen von Benzotriazol mit 2,4- Dinitrochlorbenzol in Toluol erhalten werden (A. R.

Katritzky, J. Wu, Synthesis 1994,597).

4-Heterocyclisch substituierte Nitrobenzole und Benzaldehyde können durch Umsetzung der jeweiligen Aza- Heterocyclen wie z. B. Benzotriazol, 1,2,4-Triazol oder Benzimidazol mit 4-Fluorbenzaldehyd bzw. 4-Fluor-oder 4- Chlor-benzaldehyd in DMSO oder DMF bei 100°C erhalten werden (D. J. Gale, J. F. K. Wilshire, Aust. J. Chem. 23, 1063,1970 ; J. Rosevear, J. K. F. Wilshire, Aust. J. Chem.

44,1097,1991).

Nitrophenylazole können durch Ullmann Kondensation von Azolen mit Arylhaliden in Pyridin in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupfer (II) oxid bei hohen Temperaturen und langen Reaktionszeiten (M. A. Khan, J. B. Polya, J. Chem.

Soc. (C), 1970,85 ; A. K. Khan, E. K. Rocha, Chem. Pharm.

Bull. 25,3110,1977) oder aber durch Reaktion von Azolen mit geeigneten Fluor-Nitro-benzolen in DMSO bei höherer Temperatur und in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt

werden (M. F. Mackay, G. J. Trantino, J. F. Wilshire, Aust. J.

Chem. 46,417,1993).

1-Arylindole mit aktivierenden Substituenten im Arylteil wurden durch Reaktion von Indol mit aktivierten Arylhaliden in Gegenwart von 37% KF/Al203 und katalytischen Mengen an Kronenether in DMSO bei 120°C erhalten (W. J. Smith, J.

Scott Sawyer, Tetrahedron Lett. 37,299,1996).

Beschrieben ist auch die Arylierung von Azolen mit aktivierten Arylhaliden in Gegenwart von Basen wie Cesiumcarbonat und Natrium-tert.-butylat, wobei jedoch zusätzlich die Anwesenheit von Palladiumkatalysatoren erforderlich ist und die Reaktion selbst hohe Temperaturen (65° bis 120°C) und lange Reaktionszeiten (3 bis 48 Stunden) erfordert (G. Mann, J. F. Hartwig, M. S. Driver, C.

Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120,827,1998 ; I. P.

Beletskaya, D. V. Davydov, M. Moreno-Manas, Tetrahedron Lett. 39,5617,1998).

Auch ist die Verwendung von Cesiumcarbonat als Reagenz bei Kohlenstoff-Heteroatom-Kupplungsreaktionen bekannt, jedoch müssen zusätzlich immer weitere spezielle Katalysatoren bei solchen Reaktionen verwendet werden (Christopher G. Frost, Paul Mendonca, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1998, 2615).

Im allgemeinen kann aus den oben aufgeführten Beispielen gefolgert werden, daß für Arylierungen von Azolen mit aktivierten Arylhalogeniden häufig relativ drastische Bedingungen wie hohe Temperaturen, lange Reaktionszeiten sowie spezielle Katalysatoren erforderlich sind.

Im Zusammenhang mit der Synthese einer potentiellen Anti- Cancer-Verbindung wurde von uns die Reaktion von Morpholinopropanol (III) mit o-Nitrofluorbenzol (II) untersucht (Schema 2) : Schema 2 N02 No2 HON Base F0 "ON /Fo oN IV Basierend auf unseren Erfahrungen mit dem System Cesiumcarbonat/Dimethylformamid zur Herstellung von Carbonaten aus Alkoholen und Alkyl/Aryl-Halogeniden (DE 199 05 222.0) und von heterocyclischen Carbamaten aus Aza- Heterocyclen und Alky/Aryl-Halogeniden untersuchten wir, ob dieses System auch für obige Reaktion geeignet ist.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Reaktion bei 23°C innerhalb von 48 Stunden in 82% Ausbeute zu dem gewünschten Produkt (IV) führt.

Aufgrund dieses Befundes wurde nun untersucht, ob auch andere Nucleophile wie z. B. die Nucleophile V bis X mit 2- Fluornitrobenzol bei Raumtemperatur im System Cesiumcarbonat/Dimethylformid miteinander reagieren : Abbildung 1

Es wurde gefunden, daß auch diese Reaktionen bei Raumtemperatur innerhalb von 24 bis 64 Stunden in guten bis sehr guten Ausbeuten die gewünschten Produkte ergeben.

