Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer ortho-acylierten aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, bei dem eine aromatische oder heteroaroma- tische Carbonsäure mit einem Acylierungsreagenz in Gegenwart einen Rhodiumkatalysators in der ortho-Stellung zur Carboxylgruppe acyliert wird.

Ortho-acylierte aromatische Carbonsäuren sind wichtige Grundkörper in der organischen Synthese. Die o-Acylbenzoesäure Balanol ist beispielsweise ein wirksamer Proteinkinase-1 C Inhibitor (siehe z.B. A. K. Srivastava, G. Panda, Chem. Eur. J. 2008, 14, 4675-4688.), ähnliche Verbindungen sind Schlüsselintermediate bei der Synthese von 2-[2-(lmidazolyl)alkyl]-1 (2H)-phthalazinonen mit Antiasthma-Aktivität (siehe z.B. M. Yamaguchi, K. Kamei, T. Koga, M. Akima, T. Kuroki, N. Ohi, J. Med. Chem. 1993, 36, 4052-4060.) oder von anxiolytischen Isoindolinonderivaten (siehe z. B. S. M. Allin, C. J. Northfield, M. I . Page, A. M. Z. Slawin, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000, 1715- 1721 .).

Traditionelle Zugänge zu diesem Verbindungsklassen wie beispielsweise die Ringöffnung von Phthalsäureanhydriden sind entweder unselektiv (Friedel Crafts Reaktionen (siehe hierzu beispielsweise H. Yu, Y. Xiao, H. Guo, Org. Lett. 2012, 14, 2014-2017.)) oder erfordern empfindliche und teure organometallische Reagenzien (siehe hierzu beispielsweise W. E. Parham, C. K. Bradsher, K. J . Edgar, J. Org. Chem. 1981 , 46, 1057-1061 ).

Verfahren zur Herstellung von ortho-acylierten aromatischen Carbonsäuren durch Umsetzung von Benzoylchlorid und Benzoesäure sind aus Jagaraj Behari Lal et.al., J. Ind. Chem. Soc. 1932, 9 565-571 in Gegenwart von Cer und aus Sachindra Nathn Chakrabarty, J.lnd. Chem. Soc. 1928, 5, 513-518 in Gegenwart von Chrom bekannt.

Wie der bisher bekannte Stand der Technik zeigt, ist dabei die Friedel-Crafts-Acylierung von aromatischen Carbonsäuren oder ihrer Derivate nur unter harschen Bedingungen möglich, wobei die Acylgruppe selektiv in der meta-Position zu Carboxylatgruppe eingeführt wird. Es bestand daher Bedarf an einem katalytischen Verfahren, mit dem Acylgruppen selektiv in die ortho-Position aromatischer Carbonsäuren eingeführt werden können.

Es sind bisher jedoch keine Katalysatoren bekannt, die die Acylierung aromatischer Car- bonsäuren mit gängigen Acylierungsreagenzien, wie z.B. Acylhalogeniden oder Carbonsäureanhydriden, selektiv in die ortho-Position der Carboxylatgruppe dirigieren.

Es ist lediglich bekannt, dass aromatische Moleküle mit stark koordinierenden Gruppen in Gegenwart bestimmter Übergangsmetallkatalysatoren selektiv in ortho-Positionen acyliert werden. Dabei werden überwiegend Aldehyde als Acylierungsreagenzien eingesetzt (siehe hierzu beispielsweise X. Jia, S. Zhang, W. Wang, F. Luo, J. Cheng, Org. Lett. 2009, 11, 3120-3123). Die begrenzte Verfügbarkeit und die Oxidationsempfindlichkeit dieser Verbindungsklasse limitiert jedoch den präparativen Nutzen dieser Methoden. Auch Alpha-Oxocarbonsäuren wurden bereits als Acylierungsreagenzien verwendet (siehe hierzu beispielsweise M. Li, H. Ge, Org. Lett. 2010, 12, 3464-3467). Diese Verbindungen sind jedoch nur schlecht verfügbar und die Acylierungen erfordern den Zusatz stöchiometrischen Mengen eines Oxidationsmittels.

