Die Racematspaltung von Aminen durch Enzym-katalysierte Umsetzung mit Estern ist ebenso bekannt, wie die klassisch chemische Racematspaltung über die Bildung von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven Carbonsäuren (Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Jerry March, Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1992, ISBN 0-471-60180-2). So beschreibt Kitaguchi et al. (J. Amer. Chem. Soc. 111,3094-3095,1989) beispielsweise die Racematspaltung von Aminen mit Trifluorethyl- butyrat unter Subtilisin-Katalyse. Die Enantioselektivität dieser Reaktion ist jedoch stark lösungsmittelabhängig. Selbst mit dem geeignetsten der beschriebenen Lösungsmittel (3-Methyl-3- pentanol) wird nur eine mäßige Selektivität erreicht.

In WO 91/19002 wird ein Verfahren zur chiralen Anreicherung von asymmetrischen primären Aminen beschrieben, bei dem die Amine unter Subtilisin-Katalyse mit Ethylacetat oder Ethylbutyrat umge- setzt werden. Die dabei erzielten Enantiomerenüberschüsse sind jedoch nicht befriedigend ; außerdem werden lange Reaktionszeiten von einer bis mehreren Wochen benötigt.

Gotor et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 957-958,1988) be- schreiben die enantioselektive Acylierung von 2-Amino-butan-1-ol mit Ethylacetat unter Katalyse von Schweinepankreas-Lipase (PPL).

Dabei wird der verwendete Ester (Ethylacetat) auch als Lösungs- mittel eingesetzt. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel bzw. anderer Enzyme werden keine befriedigenden Ergebnisse erzielt.

Von Brieva et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1386-1387,1990) wird die enantioselektive Synthese von Amiden aus racemischen primären Aminen durch Umsatz mit 2-Chlorpropionat unter Katalyse von Subtilisin in Hexan oder Candida cylindracea Lipase in 3-Methyl-3-pentanol beschrieben.

Quiros et al. (Tetrahedron : Asymmetry 4,1105-1112,1993) be- schreiben die Lipase-katalysierte Synthese von optisch aktiven Amiden aus racemischen a-Halogen-substituierten Propionsaure- ethylestern und primären Aminen. Die bei dieser Umsetzung er- reichte Enantioselektivität kann jedoch nicht zufriedenstellen.

Asensio et al. (Tetrahedron Letters 32,4197-4198,1991) be- schreiben die Lipase-katalysierte enantioselektive Acylierung von sekundären Aminen. Diese Reaktion verläuft jedoch nur bei einem Amin enantioselektiv und auch dort nur mit mäßigem Erfolg. Andere Amine zeigen überhaupt keine Enantioselektivität.

In US 5,057,607 wird die N-Acylierung von 3-Amido-azetdion- verbindungen mit Hilfe der Penicillin G-Amidase beschrieben.

Die Penicillin G-Amidase hat jedoch nur ein sehr einge- schränktes Substratspektrum, so daß sie nur für die Herstellung von ß-Lactamen verwendet werden kann.

In WO 95/08636 wird ein Verfahren zur Racematspaltung von primären und sekundären Aminen durch Enzym-katalysierte Acylierung beschrieben. Weitere Schriften, die Verfahren zur Enzym-katalysierten Racematspaltung von Aminen beschreiben, sind beispielsweise WO 96/23894, WO 97/20946, WO 97/2871, WO 97/46698 und WO 98/03465.

In den oben genannten Schriften werden verschiedene Methoden zur Racematspaltung von Aminen beschrieben. Als Produkt der Racemat- spaltung wird neben dem eigentlichen Wertprodukt auch immer % des unerwünschten Enantiomers gebildet. Für eine wirtschaftliche Nutzung dieser Verfahren ist es wichtig, daß dieses unerwünschte Enantiomer racemisiert und in den Racematspaltungsprozeß rück- geführt werden kann oder aber daß dieses zunächst unerwünschte Enantiomer ebenfalls eine für chemische Synthesen gesuchte Ver- bindung und damit ein Wertprodukt ist. Bei der enzymatischen Racematspaltung fällt eines der Enantiomere in Form des Amides an. Ist dieses Amid das Wertprodukt, so muß es unter Erhalt des Stereozentrums gespalten werden. Ein derartiges Verfahren zur Spaltung optisch aktiver Amide unter Erhalt des Stereozentrums wird beispielsweise in US 5,905,167 beschrieben.

Ein wesentliches Problem für die technische Racematspaltung optisch aktiver funktionalisierter Amine wie Aminoalkohole ist nach wie vor die Bereitstellung des racemischen Aminoalkohols, der als Ausgangsmaterial für die Racematspaltung verwendet wird.

Für ein wirtschaftliches Verfahren ist es erforderlich, daß eine einfache, sichere und kostengünstige Synthese zum racemischen funktionalisierten Amin zur Verfügung steht. Von Murata et al.

(J. Chem. Soc. Jpn, Ind. Chem. Sect. 56,1953 : 628, Chem.

Abstr. 49,1955,7517g) wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyloxy-3-butanon aus 3-Buten-2-on unter Verwendung von 3 Äquivalenten Benzylalkohol und 0,04 mol% Na-Methanolat be- schrieben. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß der über- schüssige Benzylalkohol über einen weiteren Verfahrensschritt abgetrennt werden muß. Außerdem kommt es bei der Ausführung des Verfahrens immer wieder zur Rückspaltung des Produkts in die Aus- gangsmaterialien, das heißt es fehlt an der für ein technisches Verfahren notwendigen Prozeßsicherheit.