Auch führte die Reaktion von 2,5-Difluornitrobenzol (XII) mit Malonsäuredimethylester (XI) bei Raumtemperatur im System Cesiumcarbonat/Dimethylformamid nach 24 Stunden in 98% Ausbeute zum gewünschte Produkt XIII (Schema 3) : Schema 3

Die Herstellung von Verbindung XIII ist in der Literatur beschrieben unter Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei 100°C in 96% Ausbeute (Li Sun et al., J. Med. Chem. 41,2588,1998).

Ermutigt durch diese Ergebnisse wurde nun die Arylierung von Aza-Heterocyclen mit aktivierten Aromaten der allgemeinen Formel XIV in der R1 bis R5 die oben genannte Bedeutung haben und HAL für ein Halogenatom, insbesondere jedoch für ein Fluoratom steht, in dem System Cesiumcarbonat/Dimethylformamid untersucht.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß nahezu alle verwendeten Aza-Heterocyclen schon bei Raumtemperatur in Gegenwart von Cesiumcarbonat/Dimethylformamid mit aktivierten Fluoraromaten der allgemeinen Formel XV zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reagieren

Anstelle von Dimethylformamid können auch andere dipolar aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Aceton oder N- Methylpyrrolidon, verwendet werden, die Reaktionszeiten bei Raumtemperatur sind dann jedoch deutlich länger und die Ausbeuten oft geringer.

Die Vorgehensweise bei der präparativen Durchführung der Arylierung ist sehr einfach. Man löst equimolare Mengen an Aza-Heterocyclus und aktivierten Aromaten der allgemeinen Formel XIV, insbesondere jedoch der allgemeinen Formel XV, bei Raumtemperatur in einem geeigneten dipolar aprotischen Löungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, fügt einen 2 bis 4 molaren Überschuß an wasserfreiem Cesiumcarbonat hinzu und rührt bei Raumtemperatur solange, bis die Reaktion zu Ende ist. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Bei weniger reaktionsfähigen Aromaten muß in wenigen Fällen die Reaktionstemperatur auf ca. 80°C erhöht werden.

Am Ende der Reaktion gießt man die Suspension auf Wasser, extrahiert das Produkt mit Essigester und reinigt das nach Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt mit den in der organischen Chemie üblichen Methoden z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie.

Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht und erläutert : Beispiel 1 2-Morpholinopropyloxy-nitrobenzol 0.57 g 2-Fluornitrobenzol, 0.65 g Morpholinopropanol 3.0 g Cesiumcarbonat und 30 mL Dimethylformamid werden in einem verschlossenen 50 mL Rundkolben 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Suspension auf 50 mL Wasser, extrahiert die wässrige Phase 3 mal mit jeweils 50 mL Essigester und engt die vereinigten organischen Phasen am Rotavapor ein. Zur Entfernung des Dimethylformamids, das die chromatographische Trennung stören würde, wird der DMF- haltige Rückstand noch 2 bis 3 mal zusammen mit etwas Toluol bei 50°C und 30 mbar Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird dann an Kieselgel (0.04 bis 0.063 mm) bei 0.1 bar durch Flash-Chromatographie aufgereinigt. Man erhält 0.9 g 61 (82.4%).

Die folgenden Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 1 durchgefürt, es sind die folgenden Reaktionsparameter angegeben (Reaktionszeit/Eluent für Chromatographie/ Ausbeute/physikal. Angaben) : Beispiel 2 2-Dimethylaminoethyloxy-nitrobenzol aus 2-Fluornitrobenzol und 2-Dimethylaminoethanol 64 h/Toluol-Ethanol 10 + 2/91.8%/Öl Beispiel 3 2-Dimethylaminopropyloxy-nitrobenzol

