Stand der Technik Die Herstellung von Nanoteilchen gehört derzeit zu einem der expandierensten Forschungsthemen im Bereich kosmetischer und pharmazeutischer Wirkstoffe. Stellvertretend für die Vielzahl an Veröffentlichungen zum Thema feinverteilter organischer Wirkstoffe, der sogenannten"Nanoorganics", sei auf die australische Patentschrift AU 10708/88 B1 (BASF) verwiesen, aus der ein Verfahren zur Herstellung von Nanoteilchen bekannt ist, bei dem man organische Stoffe, in diesem Fall Carotinoide, zusammen mit geeigneten Emulgatoren in wassermischbaren Lösungsmitteln und Speiseölen lost und in eine wäßrige Schutzkolloidlösung einrührt. Die Isolierung der Nanoteilchen erfolgt anschließend durch Destillation und Sprühtrocknung. Dieses Verfahren ist jedoch technisch sehr aufwendig, zudem besteht die Gefahr, daß die Teilchen zusammenbacken.

Demzufolge hat die Aufgabe der Erfindung darin bestanden, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von organischen Nanoteilchen ("Nanoorganics") zur Verfügung zu stellen, welches die Nachteile des Stands der Technik vermeidet und dabei insbesondere mit möglichst geringem Aufwand Nanoteilchen des gewünschten Teilchengrößenbereiches beispielsweise in Form stabiler Dispersionen liefert.

Beschreibung der Erfindung Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeldispersionen mit Teilchendurchmessern im Bereich von 10 bis 300, vorzugsweise 50 bis 150 nm, bei dem man (a) organische Wirkstoffe zunächst in einem geeigneten Primärlösungsmittel löst, (b) die Lösung anschließend unter Zugabe von Emulgatoren in einem Sekundärlösungsmittel einbringt, welches mit dem Primärlösungsmittel nicht mischbar ist, (c) die resultierende Makroemulsion in ein auf 30 bis 120°C erhitztes Tertiärlösungsmittel einbringt, dabei gleichzeitig das Primärlösungsmittel verdampft und gegebenenfalls anschließend (d) die flüssigen Bestandteile der resultierenden nanoskaligen Dispersion vollständig oder anteilig abdestilliert.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens Dispersionen von Nanoteilchen der gewünschten Partikelgröße erhalten werden, die sich auch bei Temperaturlagerung als überaus stabil erweisen, d. h. weder sedimentieren noch agglomerieren.

Organische Wirkstoffe Als organische Wirkstoffe, die im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens in Nanopartikel überführt werden können, kommen folgende Verbindungen in Betracht : Chitosane stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide gezähit. Chemisch betrachtet handelt es sich um partiel deacetylierte Chitine unterschiedlichen Molekulargewichtes, die den folgenden-idealisierten-Monomerbaustein enthalten : Im Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer pH-Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit entgegengesetzt geladenen Oberflächen in Wechselwirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar-und Körperpflegemitteln sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt (vgl. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, S. 231-332). Übersichten zu diesem Thema sind auch beispielsweise von B. Gesslein et al. in HAPPI 27,57 (1990), O. Skaugrud in Drug Cosm. lnd. 148,24 (1991) und E. Onsoyen et al. in Seifen-Öle-Fette-Wachse 117,633 (1991) erschienen. Zur Herstellung der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen zur Verfügung stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren das erstmals von Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren demineralisiert und schließlich durch Zugabe von starken Basen deacetyliert, wobei die Molekulargewichte über ein breites Spektrum verteilt sein können.

Entsprechende Verfahren sind beispielsweise aus Makromol. Chem. 177,3589 (1976) oder der französischen Patentanmeldung FR 2701266 A1 bekannt. Vorzugsweise werden solche Typen eingesetzt, wie sie in den deutschen Patentanmeldungen DE 4442987 A1 und DE 19537001 A1 (Henkel) offenbart werden, und die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 800.000 bis 1.200.000 Dalton, eine Viskosität nach Brookfield (1 Gew.-% ig in Glycolsäure) unterhalb von 5000 mPas, einen Deacetylierungsgrad im Bereich von 80 bis 88 % und einem Aschegehalt von weniger als 0,3 Gew.-% aufweisen. Neben den Chitosanen als typischen kationischen Biopolymeren kommen im Sinne der Erfindung auch anionisch bzw. nichtionisch derivatisierte Chitosane, wie z. B. Carboxylierungs-, Succinylierungs-oder Alkoxylierungsprodukte in Frage, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift DE 3713099 C2 (L'Oreal) sowie der deutschen Patentanmeldung DE 19604180 A1 (Henkel) beschrieben werden.