Die bisher bekannten Verfahren zur Racematspaltung und Bereits- tellung der racemischen funktionalisierten Amine haben den Nach- teil, daß sie nicht die für eine technische Nutzung erforderliche Einfachheit und Prozeßsicherheit haben und damit nur unter ganz speziellen Bedingungen durchgeführt werden können. Außerdem benötigen sie eine erhebliche Mengen an Ausgangsmaterialien für die Synthese des racemischen Edukts, so daß ein darauf auf- bauendes Verfahren nicht wirtschaftlich ist.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Synthese racemischer funktionalisierter Amine wie Aminoalkohole sowie ein darauf aufbauendes Verfahren zur Racematspaltung der racemischen Amine bereitzustellen, das eine hohe Prozessicherheit bei hoher Enantioselektivität in der Racematspaltung gewährleistet und in einem weiten Bereich von Reaktionsbedingungen eingesetzt werden kann und dabei mit möglichst geringen Mengen an Edukt und Kata- lysator auskommt, so daß die Kosten des Gesamtverfahrens weiter gesenkt werden können.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (I) * = optisch aktiv dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Verfahrensschritte umfaßt : a) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

mit Verbindungen der Formel R2-XH (III) in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV b) Umsetzung der Reaktionslösung von Verbindungen der all- gemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH2R3 (V) zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI c) Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, d) Racematspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Carbonsäure oder mit Estern der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart einer Lipase oder Esterase, wobei die Substi- tuenten und Variablen in den Formeln I, II, III, IV, V, VI, VII und VIII folgende Bedeutung haben : R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-, C2-C1o-Alkenyl-, C2-C10-Alkinyl-, Arylalkyl-, Aryl-, Hetarylalkyl-oder Hetaryl-, R2 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unver- zweigtes C1-Clo-Alkyl-, C3-C1o-Alkenyl-, C3-Clo-Alkinyl-, Aryl- alkyl-, Aryl-, Hetarylalkyl-oder Hetaryl-,

R3 Wasserstoff, Hydroxyl-, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-, C3-Clo-Alkenyl- oder C3-Clo-Alkinyl-, R4 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unver- zweigtes C1-Clo-Alkyl-, R5 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, ver- zweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-, R6 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweig- tes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, X = Sauerstoff oder Stickstoff, bevorzugt Sauerstoff n = 0 oder 1.

R1 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I, II, IV, VI, VII und IX substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-, C2-C1o-Alkenyl-, C2-Clo-Alkinyl-, Arylalkyl-, Aryl-, Hetarylalkyl-oder Hetaryl-. Bevorzugte Reste von RI sind substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-oder Aryl-.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver- zweigte oder unverzweigte C1-Clo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt. Bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl oder Propyl.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-Clo-Alkenylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl,

4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl- 2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-1-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2, 3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, Nonenyl oder Dekenyl genannt.

Als Alkinylreste seien verzweigte oder unverzweigte C2-Clo- Alkinylketten, wie beispielsweise Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in- 4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent- 2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl- but-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-1-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in- 4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex- 3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-1-yl, 3-Methyl-pent-1-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl- pent-1-in-1-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2- in-5-yl genannt.

Vorteilhafterweise sollte die Mehrfachbindung der Alkenyl-oder Alkinylreste nicht in alpha-Position zum Carbonylkohlenstoff liegen, da hierdurch die Selektivität der Reaktion [Verfahrens- schritt (a)] negativ beeinflußt wird und gegebenenfalls eine Reinigung der Reaktionsprodukte erforderlich wird. Durch Elektronen-schiebende und/oder sperrige Reste wie tert-Butyl kann die Selektivität in diesem Fall positiv beeinflußt werden.

Als Substituenten der oben genannten Reste von R1 kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere

Substituenten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.

Als Arylalkylreste seien verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Phenyl-(C1-Cs-Alkyl)-oder Naphthyl-(C1-Cs-Alkyl)-Reste wie Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl-1-methylethyl, Phenylbutyl, Phenyl-1-methylpropyl, Phenyl-2-methylpropyl, Phenyl-1, 1-dimethylethyl, Phenylpentyl, Phenyl-1-methylbutyl, Phenyl-2-methylbutyl, Phenyl-3-methylbutyl, Phenyl-2,2-dimethyl- propyl, Phenyl-1-ethylpropyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl, Naphthyl-1-methylethyl, Naphthylbutyl, Naphthyl- 1-methylpropyl, Naphthyl-2-methylpropyl, Naphthyl-1, 1-dimethyl- ethyl, Naphthylpentyl, Naphthyl-1-methylbutyl, Naphthyl-2-methyl- butyl, Naphthyl-3-methylbutyl, Naphthyl-2,2-dimethylpropyl, oder Naphthyl-1-ethylpropyl, sowie ihre isomeren oder stereoisomeren Formen genannt. Bevorzugte Reste sind verzweigtkettige oder un- verzweigtkettige Phenyl- (C1-Cs-Alkyl)-Reste wie wie Phenylmethyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl.

Als Arylreste seien beispielsweise Phenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl, oder aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sowie bis zu 24 weiteren C-Atomen, die weitere nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bilden können, zu verstehen, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können, genannt. Bevorzugt sind ggf. substituiertes Phenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl.