aus 2-Fluornitrobenzol und 3-Dimethylaminopropanol 48 h/Methylenchlorid-Methanol 10 + 2/58.7%/Öl Beispiel 4 2- (3.3-Diethoxypropoxy)-nitrobenzol aus 2-Fluornitrobenzol und 3- Hydroxypropionaldehyddiethylacetal 64 h/Hexan-Essigester 10 + 2/83.7%/Öl Beispiel 5 2-Benzyloxy-nitrobenzol aus 2-Fluornitrobenzol und Benzylalkohol 24 h/Toluol/95.7%/Öl Beispiel 6 2-Benzylamino-nitrobenzol aus 2-Fluornitrobenzol und Benzylamin 64 h/Hexan-Essigester 10 + 2/42.7%/Fp 74°C Beispiel 7 4-Fluor-2-nitrophenylmalonsäuredimethylester aus 2,5-Difluornitrobenzol und Malonsäuredimethylester 24 h/Toluol-Ethanol 10 + 0.5/98%/Öl Beispiel 8 N-2-Nitrophenyl-diphenylsulfoximid aus 2-Fluornitrobenzol und Diphenylsulfoximid 48 h/Toluol-Ethanol 10 + 2/72%/Fp 158°C Beispiel 9 N-2-Cyanphenyl-diphenylsulfoximid aus 2 Fluorbenzonitril und Diphenylsulfoximid bei 80°C 8 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/74.3%/Fp 160°C

Beispiel 10 N-4-Cyanphenyl-diphenylsulfoximid aus 4-Fluorbenzonitril und Diphenylsulfoximid 64 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/61.2%/Fp 159°C Beispiel 11 N-4-Nitrophenyl-diphenylsulfoximid aus 4-Fluornitrobenzol und Diphenylsulfoximid 64 h/Toluol-Ethanol 10 + 0.5/64.1%/Fp 166°C Beispiel 12 1- (2-Nitrophenyl)-indol aus 2-Fluornitrobenzol und Indol 24 h/Hexan-Essigester 10 + 2/90%/81°C Beispiel 13 1- (4-Cyanphenyl)-pyrrol aus 4-Fluorbenzonitril und Pyrrol bei 80°C 8 h/Toluol/84.1%/105°C Beispiel 14 1- (4-Cyanphenyl)-pyrrol aus 4-Fluorbenzonitril und Pyrrol (bei Raumtemperatur) 64 h/Toluol/Toluol/39.1%/103°-104°C Beispiel 15 1- (4-Cyanphenyl)-indol aus 4-Fluorbenzonitril und Indol 64 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/100%/93°-94°C Beispiel 16

1- (4-Ethoxycarbonylphenyl)-indol aus 4-Fluorbenzoesäureethylester und Indol bei 80°C 8 h/Hexan-Essigester 10 + 2/77.2%/Fp 51°C Beispiel 17 1- (2-Methoxycarbonylphenyl)-indol aus 2-Fluorbenzoesäuremethylester und Indol 64 h/Toluol/20%/Öl Beispiel 18 1- (4-Nitrophenyl)-indol aus 4-Fluornitrobenzol und Indol 64 h/Toluol/98%/Fp 134°C Beispiel 19 1- (2-Nitrophenyl)-indol-5-carbonsäuremethylester aus 2-Fluornitrobenzol und Indol-5-carbonsäuremethylester 64 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/98%/Fp 89°C Beispiel 20 1- (2-Nitrophenyl)-indol-3-carbonsäuremethylester aus 2-Fluornitrobenzol und Indol-3-carbonsäuremethylester 24 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/96%/Fp 155°C Beispiel 21 1- (2-Nitrophenyl)-indol-3-carbonitril aus 2-Fluornitrobenzol und Indol-3-carbonitril 24 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/98%/Fp 151°C Beispiel 22 1-(Benzotriazol-1-yl)-2,(Benzotriazol-1-yl)-2, 4-dinitrobenzol aus Fluor-2,4-dinitrobenzol und Benzotriazol

24 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/85.5%/Fp 185°C Beispiel 23 1- (Benzotriazol-1-yl)-2,4-dinitrobenzol aus Chlor-2,4-dinitrobenzol und Benzotriazol 24 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/85.5%/Fp 185°C Beispiel 24 1- (4-Nitrophenyl)-indol-3-aldehyd aus 4-Fluornitrobenzol und Indol-3-aldehyd 24 h/Kritallisation beim Aufarbeiten/91.6%/Fp 269°C Beispiel 25 1- (4-Formylphenyl)-indol aus 4-Fluorbenzaldehyd und Indol 48 h/Toluol/7.7%/Öl Beispiel 26 1- (2-Methoxycarbonylphenyl)-indol aus 2-Fluorbenzoesäuremethylester und Indol bei 80°C 8 h/Hexan-Essigester 10 + 2/19.4%/01 Beispiel 27 5-Methyl-l- (4-nitrophenyl)-indol aus 4-Fluornitrobenzol und 5-Methylindol 24 h/Toluol/77.3%/Fp 147°C Beispiel 28 5-Nitro-l- (4-nitrophenyl)-indol aus 4-Fluornitrobenzol und 5-Nitroindol 24 h/Kristallisation beim Aufarbeiten/86.9%/Fp 235°C