Sterole (oder synonym Stenole) sind tierische bzw. pflanzliche Steroide zu verstehen, die nur am C-3 eine Hydroxylgruppe, sonst aber keine funktionellen Gruppen tragen. In der Regel besitzen die Sterole 27 bis 30 Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung in 5/6, gegebenenfalls 7/8,8/9 oder anderen Positionen. Neben diesen ungesättigten Spezies kommen als Sterole auch die durch Härtung erhältlichen gesättigten Verbindungen in Frage, die als Stanole bezeichnet werden und von der vorliegenden Erfindung mitumschlossen werden. Ein Beispiel für ein geeignetes tierisches Sterol ist Cholesterol. Typische Beispiele für geeignete Phytosterole, welche aus anwendungstechnischen Gründen bevorzugt werden, sind beispielsweise Ergosterole, Campesterole, Stigmasterole, Brassicasterole sowie vorzugsweise Sitosterole bzw. Sitostanole und insbesondere ß-Sitosterole bzw.

ß-Sitostanole. Neben den genannten Phytosterolen werden vorzugsweise deren Ester eingesetzt. Die Säurekomponente der Esters kann auf Carbonsäuren der Formel (I) zurückgehen, R'CO-OH (I) in der RlCO für einen aliphatischen, linearen oder verzweigten Acylrest mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen und 0 und/oder 1,2 oder 3 Doppelbindungen steht. Typische Beispiele sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, 2-Ethylhexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Öl- säure, Elaidinsäure, Petroselinsäure, Linolsäure, konjugierte Linolsäure (CLA), Linolensäure, Elaeo- stearinsäure, Arachinsäure, Gadoleinsäure, Behensäure und Erucasäure sowie deren technische Mischungen, die z. B. bei der Druckspaltung von natürlichen Fetten und Olen, bei der Reduktion von Aldehyden aus der Roelen'schen Oxosynthese oder als Monomerfraktion bei der Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren anfallen. Bevorzugt sind technische Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlen- stoffatomen wie beispielsweise Kokos-, Palm-, Palmkern-oder Talgfettsäure. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Estern des ß-Sitosterols bzw. ß-Sitostanols mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Ester können sowohl durch direkte Veresterung der Phytostenole mit den Fettsäuren oder aber durch Umesterung mit Fettsäureniedrigalkylestern oder Triglyceriden in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z. B. Natriumethylat oder speziell auch Enzymen hergestellt werden vgl. EP 0195311 A2 (Yoshikawa).

Typische Beispiele für Antioxidantien sind Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D, L-Carnosin, D- Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. a-Carotin, ß- Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B.

Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl-und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, y-Linoleyl-, Cholesteryl-und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B.

Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis pmol/kg), femer (Metall)-Chelatoren (z. B. a- Hydroxyfett-säuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), a-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z. B. y-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B.

Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferyibenzoat des Benzoe- harzes, Rutinsäure und deren Derivate, a-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Rosmarinsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnS04) Selen und dessen Derivate (z. B.

Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.

Flavone, wie z. B. Flavon (Primel), Chrysin (appel), Galangin (Glagantwurzel), Apigenin (Löwenmaul, Kamille, Dahlie), Luteolin (Fingerhut, Dahlie), Kampferol (Faulbaum, Rittersporn, Schlehen), Querutin (Eiche, Goldlack, Stiefmütterchen), Quercetin (Eiche, Goldlack, Stiefmütterchen), Morin (Maulbeer- baum), Robinetin (Akazien), Gossynetin (Baumwolle, Hibiscus), Myricetin (Johannisbeere, Hama-melis), Fisetin (Fisetholz), Rutin (Citrusfrüchte, Stiefmütterchen, Lindenblüten, Tee, Johanniskraut, Aka-zien), Hesperidin (Orangenschalen), Naringin (Pampelmusen), Daidzein (Soja), Genistein (Soja, Rot-klee), Prumetin (Pflaumenbaum), Biochanin (Kichererbse, Klee), Santal (Sandelholz, Rotholz), Praten-sein (Klee), Bioflavonoide aus Gingko, Eibe und Zypresse.