Als Hetaryl (alkyl) reste seien beispielsweise Hetarylalkylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel-und/oder Sauerstoff- atome im Ring oder Ringsystem enthalten und mit einer verzweigten oder unverzweigten Cl-cs-Alkylenkette wie Methylen, Ethylen, n-Propylen, 1-Methylethylen, n-Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen, n-Pentylen, 1-Methyl- butylen, 2-Methylbutylen, 3-Methylbutylen, 2,2-Dimethylpropylen oder 1-Ethylpropylen verbunden sind, genannt.

Als Hetarylreste seien einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3-bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können, und die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, genannt.

R2 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I, III, IV, VI, VII und IX substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder un- verzweigtes C1-Clo-Alkyl-, C2-Clo-Alkenyl-, C2-Clo-Alkinyl-, Aryl- alkyl-, Aryl-, Hetarylalkyl-oder Hetaryl-. Bevorzugte Reste von R1 sind substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-oder Arylalkyl- Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver- zweigte oder unverzweigte C1-Clo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt. Bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl oder Propyl.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C3-C1o-Alkenylketten wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, Nonenyl oder Dekenyl genannt. Bevorzugte Reste sind 2-Propenyl oder 2-Butenyl.

Als Alkinylreste seien verzweigte oder unverzweigte C3-C1o-Alkinylketten, wie beispielsweise Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl,

n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-l-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl- pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl genannt. Bevorzugter Rest ist Prop-2-in-1-yl.

Als Substituenten der oben genannten Reste von R2 kommen prinzipiell alle denkbaren Substituenten in Frage beispiels- weise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.

Als Arylalkylreste seien verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Phenyl- (Cl-C5-Alkyl)-oder Naphthyl- (Cl-C5-Alkyl)-Reste wie Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl-1-methylethyl, Phenylbutyl, Phenyl-1-methylpropyl, Phenyl-2-methylpropyl, Phenyl-1, 1-dimethylethyl, Phenylpentyl, Phenyl-1-methylbutyl, Phenyl-2-methylbutyl, Phenyl-3-methylbutyl, Phenyl-2,2-dimethyl- propyl, Phenyl-1-ethylpropyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl, Naphthyl-1-methylethyl, Naphthylbutyl, Naphthyl- 1-methylpropyl, Naphthyl-2-methylpropyl, Naphthyl-1, 1-dimethyl- ethyl, Naphthylpentyl, Naphthyl-1-methylbutyl, Naphthyl-2-methyl- butyl, Naphthyl-3-methylbutyl, Naphthyl-2,2-dimethylpropyl, oder Naphthyl-1-ethylpropyl, sowie ihre isomeren oder stereoisomeren Formen genannt. Bevorzugte Reste sind Phenylmethyl-, Phenylethyl- oder Naphthylmethyl.

Als Arylreste seien beispielsweise Phenyl, Methoxyphenyl oder Naphthyl, oder aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sowie bis zu 24 weiteren C-Atomen, die weitere nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bilden können, zu verstehen, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können, genannt. Bevorzugt sind ggf. substituierte Phenyl, Meth- oxyphenyl oder Naphthyl.

Als Hetaryl (alkyl) reste seien beispielsweise Hetarylalkylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel-und/oder Sauerstoff- atome im Ring oder Ringsystem enthalten und mit einer verzweigten oder unverzweigten C1-Cs-Alkylenkette wie Methylen, Ethylen, n-Propylen, 1-Methylethylen, n-Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen, n-Pentylen, 1-Methyl-

butylen, 2-Methylbutylen, 3-Methylbutylen, 2,2-Dimethylpropylen oder 1-Ethylpropylen verbunden sind, genannt.

Als Hetarylreste seien einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3-bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, O oder S enthalten können, und die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, genannt.

R3 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I, V, VI, VII und IX Wasserstoff, Hydroxyl-, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-clo-Alkyl-C3-C10-Alkenyl-oder C3-C1o-Alkinyl-. Bevorzugte Reste sind Wasserstoff oder Hydroxyl-.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver- zweigte oder unverzweigte C1-Clo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt. Bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl oder Propyl.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C3-Clo-Alkenylketten wie beispielsweise Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl,

1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, Nonenyl oder Dekenyl genannt.

Als Alkinylreste seien verzweigte oder unverzweigte C3-Clo-Alkinylketten, wie beispielsweise Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n- Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl- pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl genannt.

Als Substituenten der oben genannten Reste von R3 kommen prinzi- piell alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.

R4 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln VIII substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver- zweigte oder unverzweigte C1-Clo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt. Bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl, 1-Methyl- ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl.

Als Substituenten der oben genannten Reste von R4 kommen prinzipiell alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl. Bevorzugte Substituenten

sind Halogen wie Chlor oder Brom, Cyano, Benzyloxy, C1-C4-Alkyl- oder Hydroxy.

R5 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln VIII und IX Wasser- stoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver- zweigte oder unverzweigte C1-Clo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt. Bevorzugte Reste sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl.

Als Substituenten der oben genannten Reste von R5 kommen prinzipiell alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.

R6 bezeichnet in den Verbindungen der Formeln VIII und IX Wasser- stoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-Clo-Alkyl-oder substituiertes oder unsubsti- tuiertes Phenyl.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte ver- zweigte oder unverzweigte C1-Clo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt. Bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl oder Propyl.