Aromatische Verbindungen mit stark koordinierenden Pyridingruppen können auch durch Säurechloride (T. Kochi, A. Tazawa, K. Honda, F. Kakiuchi, Chem. Lett. 201 1 , 40, 1018- 1020.) oder Säureanhydride (J. Lu, H. Zhang, X. Chen, H. Liu, Y. Jiang, H. Fu, Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 529-536.) in ortho-Position acyliert werden, wobei Rutheniumoder Palladiumkatalysatoren eingesetzt werden. Im Vergleich zu Pyridingruppen sind Carboxylatgruppen weitaus weniger stark koordinierend (siehe z.B. K. M. Engle, T.-S. Mei, M. Wasa, J.-Q. Yu, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788-802.). So gelang es bisher nicht, ähnliche Strategien auch für ortho-Acylierungen aromatischer Carbonsäuren nutzbar zu machen.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren bereit zustellen, das die Herstellung ortho-acylierter aromatischer oder heteroaromatischer Carbonsäuren aus einfach verfügbaren aromatischen bzw. heteroaromatischen Carbonsäuren und gut verfügbaren Acylierungsreagenzien unter redoxneutralen Bedingungen in guten Ausbeuten erlaubt.

Es wurde jetzt ein Verfahren unter Einsatz eines Rhodiumkatalysators gefunden, das diese Aufgabe löst.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung einer ortho-acylierten aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure der Formel (3), in der Ar für ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (1 )

in der X für eine Hydroxylgruppe o steht und Ar die für Formel (3) angegebene Bedeutung hat, a) mit einem Acylierungsreagenz der Formel (2) in der R für einen CrC ₈ - Alkyl-, C ₆ -Cycloalkyl- oder C ₆ -Arylrest und

Y für ein Chlor-, Brom-, lod- oder Fluoratom oder einen über ein Sauerstoffatom gebundenen Carboxylrest R ¹ COO, bei dem R ¹ unabhängig von R die gleiche Bedeutung wie R besitzt, steht (Verfahrensvariante a)) oder b) mit einer weiteren Verbindung der Formel (I) in Form ihres Anhydrids (Verfahrensvariante b)) in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators und eines basischen Additivs.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung ortho-acylierter aromatischer oder heteroaromatischer Carbonsäuren, wird also eine aromatische oder heteroaromatische Carbonsäure oder ihr Anhydrid, die über eine C-H Gruppe in ortho-Position zur Carboxylatgruppe verfügt (Verbindung der Formel (1 )) in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators und eines basischen Additivs mit einem Acylierungsreagenz (Verbindung der Formel (2)) gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (Schema 1 ) umgesetzt. (Variante a)). Das Acylierungsreagenz (2) kann wahlweise auch ein vor (Variante b)) oder während (Variante c)) der Reaktion generiertes Anhydrid der aromatischen bzw. heteroaromatischen Carbonsäure (1 ) sein. Dabei wird die aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure in ortho-Position acyliert, und es bildet sich ein Gleichgewichtsgemisch von gemischten Anhydriden, substituierten Phthaliden und Carbonsäuren. Nach Hydrolyse dieses Gemisches wird eine ortho- acylierte aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure erhalten.

Die Entdeckung, dass Rhodiumkatalysatoren eine einzigartige Aktivität für diese Umsetzung zeigen, war insofern überraschend, als die weitläufig verwandte ortho- Acylierung donorsubstituierter Arene mit Carbonsäurederivaten nur durch Palladiumoder Rutheniumkatalysatoren, nicht aber durch Rhodiumkatalysatoren vermittelt wird.