Weiterhin können synthetische oder natürliche Wachse eingesetzt werden, wie z. B. Paraffinwachse, hydriertes Ricinusöl, Cetylplamitat, Ethylenoxid-Wachse, Perlglanzwachse, Carnaubawachs, Bienen- wachs, Sonnenblumenwachs und Apfelwachs.

Ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet sind bei Raumtemperatur feste Fettsäuren und Fettalkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Laurinsäure, Isotridecansäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Behensäure sowie deren technische Mischungen, bzw. Cetylalkohol, Palmoleylalkohol, Stearylalkohol und Behenylalkohol sowie deren technische Mischungen. Ebenfalls geeignet sind Mischungen der genannten Fettalkoholen mit Alkylpolyglucosiden, wobei Mischungen von Cetearylalkohol mit Cetearylglucosiden im Mischungsverhältnis 10 : 90 bis 90 : 10 besonders bevorzugt sind.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kommen auch Metallseifen in Frage, wie z. B. die Calcium-, Magnesium-, Aluminium-und/oder Zinksalze von Carbonsäuren mit 10 bis 18 Kohlen- stoffatomen, insbesondere der Undecylensäure, Stearinsäure, Hydroxystearinsäure oder Ricinolsäure.

Als Farbstoffe kommen dabei beispielsweise direktziehende Farbstoffe aus der Gruppe der Ni- trophenylendiamine, Nitroaminophenole, Anthrachinone oder Indophenole in Betracht, wie z. B. die unter den internationalen Bezeichnungen bzw. Handelsnamen HC Yellow 2, HC Yellow 4, Basic Yellow 57, Disperse Orange 3, HC Red 3, HC Red BN, Basic Red 76, HC Blue 2, Disperse Blue 3, Basic Blue 99, HC Violet 1, Disperse Violet 1, Disperse Violet 4, Disperse Black 9, Basic Brown 16, Basic Brown 17, Pikraminsäure und Rodol 9 R bekannten Verbindungen sowie 4-Amino-2-nitrodiphenylamin-2'- carbonsäure, 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin, (N-2,3-Dihydroxypropyl-2-nitro-4-trifluormethyl)-ami- nobenzol und 4-N-Ethyl-1,4-bis (2'-hydroxyethylamino)-2-nitrobenzol-hydrochlorid. Weiterhin können auch in der Natur vorkommende Farbstoffe wie beispielsweise Henna rot, Henna neutral, Henna schwarz, Kamillenblüte, Sandelholz, schwarzer Tee, Faulbaumrinde, Salbei, Blauholz, Krappwurzel, Catechu, Sedre und Alkannawurzel sowie Indigo, Cochenille, Shikonin, Alizarin, Juglon und Hema- toxilin verwendet werden. Alternativ lassen sich Oxidationsfarbstoffe einsetzen, die aus Entwickler- und Kupplerkomponente bestehen. Als Entwicklerkomponenten werden beispielsweise primäre aro- matische Amine mit einer weiteren, in para-oder ortho-Position befindlichen freien oder substituierten Hydroxy-oder Aminogruppe, Diaminopyridinderivate, heterocyclische Hydrazone, 4-Aminopyrazolon- derivate sowie 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin und dessen Derivate eingesetzt. Spezielle Vertreter sind u. a. p-Toluylendiamin, p-Aminophenol, N, N-Bis- (2-hydroxy-ethyl)-p-phenylendiamin, 2- (2,5-Diamino- phenoxy) ethanol, 1-Phenyl-3-carboxyamido-4-amino-pyrazolon-5 und 4-Amino-3-methyl-phenol, 2- (2- Hydroxyethyl)-1, 4-aminobenzol und 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidin. Als Kupplerkomponenten werden in der Regel m-Phenylendiaminderivate, Naphthole, Resorcin und Resorcinderivate, Pyrazolone, m-Ami- nophenole sowie Pyridin-Derivate verwendet. Als Kupplersubstanzen eignen sich insbesondere 1- Naphthol, Pyrogallol, 1,5-, 2,7-und 1,7-Dihydroxynaphthalin, 5-Amino-2-methylphenol, m-Aminophenol, Resorcin, Resorcinmonomethylether, m-Phenylendiamin, 1-Phenyl-3-methyl-pyrazolon-5,2,4-Dichlor-3- aminophenol, 1,3-Bis- (2, 4-diaminophenoxy)-propan, 2-Chlorresorcin, 2-Chlor-6-methyl-3-aminophe-nol, 2-Methylresorcin, 2,5-Dimethylresorcin, 2,6-Dihydroxypyridin und 2,6-Diaminopyridin. Des weiteren können auch natürliche Farbpigmente aus Pflanzen, wie z. B. Chlorophylle, Carotine und Anthocyane eingesetzt werden.