Als Substituenten der oben genannten Reste von R6 kommen prinzipiell alle denkbaren Substituenten in Frage beispiels- weise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Verfahrensschritte umfaßt : a) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der Formel R2-XH (III) in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV b) Umsetzung der Reaktionslösung von Verbindungen der all- gemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH2R3 (V) zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI c) Hydrierung von Verbindung der allgemeinen Formel VI zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln II, III, IV, V, VI und VII die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

Schema I gibt die erfindungsgemäßen Verfahren zur besseren Über- sicht beispielhaft wieder. Die Verfahrensschritte (a) bis (d) entsprechen dem Verfahren zur Herstellung funktionalisierter optisch aktiver Amine beispielsweise optisch aktiver Amino- alkohole oder optisch aktiver Diamine. Die Verfahrensschritte (a) bis (c) entsprechen dem Verfahren zur Herstellung funktionali- sierter racemischer Amine, die anschließend einer Racematspaltung unterzogen werden können. In Schema I wird diese Racematspaltung am Beispiel der enzymatischen Racematspaltung gezeigt. Sie kann aber auch über andere Verfahren zur Racematspaltung vorge- nommen werden wie die klassisch chemische Racematspaltung über diastereomere Salze, oder über chromatographische Verfahren. Die in Schema I bezeichneten Substituenten und Variablen haben die oben genannte Bedeutung. Das Schema gibt außerdem die optionale Möglichkeit der Neutralisierung der unter Schritt (a) erhaltenen Reaktionslösung vor der Umsetzung mit Verbindungen der allge- meinen Struktur bzw. Formel NH2R3 (V) wieder. Werden Verbindungen der allgemeinen Formel R2-XH (III) in einem großen Überschuß bezogen auf den Reaktionspartner (II) eingesetzt, so ist eine Neutralisierung der Reaktionslösung vor der weiteren Umsetzung erforderlich, da es sonst bei der Abreicherung der überschüssigen Verbindung R2-XH zur unerwünschten Rückspaltung des Reaktions- produktes kommt. Dies führt zu Ausbeuteverlusten und macht eine Aufreinigung des Produktes erforderlich. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen vorteilhaften Menge der Verbindung (III) von 0,5 bis 2,5 Äquivalenten, bevorzugt 0,5 bis 2,0 ; besonders bevor- zugt von 0,7 bis 1,5 ; ganz besonders bevorzugt von 0,9 bis 1,1 Äquivalenten bezogen auf den Reaktionspartner (II) ist eine Abreicherung nicht erforderlich und eine Neutralisation der Reaktionslosung vor dem Verfahrensschritt b in den erfindungs- gemäßen Verfahren vorteilhafterweise nicht erforderlich. Sie kann jedoch je nach Edukten vorteilhaft vorgenommen werden, um die Verfahrenssicherheit zu erhöhen. Zur Neutralisation können alle üblichen Mineralsäuren wie HC1, H2SO4 oder H3PO4 oder organische Säuren wie niedere aliphatische Carbonsäuren wie Ameisensäure verwendet werden. Bevorzugt wird ortho-Phosphorsäure verwendet.

Als Base für das erfindungsgemäße Verfahren in Verfahrensschritt (a) sind prinzipiell alle Basen geeignet, die die Addition der Verbindung (III) an das Michaelsystem der Verbindung (II) kata- lysieren können wie NaOH, KOH, tertiäre Amine oder Alkali-und Erdalkalialkoholate. Als vorteilhafte Basen seien beispielhaft Alkali-und Erdalkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natrium- ethanolat, Natriumbutanolat, Natrium-tert.-butanolat, Kalium- tert.-butanolat oder starke basische Amine wie Diazabycycloun- decen genannt. Die Base wird als Katalysator vorteilhaft in einer Konzentration von 0,001 bis 10 mol%, bevorzugt von 0,01 bis

5 mol%, besonders bevorzugt von 0,3 bis 0,5 mol% bezogen auf die eingesetzte Verbindung (III) verwendet.

Verfahrensschritt (a) der erfindungsgemäßen Verfahren kann in Gegenwart eines unter Reaktionsbedingungen inerten, aprotischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol oder Ether wie Methyltertiärbutylether (= MTBE), Diethylether, Dibutylether oder Tetrahydrofuran (= THF). Vorteilhaft wird die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Die Reaktion [Verfahrensschritt (a)] wird vorteilhaft bei einer Temperatur von-30 bis +50°C, bevorzugt von-5 bis + 10°C durch- geführt.

Vorteilhafte Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neben Ammoniak, primäre und sekundäre aliphatische Amine und Hydroxyl- amin. Vorteilhaft wird Verfahrensschritt (b) mit Hydroxylamin durchgeführt, das als wäßrige Lösung, oder als wäßrige Lösung seines Salzes wie z. B. Hydroxylamin-hydrochlorid, Hydroxylamin- sulfat gegebenenfalls wie auch die anderen Verbindungen der Formel (V) in Anwesenheit einer Base wie Natronlauge oder Natriumacetat eingesetzt wird. Bevorzugt wird eine wäßrige Lösung des freien Hydroxylamins verwendet. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten, protischen Lösungsmittel wie Wasser oder einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder iso-Butanol durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Reaktion in Wasser durch- geführt.

Die Reaktion [Verfahrensschritt (b)] wird vorteilhaft bei einer Temperatur von 0 bis + 100°C, bevorzugt von 20 bis 40°C durch- geführt.

Die Hydrierung in den erfindungsgemäßen Verfahren [Verfahrens- schritt (c)] kann mit allen üblichen Hydrierkatalysatoren bei- spielsweise auf Basis von Ni, Co, Hg, Pt, Pd, Ru oder Rh durch- geführt werden. Ein üblicher für die homogene Katalyse verwende- ter Katalysator ist beispielsweise der Wilkinson-Katalysator. Die Hydrierung kann in heterogener oder homogener Katalyse erfolgen.