Schema 1 : Allgemeine Reaktionsgleichung

Da Carbonsäuren mit Acylierungsreagenzien (2) unweigerlich unter Bildung eines Gemisches von symmetrischen und unsymmetrischen Anhydriden reagieren, ergeben sich eine Reihe von mögliche Reaktionsvarianten dieser allgemeinen Reaktionsgleichung, von denen drei im Folgenden näher ausgeführt werden.

1 ) Variante a):Eine aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure bzw. das An- yhdrid einer solchen Verbindung (Verbindung der Formel (1 )) wird mit einem Acylierungsreagenz (Verbindung der Formel (2)), vorzugsweise ein aliphatisches Carbonsäureanhydrid oder -chlorid, umgesetzt. Dabei bildet sich zunächst ein Gemisch symmetrischer und unsymmetrischer Anhydride, das in Gegenwart des Katalysators zu einer aromatischen Carbonsäure mit einem ortho- Acylsubstituenten umgesetzt wird.

(im Qeichgewicht mit

symmetrischen Anhydriden)

Schema a): Verwendung eines von Struktur 1 unterschiedlichen Acylierungsreagenz

Bei dieser Verfahrensvariante beeinflusst der Substituent R am Acylierungsreagenz die Selektivät der Produktbildung. Wenn primäre oder sekundäre Alkylcarbonsäureanhydride oder -halogenide verwendet werden, wird selektiv ein Acylrest mit dem Substituenten R eingefügt. Die Bildung von ortho-acyliertem Produkt durch Acylierung der aromatischen Carbonsäure mit ihrem Anhydrid unterbleibt weitgehend. Werden dagegen tertiäre Alkylcarbonsäureanhydride oder - halogenide eingesetzt, so wird - wie in Reaktionsvariante c) beschrieben - ausschließlich ortho-acyliertes Produkt erhalten.

2) Variante b): Das Anhydrid einer aromatischen bzw. heteroaromatischen Carbonsäure wird gleichzeitig als Substrat (1 ) und als Acylierungsreagenz (2) eingesetzt, so dass als Produkt eine ortho-aroylierte aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure (3a) entsteht. Diese Reaktionsvariante ist in Schema b) illustriert.

Schema b): Verwendung des Anhydrids von Verbindung 1 als Acylierungsreagenz.

3) Variante c): Eine aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure wird in situ durch ein Dehydratisierungsreagenz in ihr Anhydrid überführt, das nun gleichzeitig als Substrat (1 ) und als Acylierungsreagenz (2) dient, so dass als

Produkt eine ortho-aroylierte aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure entsteht. Diese Reaktionsvariante ist in Schema c) illustriert. Als Dehydratisierungsreagenz hat sich Pivalinsäureanhydrid besonders bewährt.

Schema c)): Acylierung eines in situ erzeugten aromatischen Anhydrids mit sich selbst.

Eine bevorzugte Verfahrensvariante ist daher ein Verfahren, bei dem das Anhydrid der aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure der Formel (1 ) in situ durch Zugabe eines Dehydratisierungsreagenz erzeugt wird (Verfahrensvariante c)).

Verfahrensvariante b) und c) sind dabei keine intramolekularen Umlagerungen sondern Rhodium-katalysierte intermolekulare Acylierungsreaktionen.

Verbindungen der Formel (1 ) sind also aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäuren oder deren Anhydride. Als aromatische Carbonsäuren können z.B. aromatische ein oder mehrkernige C ₆ -Ci ₄ -Carbonsäuren, z.B. Benzoesäure, 2- Tolylsäure, 3-Tolylsäure,, 4-Tolysäure, Naphtylsäure, eingesetzt werden. Als heteroaromatische Carbonsäure können z.B. solche eingesetzt werden, die aus einem oder zwei oder drei anellierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ringen aufgebaut sind, worin in wenigstens einem Ring 1 , 2, 3 oder 4 der Ringkohlenstoffatome durch ein Heteroatom, vorzugsweise ausgewählt aus den Elementen Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ersetzt sind. Beispiele für heteroaromatische Carbonsäuren sind z.B. solche, die einen heteroaromatischen Kern aus der Gruppe Pyridyl, Chinolinyl, Acridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl enthalten.