Für die Herstellung von Nanopigmenten geeignete UV-Lichtschutzfaktoren sind z. B : 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z. B. 3- (4-Methylben- zyliden) campher wie in der EP 0693471 B1 beschrieben ; * 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4- (Dimethylamino) benzoesäure-2-ethylhexylester, 4- (Dimethylamino) benzoesäure-2-octylester und 4-(Dimethylamino) benzoesäureamylester ; 'Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäure- propylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Oc- tocrylene) ; Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylben- zylester, Salicylsäurehomomenthylester ; Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-meth- oxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon ; * Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester ; Triazinderivate, wie z. B. 5-triazin und Octyl Tria- zon, wie in der EP 0818450 A1 beschrieben ; Propan-1,3-dione, wie z. B. 1- (4-tert. Butylphenyl)-3- (4'methoxyphenyl) propan-1, 3-dion ; 'Ketotricyc ! o (5.2.1.0) decan-Derivate, wie in der EP 0694521 B1 beschrieben.

* 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium-und Glucammoniumsalze ; Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sul- fonsäure und ihre Salze ; Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4- (2-Oxo-3-bornylidenmethyl) benzolsul- fonsäure und 2-Methyl-5- (2-oxo-3-bornyliden) sulfonsäure und deren Salze.

Benzoylmethanderivate, wie beispielsweise 1- (4'-tert. Butylphenyl)-3- (4'-methoxyphenyl) propan-1,3- dion, 4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoyl-methan (Parsol 1789), oder 1-Phenyl-3- (4'-isopropylphenyl)- propan-1,3-dion.

Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der Übersicht von P. Finkel in SOFW-Journal 122,543 (1996) zu entnehmen.

Des weiteren geeignete Einsatzstoffe sind Riechstoffe. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel, Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Patchouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kummel, Wacholder), Fruchtschalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie, Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, San- del-, Guajak-, Zedern-, Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispiels- weise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z. B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert.-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z. B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z. B. die Jonone, a-iso-methylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Terpinol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame. Weiterhin geeignet sind Ambroxan, Heliotropin, Vanillin, Ethylvanillin, Cumarin, Campher, Menthol, Indol und Maltol sowie die Extrakte von Reis, Reisschalen, Myrrhe, Olibanum, Mistel und Salvia Sclarea.

In das Verfahren können auch Enzyme eingesetzt werden, wie z. B. Cholin-Oxidase (aus Bakterien), Peroxidase (aus Sojabohnen), Laccasen und Tyrosinasen (aus Pilzen) ; Geeignete Enzyminhibitoren sind z. B. Phenylboronsäure und deren Derivate, Pentapeptide vom Typ Gly-Pro-Phe-Pro-Leu und Peptide, die diese Sequenz enthalten, Bacitracin, Aminoethylbenzolsulfonylfluorid, die alle als Serin- Protease-inhibitoren zur Regelung der Hautschuppung wirksam sind. Als Tyrosinase-Inhibitoren (Skin- Whitener) können Koji-Säure, Arbutin, Epicatechingallat, Bacelain, Dihydromyrecitin, Ascorbinsäure sowie 1000-1500 D-Proteine aus Seidenproteinhydroylsaten eingesetzt werden. Als Elastase-Inhibi- toren zur Hautverjüngung können beispielsweise Cholesterol-und Phytosterolsulfat eingesetzt werden Des weiteren können alle weiteren bei Raumtemperatur festen kosmetischen Inhaltsstoffe, wie z. B.