Aus wirtschaftlichen Gründen und wegen der guten Verfügbarkeit wird Raney-Nickel als Katalysator bevorzugt. Die Hydrierung wird vorteilhaft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Derartige Lösungsmittel sind bei- spielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Ether wie MTBE, Diethylether, Dibutylether oder THF, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder iso-

Butanol. Bevorzugt werden als Lösungsmittel THF oder Methanol verwendet.

Schema I : Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Aminoalkohole 0 Rz XH (II)(III) 1. Base (a) 2. Neutralisation (optional) 0 o X R (IV) 3. NH2R3 (b) R3 N RvX/Ri (VI) 4. Hydrierung (c) 3 NHR R i NHR (VII) 5. Racematspaltung z. B. mit Lipase/Esterase A R 0 (CH 2) R5 (VIII) (VII) OR --I,o, R N 3 (CH 2) n R + R 2 NU X 'R z RwX/Ri(IXa)

Die Reaktion [Verfahrensschritt (c)] wird vorteilhaft bei einer Temperatur von 0 bis tl50°C, bevorzugt von 50 bis 100°C durch- geführt. Die Hydrierung wird üblicherweise in einem Druckbereich von Normaldruck bis 300 bar durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion bei einem Druck von 50 bis 150 bar durchgeführt.

Die Racematspaltung kann wie oben beschrieben über eine enzy- matische oder klassisch chemische Racematspaltung erfolgen auch chromatographische Verfahren können verwendet werden. Bevorzugt wird die Racematspaltung mit Hilfe von Enzymen oder diastereomere Salze durchgeführt, besonders bevorzugt über Enzyme.

Für die Trennung über diastereomere Salze kommen prinzipiell alle optisch aktiven Carbonsäuren in Frage. Vorteilhafte optisch aktive Carbonsäuren sind Weinsäure, Di-benzoyl-Weinsäure, Mandel- säure, Camphersäure, Campersulfonsäure, p-Hydroxy-Mandelsäure, p-Cl-Mandelsaure, Phenoxypropionsäure, p-Hydroxy-phenoxy- propionsäure oder Milchsäure. Bevorzugt wird zur Racematspaltung Mandelsäure verwendet. Die Salzbildung kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen wie einem Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol ; oder einem Ether wie MTBE, Diethylether, Dibutylether oder THF ; oder einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol oder iso- Butanol. Zum Umkristallisieren benutzt man zweckmäßigerweise einen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol oder iso-Butanol. Bevorzugt wird iso-Propanol verwendet.

Zur Verbesserung der Kristallisation kann die Lösung gekühlt werden. Im Falle, daß das gebildete Salz spontan ausfällt, wird es über Erhitzen wieder in Lösung gebracht und langsam unter Abkühlung wieder auskristallisiert. Falls erforderlich kann die Kristallisation mehrfach durchgeführt werden.

Die Racematspaltung der funktionalisierten Amine kann vorteilhaft auch über Enzyme wie Esterasen oder Lipasen durchgeführt werden.

Als Esterasen und Lipasen sind für das erfindungsgemäße Verfahren prinzipiell alle aus Pflanzen, Tieren oder Mikroorganismen ver- fügbaren Esterasen und Lipasen geeignet. Vorteilhaft sind mikro- bielle Lipasen geeignet, die beispielsweise aus eukaryontischen Organismen wie Pilzen oder Hefen oder prokaryontischen Organismen wie Bakterien isolierbar sind. Besonders gut geeignet sind bakterielle Lipasen aus den Gattungen Bacillus oder Pseudomonas, z. B. Amano P oder die Lipase aus Pseudomonas spec. DSM 8246 oder Lipasen aus Pilzen wie Aspergillus oder aus Hefen wie Candida oder Yerrowia. Weitere vorteilhaft geeignete Lipasen sind bei- spielsweise von der Firma Novo Nordisk kommerziell erhältlichen Enzyme, insbesondere die Lipasen SP 523, SP 524, SP 525, SP 526

und NovozymX 435, die aus Hefen wie Candida antarctica gewonnen werden. Weitere Beispiele sind die von Roche Molecular Bio- chemicals (Roche Diagnostic GmbH, Penzberg) kommerziell erhält- lichen Lipasen Chirazyme L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 und L8.

Die Lipasen können in nativer oder immobilisierter Form einge- setzt werden. Die immobilisierte Lipasen können mikroverkapselt werden, mit Präpolymerisaten emulgiert und polymerisiert sein, mit bifunktionellen Substanzen (Oligomeren, Aldehyden etc.) vernetzt sein oder an anorganische oder organische Träger- materialien, wie z. B. Celite, Lewatit, Zeolithe, Polysaccharide, Polyamide oder Polystyrolharze, gebunden vorliegen. Besonders bevorzugt sind die Lipasen Novozym 435 und Chirazyme L2.

Die Reaktion mit den Esterasen oder Lipasen findet im Allgemeinen bei Atmosphärendruck statt, gegebenenfalls unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon. Sie kann aber auch unter erhöhten Druck ausgeführt werden.

Die Temperatur für die Umsetzung der racemischen Amine der Formel VII mit den für die Racematspaltung geeigeneten Estern, die in alpha Position zum Carbonylkohlenstoff ein Sauerstoffatom tragen, speziell den Estern mit der allgemeinen Formel VIII liegt üblicherweise bei 0 bis 90°C, bevorzugt bei 10 bis 60°C, besonders bevorzugt bei 20 bis 50°C. Die Substituenten der bevor- zugten Ester VIII haben die oben genannte Bedeutung.