Beispiel 29 5-Chlor-l- (2-nitrophenyl)-indol aus 2-Fluornitrobenzol und 5-Chlorindol 24 h/Toluol/71.5%/Fp 142°C Beispiel 30 5-Methoxy-l- (2-Cyanphenyl)-indol aus 2-Fluorbenzonitril und 5-Methoxyindol 3 h/Toluol/100%/Fp 99°C Beispiel 31 1- (2-Nitrophenyl)-pyrrol aus 2-Fluornitrobenzol und Pyrrol 64 h/Hexan-Essigester 10 + 2/68.6%/Fp 105°C Beispiel 32 5-Methoxy-l- (4-Nitrophenyl)-indol aus 4-Chlornitrobenzol und 5-Methoxyindol bei 80°C 8 h/Toluol/27.2%/Fp 187°C Beispiel 33 3-Methyl-l- (4-nitrophenyl)-indol aus 4-Fluornitrobenzol und 3-Methylindol 24 h/Toluol/84.1%/Fp 146°C Beispiel 34 5-Methoxy-l- (4-Ethoxycarbonylphenyl)-indol aus 4-Fluorbenzoesäureethylester und 5-Methoxyindol bei 80°C 8 h/Hexan-Essigester 10 + 2/68.5%/Öl Beispiel 35 5-Methoxy-l- (4-nitrophenyl)-indol

aus 4-Fluornitrobenzol und 5-Methoxyindol 18 h/Kristallisation beim Aufarbeiten/88.1%/Fp 188°C Beispiel 36 1- (2-Nitrophenyl)-indol-2-carbonsäureethylester aus 2-Fluornitrobenzol und Indol-2-carbonsäureethylester 58 h/Toluol/47.9%/Fp 90°C Beispiel 37 1-(4-Nitrophenyl)-indol-2-carbonsäureethylester aus 4-Fluornitrobenzol und Indol-2-carbonsäureethylester bei 80°C 8 h/Toluol/78.5%/Fp 135°C Beispiel 38 1- (3-Nitrophenyl)-indol aus 3-Fluornitrobenzol und Indol bei 80°C 6 h/Hexan-Essigester 10 + 2/72.9%/Fp 66°C Beispiel 39 1- (3-Cyanphenyl)-indol aus 3-Fluorbenzonitril und Indol bei 80°C 8 h/Toluol-Ethanol 10 + 1/55.8%/Fp 37°C Beispiel 40 1- (2-Cyanphenyl)-indol aus 2-Fluorbenzonitril und Indol 64 h/Toluol/100%/Fp 112°C Beispiel 41 1- (2-Nitrophenyl)-imidazol aus 2-Fluornitrobenzol und Imidazol

18 h/Toluol-Ethanol 10 + 2/92%/Fp 98°-99°C Beispiel 42 1- (2-Nitrophenyl)-benzimidazol aus 2-Fluornitrobenzol und Benzimidazol 18 h/Toluol-Ethanol 10 + 2/98.8%/Öl Beispiel 43 1- (4-Nitrophenyl)-indazol aus 4-Fluornitrobenzol und Indazol 18 h/Kristallisation beim Aufarbeiten/92%/Fp 166°C Beispiel 44 N-2.4-Dinitrophenyl-carbazol aus 2.4-Dinitrofluorbenzol und Carbazol 18 h/Kristallisation beim Aufarbeiten/Fp 189°C Beispiel 45 1- (2-Cyanphenyl)-1,2,3-triazol aus 2-Fluorbenzonitril und 1.2.3-Triazol 24 h/Toluol + Ethanol 10 + 1/14.2%/Fp 112°C Beispiel 46 4- (4-Cyanphenyl)-1.2.4-triazol aus 4-Fluorbenzonitril und 1.2.4-Triazol 24 h/Toluol + Ethanol 10 + 2/14.2%/Fp 169°C Beispiel 47 5-Chlor-l- (2-cyanphenyl)-indol aus 2-Fluorbenzonitril und 5-Chlorindol 2 h/Toluol/70.4%/Fp 129-130°C Beispiel 48 1- (2-Pyridyl)-indol aus 2-Fluorpyridin und Indol bei 80°C 24 h/Toluol/84.1%/Fp 58°C