Chitine, * Phospholipide (Lecithine), 'SaSalicylsäureamid * Coffein * Allantoin . Boswelliasäure, * Ferulasäure, * Glycyrrhizin, * Oryzanol . Inulin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Nanopartikel überführt werden.

Herstellung der Makroemulsion Zur Herstellung der Makroemulsion (Schritt a) werden die organischen Wirkstoffe in Primärlösungsmitteln möglichst bis zur Sättigung gelöst, welche vorzugsweise einen Siedepunkt unterhalb von 110, insbesondere unterhalb von 80°C aufweisen und sich daher im Laufe des Verfahrens mühelos wieder entfemen lassen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um Aceton oder Methanol und insbesondere um Wasser, Ethanol, Diethylether, Hexan oder Heptan. Die Lösung der Wirkstoffe wird anschließend mit einem Sekundärlösungsmittel versetzt, wobei sich die Auswahl des Sekundärlösungsmittels vor allem danach richtet, daß es mit dem Primärlösungsmittel nicht mischbar ist. Das Gewichtsverhältnis zwischen Primär-und Sekundärlösungsmittel ist wenig kritisch, liegt jedoch typischerweise im Bereich von 10 : 90 bis 90 : 10 und in der Regel bei etwa 30 : 70 bis 20 : 80. Zur Bildung der Makroemulsion werden Emulgatoren in Mengen von vorzugsweise 0,5 bis 25 und insbesondere 1 bis 10 Gew.-%-bezogen auf die Makroemulsion-zugegeben.

Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus mindestens einer der folgenden Gruppen in Frage : (1) Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe ; (2) C12X18-Fettsäuremono-und-diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin ; (3) Glycerinmono-und-diester und Sorbitanmono-und-diester von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukte ; (4) Alkylmono-und-oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkyirest und deren ethoxy- lierte Analoga ; (5) Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl ; (6) Polyol-un insbesondere Polyglycerinester, wie z. B. Polyglycerinpolyricinoleat, Polyglycerinpoly- 12-hydroxystearat oder Polyglycerindimerat. Ebenfalls geeignet sind Gemische von Verbin- dungen aus mehreren dieser Substanzklassen ; (7) Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl ; (8) Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipenta- erythrit, Zuckeralkohole (z. B. Sorbit), Alkylglucoside (z. B. Methylglucosid, Butylglucosid, Lauryl- glucosid) sowie Polyglucoside (z. B. Cellulose) ; (9) Mono-, Di-und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di-und/oder Tri-PEG-alkylphosphate und deren Salze ; (10) Wollwachsalkohole ; (11) Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Derivate ; (12) Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäß DE-PS 1165574 und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Polyglycerin sowie (13) Polyalkylenglycole.

Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fettalkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono-und-diester sowie Sorbitanmono-und-diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Produkte dar. Es handelt sich dabei um Homologen- gemische, deren mittlerer Alkoxylierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/ oder Propylenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, entspricht.

C12/a-Fettsäuremono-und-diester von Anlagerungsprodukten von Ethylenoxid an Glycerin sind aus DE-PS 2024051 als Rückfettungsmittel für kosmetische Zubereitungen bekannt.

C8/18-Alkylmono-und-oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosac- chariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß sowohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisationsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.

Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine Carboxylat-und eine Sulfonatgruppe tragen. Beson- ders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N, N-dimethyl- ammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acylaminopropyl- N, N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglyci- nat, und 2-Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Besonders bevor- zugt ist das unter der CTFA-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat.

Ebenfalls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer Ca/s-Alkyl-oder-Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine-COOH-oder-SO3H-Gruppe enthal- ten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholytische Tenside sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hy- droxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Besonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das Ci2/i8-Acyfsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquaternierte Difettsäuretriethanolaminester-Salze, besonders bevorzugt sind.