Die Umsetzung des Esters mit dem racemischen funktionalisierten Amin, das heißt dem entsprechenden Aminoalkohol oder Diamin unter Enzymkatalyse wird üblicherweise bei Raumtemperatur ausgeführt.

Die Reaktionszeiten dafür betragen je nach Substrat 1 bis 48 Stunden. Sekundäre Aminoalkohole bzw. Diamine benötigen in der Regel längere Reaktionszeiten als primäre Aminoalkohole oder Diamine. Die geringere Reaktivität sekundärer Amine kann auch durch eine gegenüber primären Aminen erhöhte Menge an Katalysator ausgeglichen werden.

Pro Mol racemischen Amin werden 0,5 bis 2,0 Mol, bevorzugt 0,5 bis 1 Mol Ester eingesetzt. Die erforderliche Enzymmenge hängt von der Aktivität der Enzympräparation und der Reaktivität des Amins ab und kann leicht durch Vorversuche ermittelt werden. In

der Regel werden 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% der immobilisierte Enzympräparation (bezogen auf das racemische Amin) eingesetzt. Novozym 435 hat eine Aktivität von etwa 7000 PL U/g -10000 PL U/g (PL = Propyllaurat Units, Units werden auf Propyl- laurat als Substrat bezogen).

Die zuzusetzende Menge an Enzym hängt von der Art des Enzyms und der Aktivität der Enzympräparation ab. Die für die Reaktion optimale Enzymmenge kann leicht durch einfache Vorversuche ermittelt werden.

Der Reaktionsverlauf läßt sich leicht mit üblichen Methoden wie Gaschromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie ver- folgen. Wenn der gewünschte Umsatz, in der Regel 50 %, erreicht ist, wird die Reaktion vorzugsweise durch Entfernen des Kata- lysators, beispielsweise durch Abfiltrieren des (geträgerten) Enzyms, beendet. Die Reaktion kann beispielsweise auch durch Zugabe von Enzym zerstörenden Substanzen wie Säuren oder Laugen oder durch Erhitzen gestoppt werden. Bei kontinuierlicher Fahr- weise kann der Umsatz aber die Belastung des Enzyms, d. h. der Menge Amin, die pro Zeiteinheit durch den Enzymreaktor gepumpt wird, geregelt werden. Das Verfahren kann vorzugsweise konti- nuierlich geführt werden, aber auch batch-weise oder semi-konti- nuierlich durchgeführt werden.

Die enzymkatalysierte Racematspaltung kann sowohl in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln als auch lösungsmittelfrei durch- geführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasser- stoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Toluol, Ether wie z. B. Diethyl- ether, Dioxan, Methyl-tert.-butylether, tert.-Amyl-methylether oder THF, Nitrile, wie Acetonitril, Butyronitril, Alkohole, wie tert.-Butanol, 3-Methyl-3-pentanol, und halogenierte Kohlen- wasserstoffe wie z. B. Methylenchlorid.

Die Reaktion verläuft besonders gut, wenn die Lösungsmittel und Einsatzstoffe möglichst wasserfrei vorliegen. Vorteilhaft werden für die Racematspaltung die Lösungsmitttel und Einsatzstoffe Amin und Ester getrocknet. Dies kann prinzipiell in jeder dem Fachmann bekannten Weise erfolgen, z. B. durch azeotrope Trocknung oder durch Trockenmittel wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, KOH, Phosphorpentoxid, Molekularsieb, Kieselgel oder Aluminiumoxid.

Am Ende der enzymkatalysierten Racematspaltung liegt ein Gemisch aus dem acylierten Amin-Enantiomer der allgemeinen Formel IX M (CH2) n R (IX) NU 2 I RXX = optisch aktiv dem nicht umgesetztem Amin-Enantiomer, dem bei der Acylierung aus dem Ester freigesetzten Alkohol und evtl. im ÜberschuB ein- gesetztem Ester vor. Zur Trennung dieses Gemischs eignen sich insbesondere destillative und extraktive Verfahren. So können niedrig siedende Amine direkt aus dem Reaktionsgemisch ab- destilliert werden. Das Amid läßt sich anschließend destillativ oder extraktiv vom Alkohol und gegebenenfalls Ester abtrennen und kann dann in üblicher Weise, beispielsweise durch Kochen mit Natron-oder Kalilauge, unter Racemisierung oder auch ohne Race- misierung (siehe US 5,905,167) hydrolysiert werden. US 5,905,167 beschreibt in den Spalten 2 bis 5 und in Beispiel 2 ein Verfahren zur Spaltung von Amiden unter Erhalt des Stereozentrums. Das bei der Hydrolyse gebildete zweite Amin-Enantiomer kann von der als Salz vorliegenden Carbonsäure destillativ oder extraktiv isoliert werden. Das geschieht bevorzugterweise durch Extraktion, wobei als Extraktionsmittel Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-Butyl- ether und Dibutylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlorethylen oder Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol eingesetzt werden. Eine ebenfalls bevorzugte Ausführungsform der Isolierung des Amins ist die Wasserdampfdestillation. Eine besonders ge- eignete Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man die Spaltung bei einer so hohen Temperatur ausführt, das das erhaltene Reaktionsprodukt (Amin) mit dem Wasserdampf über- destilliert und so gleich aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, während die Säure, die bei den alkalischen Bedingungen dissoziiert vorliegt, in der Vorlage zurückbleibt. Auf den ge- nannten Wegen lassen sich prinzipiell Amine in den erfindungs- gemäßen Verfahren aufarbeiten.

Das gewonnene freie Amin kann entweder als weiteres Wertprodukt für weitere Synthesen verwendet werden oder aber vorteilhaft nach Racemisierung in den Prozeß auf Stufe des Verfahrensschritt (d) rückgeführt werden. Auch das direkt unter Racemisierung gespaltene Amid kann vorteilhaft auf dieser Stufe in den Prozeß rückgeführt werden. Auf diese Weise kann theoretisch das gesamte Racemat in das gewünschte Enantiomer überführt werden. Solche Racemisierungen können z. B. unter denselben Bedingungen, unter denen Amine aus Alkoholen oder Ketonen hergestellt werden ("reduktive Aminierung"), durchgeführt werden. Die bei der Hydrolyse gebildete Säure kann nach Ansäuern der Hydrolyselösung vorzugsweise extraktiv zurückgewonnen und nach üblichen Verfahren verestert und rückgeführt werden.

Vorteilhaft eignen sich die erfindungsgemäßen Verfahren zur Her- stellung von racemischen Aminoalkoholen der allgemeinen Formel Ic sowie zur deren Racematspaltung aber enantioselektive Acylierung in der die Substituenten die oben genannte Bedeutung haben.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel I, VII und IX : (I) * = optisch aktiv ors ut) NRt (CH,) n R (IX) *-optisch aktiv

in der die Substituenten und Variablen in den Formeln I, VII und IX die oben genannte Bedeutung haben. Bevorzugte Verbindungen der Formeln I, VII und IX sind die folgenden Verbindungen : Die erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich nicht nur als Herstellverfahren zur Produktion optisch aktiver primärer und sekundärer funktionalisierter Amine wie Aminoalkohole oder Diamine, sondern können auch Bestandteil von komplizierten chemischen Mehrstufensynthesen, beispielsweise bei der Her- stellung von Arzneiwirkstoffen oder Pflanzenschutzmitteln, sein.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.

Beispiele Schema II : Verfahren zur Herstellung von R-und S-1-Benzyl- oxy-3-aminobutan (= rac. BOBA) OH 1.KOtBu 2. H3PO4 0 zozo in situ NH20H in H20 N, OH N N Raney-Ni 150 bar H2 80°C NH2 NH rac. BOBA Beispiel 1 : Verfahrensschritt (a) und (b) : Synthese von 1-Benzyloxy-3-butanonoxim (Schema III)

648 g (6.0 mol) Benzylalkohol wurden bei 0°C mit 2,6 g (24 mmol) Kalium-tert.-butanolat versetzt und 30 Minuten gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wurden 441 g (6.3 mol) frisch destilliertes Methyl-vinylketon zugetropft. Durch Kühlen wurde die Temperatur dabei bei 0-10°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde noch eine Stunde bei 10°C nachgerührt. Anschließend wurden 2,8 g (24 mmol) ortho-Phosphorsäure (als 85 %-ige wäßrige Lösung) zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur (= 23 °C) erwärmt.

Laut. 1H-NMR entstand bei der Reaktion 1-Benzyloxy-3-butanon (1H-NMR : 8= 2.05 (s ; 3H), 2.60 (t, J= 7.0 Hz ; 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz ; 2H), 4.45 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).

Zu dem rohen 1-Benzyloxy-3-butanon wurde unter heftigem Rühren 471 g einer 51.7 %-igen wäßrigen Lösung (7.37 mol) von Hydroxyl- amin so zugetropft, so daß die Reaktionstemperatur bei ca. 35°C blieb. Anschließend wurde 15 Stunden nachgerührt. Anderntags wurde die obere, wäßrige Phase abgetrennt, die untere, organische Phase mit 500 ml Toluol aufgenommen und am Wasserabscheider er- hitzt bis kein Wasser mehr mit übergeht. Das Lösungsmittel und flüchtige Bestandteile wurden bei 0.5 mm abdestilliert (Bad- temperatur : 100°C), als Rückstand blieben 1100 g (95 %) 1-Benzyl- oxy-3-butanon-oxim als E/Z-Gemisch.

Hauptisomer (ca. %) : 1H-NMR : 6= 1.90 (s ; 3H), 2.50 (t, J= 7.0 Hz ; 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz ; 2H), 4.50 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 9.30 (s, breit, 1H).

Mindermengenisomer (ca. 35 %) : H-NMR : 8 = 1.95 (s ; 3H), 2.75 (t, J= 7.0 Hz ; 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz ; 2H), 4.50 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 9.30 (s, breit, 1H). Beispiel 2 : Hydrierung zu 1-Benzyloxy-3-aminobutan (= rac. BOBA) [Verfahrensschritt (c), Schema IV]

In einem Autoklaven wurden 100 g Raney-Nickel in 300 ml THF vor- gelegt und mit einer Lösung von 850 g (4.4 mol) 1-Benzyloxy-3- butanon-oxim in 2.5 1 THF versetzt. Es wurden 100 bar Wasserstoff auf den Autoklaven gestellt und unter Rühren auf 80°C aufgeheizt.

Dabei setzte eine exotherme Reaktion ein, durch Nachdosieren des Wasserstoffgases wurde der Druck konstant gehalten. Nach be- endeter Wasserstoffaufnahme, wurde der Druck auf 150 bar erhöht und noch 4 Stunden nachgerührt. Anschließend wurde abgekühlt, der Rührer abgestellt und vom Katalysator abdekantiert. Die leicht trübe Produktlösung wurde über Kieselgur filtriert und das klare Filtrat am Rotavapor vom Lösungsmittel befreit. Der schwer- flüchtige Rückstand wurde anschließend im Ölpumpenvakuum fraktio- niert destilliert. Bei 1.3 mm/85-87°C geht das Produkt rac-BOBA als klare Flüssigkeit über.