Bei dem Sekundärlösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Wasser ; bevorzugt ist die Kombination Primärlösungsmittel/Sekundärlösungsmittel = Diethylether/Wasser. Als Sekundärlösungsmittel eignen sich jedoch auch kosmetische yole. Typische Beispiele sind Guerbetalkohole auf Basis von Fettalkoholen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, Ester von verzweigten C6-Cl3- Carbonsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten C6-C22-Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen (wie z. B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalkoholen, Triglyceride auf Basis C6-Co-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di-/Triglyceridmischungen auf Basis von C6-C, 8-Fettsäuren, Ester von C6-C22-Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C2-Ci2-Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C6-C22-Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten C6-C22-Alkoholen (z. B. FinsolvE TN), lineare oder verzweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäureestem mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wobei letztere vorzugsweise 8 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen.

Tendenziell empfiehlt es sich, die Menge an Primärlösungsmittel und Emulgator möglichst gering zu halten.

Herstellunq der Nanodispersion Im zweiten Schritt des Verfahrens wird die zuvor hergestellte Makroemulsion bei 30 bis 120°C in ein Tertiärlösungsmittel eingebracht, bei dem es sich wieder um Wasser oder ein kosmetisches Öl handeln kann. Vorzugsweise wird man die Makroemulsion langsam in das Tertiärlösungsmittel eintropfen, so daß das Primärlösungsmittel schlagartig verdampfen kann. Weiterhin ist es bevorzugt, Sekundär-und Tertiärlösungsmittel gleich zu wählen. Falls gewünscht, kann die resultierende Nanodispersion aufkonzentriert werden, indem man das verbleibende Sekundär-bzw. Tertiärlösungsmittel beispielsweise unter vermindertem Druck abtrennt.

Beispiele Beispiel 1.0,26 g Phytosterol wurden in 10 g Diethylether unter Rühren gelöst. Anschließend wurde die Lösung in einer Mischung bestehend aus 5 g PEG-20 Sorbitanmonopalmitat und 50 g Wasser dis- pergiert. Die resultierende Ether/Wasser-Makroemulsion zeigte bei Lichtstreuung eine Teilchengrößen- verteilung im Bereich von 50 bis 500 nm mit einem Maximum bei 90 nm. Anschließend wurden 300 ml Wasser in einem 1-I-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Destillationsaufsatz auf 90°C erhitzt.

Die Makroemulsion wurde langsam zugetropft und der verdampfende Diethylether abdestilliert. Es wurde eine weitere Stunde nachgerührt, um den Ether quantitativ zu entfernen, danach wurde die Nanodispersion am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 25 g einer milchig weißen, homogenen Dispersion mit einem Phytosterolgehalt von ca. 1 Gew.-% erhalten, in der Lichtstreuung zeigte die Dispersion eine Teilchengrößenverteilung im Bereich von 40 bis 200 nm mit einem Maximum bei 60 nm ; gemäß transmissionselektronenmikroskopischem Befund lagen sphärische Partikel mit einem Durchmesser von 70 bis 250 nm vor.

Beispiel 2. Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch nur 0,5 g Emulgator eingesetzt. Es wurde wiederum eine milchig weiße, homogene Nanodispersion erhalten, die in der Lichtstreuung eine Teilchengrößenverteilung im Bereich von 30 bis 200 nm mit einem Maximum bei 50 nm zeigte.

Beispiel 3. Analog Beispiel 1 wurden 5 g Phytosterol in 50 g Diethylether unter Rühren gelöst.

Anschließend wurde die Lösung in einer Mischung bestehend aus 3 g PEG-20 Sorbitanmonopalmitat, 13 g Sorbitanmonolaurat und 50 g Wasser dispergiert. Die resultierende Ether/Wasser-Makroemulsion zeigte bei Lichtstreuung eine Teilchengrößenverteilung im Bereich von 30 bis 300 nm mit einem Maxi- mum bei 60 nm. Anschließend wurden 300 ml Wasser in einem 1-I-Dreihalskolben mit Rührer, Tropf- tricher und Destillationsaufsatz auf 90°C erhitzt. Die Makroemulsion wurde langsam zugetropft und der verdampfende Diethylether abdestilliert. Es wurde eine weitere Stunde nachgerührt, um den Ether quantitativ zu entfemen, danach wurde die Nanodispersion am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 84 g einer milchig weißen, homogenen Dispersion mit einem Phytosterolgehalt von ca. 6 Gew.- % erhalten. In der Lichtstreuung zeigte die Dispersion Kristalle mit einer Teilchengrößenverteilung im Bereich von 20 bis 200 nm und einem Maximum bei 50 nm.