Ausbeute : 646 g %) 1H-NMR : 8 = 1. 05 (d, J= 7 Hz ; 3H), 1.35 (s, breit ; 2H), 1.65 (mc ; 2H), 3.10 (mc ; 1H), 3.55 (mc ; 2H), 4.50 (s, 2H), 7.30 (m, 5H).

Beispiel 3 : Racematspaltung [Verfahrensschritt (d)] A. Enantiomerenanalytik des BOBA : Derivatisierung (Schema V) : 0.5 g Amin wurden in 25 ml Diethylether gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und in einem Zuge wurden 0.2 ml Benzoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur noch 30 Minuten gerührt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die obere organische Phase nacheinander mit je 10 ml 10 %-iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Reaktionslösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Es wurden dann 1 ml der Lösung ent- nommen, mit 5 ml n-Hexan verdünnt und durch HPLC-Chromatographie analysiert.

Schema V : Derivatisierung

Säule : Chiralcel OD Daicel Chemical Industries, Ltd.

Temperatur. : Raumtemperatur Detektor : Absorption bei 214 nm Einspritzmenge : 20 Rl Elutionsmittel : n-Hexan/i-Propanol/Ethanol (300 : 50 : 0.8 v/v/v) Fluß : 1.3 ml/Min (bei ca. 40 kg/cm2) Retentionszeiten : NH Nez R-BOBA NH2 O S-BOBA Retentionszeit : 8,7 Min Retentionszeit : 8,0 Min Beispiel 4 : Racematspaltung durch Kristallisation

OH \ O''/\ + \ O I/OH rac-BOBA\ X NH3+ OH 0 /I/O NaOH 0 S-BOBA Zu einer Lösung von 12.8 g (71.5 mmol) rac-BOBA in 70 ml iso- Propanol wurde eine Lösung von 2.15 g (35.6 mmol) Essigsäure und 5.4 g (35.6 mmol) D-Mandelsäure in 50 ml iso-Propanol getropft.

Der ausgefallene Feststoff wurde durch Erhitzen wieder in Lösung gebracht und dann zum Auskristallisieren stehengelassen.

Aus einer Probe des abgesaugten Salzes wurde das gebundene Amin durch Behandlung mit Natronlauge freigesetzt.

Laut. HPLC-Analytik wies das S-BOBA einen ee-Wert von 50.5 % auf.

Daraufhin wurde das ausgefallene Salz nochmals aus 100 ml iso- Propanol umkristallisiert. Anschließend wurde das Amin aus dem gebildeten Salz durch Behandlung mit 10 ml 50 %-iger Natronlauge freigesetzt, mit 50 ml Ether extrahiert und der Extrakt ein- geengt. Es blieben 2.2 g (34 %) S-BOBA zurück.

Laut. HPLC-Analytik betrug die Enantiomerenreinheit 90 % ee. Beispiel 5 : Racematspaltung durch enzymkatalysierte Racemat- spaltung

Wou rac.BOBA oA Lipase aus Candida antarctica HN ß NH2 0 Han han \ ! R-BOBAmid S-BOBA NaOH NH2 o' R-BOBA 1500 g (8.43 mol) rac-BOBA wurden auf 0°C gekühlt und mit 523 g (3.96 mol) Methoxyessigsäure-iso-Propylester versetzt. Es wurden 75 g Novozym 435 zugegeben und unter Rühren auf Raumtemperatur (ca. 23°C) erwärmt. Nach 15 Stunden wurde der Katalysator ab- filtriert und mit 1 1 Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum (20 mbar) von flüchtigen Bestandteilen befreit und anschließend in einem Dünnfilmverdampfer destilliert (1.0 mbar, 180°C). Als Kopfdestillat ging S-BOBA bei (95-98°C) über, als Schwersieder ging R-BOBAmid in den Destillationssumpf.

Es wurden 802.5 g (53 %) S-BOBA erhalten, das laut HPLC-Analytik eine optische Reinheit von 90 % ee aufweist.

Als Sumpf fielen 964 g (45.5 %) R-BOBAmid (opt. Reinheit : 98% ee) an.

R-BOBAmid, 1H-NMR : 8= 1.20 (d, J = 7 Hz ; 3H), 1.65-1.95 (mc ; 2H), 3.15 (s ; 3H), 3.50-3.70 (mc ; 2H), 3.75 und 3.85 (AB-System, JAB = 10. 5 Hz ; 2H), 4.20 (mc ; 1H), 4.50 (s, 2H), 6.90 (s, breit ; 1H), 7. 10-7.40 (m, 5H).

Beispiel 6 : Spaltung des R-BOBAmids R-BOBAmid R-BOBA Eine Mischung aus 918 g (3.66 mol) R-BOBAmid und 900 g Tri- ethanolamin wurde bei 120°C mit 800 g (10 mol) 50 %-iger Natron- lauge versetzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

Nach abkühlen, wurde mit 1.5 1 Wasser verdünnt und dreimal mit je 1 1 Diethylether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden nach- einander mit 1 1 Wasser und 100 ml gesättigter NaCl-Lösung ge- waschen, über Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt. Als Rückstand blieben 625 g (95 %) R-BOBA als leicht gelbes Öl.

Die optische Reinheit betrug laut HPLC 97 % ee.