Beispiel 4. Analog Beispiel 1 wurden 0,5 g Phytosterol in 20 g Diethylether unter Rühren gelöst.

Anschließend wurde die Lösung in einer Mischung bestehend aus 1 g PEG-20 Sorbitanmonopalmitat und 50 g Wasser dispergiert. Die resultierende Ether/Wasser-Makroemulsion zeigte bei Lichtstreuung eine Teilchengrößenverteilung im Bereich von 150 bis 500 nm mit einem Maximum bei 250 nm.

Anschließend wurden 600 ml Wasser in einem 1-I-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Destillationsaufsatz auf 90°C erhitzt. Die Makroemulsion wurde langsam zugetropft und der verdampfende Diethylether abdestilliert. Es wurde eine weitere Stunde nachgerührt, um den Ether quantitativ zu entfemen, danach wurde die Nanodispersion am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 5 g einer milchig weißen, homogenen Dispersion mit einem Phytosterolgehalt von ca. 10 Gew.- % erhalten. In der Lichtstreuung zeigte die Dispersion Partikel mit einer Teilchengrößenverteilung im Bereich von 20 bis 200 nm und einem Maximum bei 90 nm.

Beispiel 5.0,26 g Salicylsäure-N-octylamid wurden in 25 mol Diethylether unter Rühren gelost.

Anschließend wurde die Lösung in einer Mischung aus 0,5 g PEG-20 Sorbitanmonopalmiat und 50 g Wasser unter Bildung einer Makrodispersion dispergiert. Durch Zusatz von Citronensäure wurde die Dispersion auf pH 6 eingestellt ; in der Lichtstreuung wurde ein Maximum bei 200 nm gefunden. Danach wurde die homogene Dispersion langsam bei 90°C in 300 g Wasser eingetropft und der freiwerdende Diethylether über eine Destillationsbrücke entfernt. Nach weiterer Einengung der Mischung am Rotationsverdampfer wurden 25 g einer weiß opaleszierenden Dispersion mit einem Aktivsubstanzgehalt von 1 Gew.-% erhalten, die in der Lichtstreuung ein Maximum bei einer Partikelgröße von 120 nm zeigte.

Beispiel 6. Analog Beispiel 5 wurden 60 g Dicocoyl Hydroxyethylammonium Methosulfate, gelöst in 120 g n-Propanol, in einer Mischung 5 g Oleth-2 und 40 g Octan zu einer Mikroemulsion verarbeitet. Die homogene Emulsion wurde langsam in 40 g Dicaprylylether eingetropft und das n-Propanol entfernt. Es wurden 100 g einer braun opaken Dispersion mit einem Aktivsubstanzgehalt von 60 Gew.-% und einem Maximum in der Lichtstreuung bei 90 nm erhalten.

Beispiel 7. Analog Beispiel 5 wurden 5 g Phytosterol in einer Mischung aus 5 g PEG-20 Sorbitanmonopalmitat und 5 g Sorbitanmonolaurat bis auf 120°C erhitzt, wobei eine klare braune Mischung entstand. Diese wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und portionsweise mit 120 g Diethylether versetzt. Die resultierende klare Lösung wurde in 150 g Wasser gegeben, wobei eine O/W- Makroemulsion erhalten wurde, die ein Maximum in der Lichtstreuung bei 470 nm aufwies. Die homogene Emulsion wurde unter Rühren in 600 ml kochendes Wasser gegeben und der freiwerdende Diethylether abdestilliert. Es wurden 50 g einer weißen, homogenen Dispersion mit einem Aktivsubstanzgehalt von 10 Gew.-% erhalten, die ein Maximum in der Lichtstreuung bei einer Partikelgröße von 80 nm aufwies.