Neben Ci-C _8- Alkylgruppen, z.B. 2-Tolylsäure können die aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren auch mit C ₂ -C ₂ o-Vinyl-, C ₆ -C2o-Aryl-, oder C ₃ -C ₂ ooder CrC ₂ o-Alkoxy-Gruppen, z.B. Methoxy, am aromatischen bzw. heteroaromatischen Kern substituiert sein. Auch mit Hydroxy, Acyl, Amido, Amino, Cyano, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, oder lod substituierte Aromaten bzw. Heteroaromaten sind möglich. Weiterhin können 1 ,2,3 oder auch 4 Wasserstoffatome am Kern der aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren durch Halogenalkylgruppen substituiert sein. Beispiele für Halogenalkylgruppen sind Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 1 -Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 1 ,1 -Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden als Acylierungsreagenz Verbindungen der allgemeinen Formel (2) eingesetzt, wobei R für einen CrC ₈ - Alkyl- oder C ₆ -Cycloalkyl- oder C ₆ -Arylrest steht und Y für ein Chlor-, Brom-, lod- oder Fluoratom oder einen über ein Sauerstoffatom gebundenen Carboxylrest R ¹ COO, bei dem R ¹ unabhängig von R die gleiche

Bedeutung wie R besitzt, steht. Steht Y für einen R ¹ COO-Rest, so ist das Acylierungsreagenz ein Carbonsäureanhydrid, das, wenn R gleich R ¹ ist, ein symmetrisches Carbonsäureanhydrid darstellt, und, wenn R ungleich R ¹ ist, ein unsymmetrisches Carbonsäureanhydrid darstellt. Die Bezeichnung CrC ₈ -Alkyl für R soll dabei für einen geradkettigen oder bei mindestens drei Kohlenstoffatomen auch verzweigten Alkylrest stehen.

CrC ₈ -Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1 -Methyl butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1 - Ethylpropyl, cyclo-Hexyl, cyclo-Pentyl, n-Hexyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1 - Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 , 1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl-1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl und n- Octyl. Weiterhin kann R für einen C ₆ -Cycloalkylrest (Cyclohexylrest) oder C ₆ -Arylrest (z.B. Phenylrest) stehen.

Dabei kann R unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, z.B. 1 , 2 oder 3, Substituenten haben, z.B., eine Hydroxy-, Mercapto-, Halogen-, Nitro-, Alkyl- Halogenalkyl-Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkylcarbonyl-, Alkyl- carbonyloxy-, Alkylcarbonylthio-, Halogenalkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Cycloalkylgruppe.

Bevorzugt werden als Acylierungsreagenz symmetrische Carbonsäureanhydride der allgemeinen Formel (2) wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, eingesetzt, Üblicherweise steht R in Formel (2) für einen CrC ₈ - Alkylrest. R kann aber in substituierter Form auch für einen organischen Rest aus der Reihe Alkenyl, ,Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylthio,

Halogenalkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl stehen, der wahlweise unsubstituiert ist oder einen oder mehrere, z.B. 1 , 2 oder 3, Reste aufweisen kann, die unter Hydroxy, Mercapto, Halogen, Nitro, Nitroso, Formyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylthio, Halogenalkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkyl ausgewählt sind .

Das Acylierungsreagenz wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt, besonders bevorzugt in einer Menge von 2-5 Äquivalenten bezogen auf die aromatische bzw. heteroaromatische Carbonsäure.

Als Acylierungsreagenz können gemäß der Verfahrensvariante b) auch die aromatischen bzw. heteroaromatischen Carbonsäuresubstrate (1 ) selbst eingesetzt werden. Dazu werden sie direkt in Form ihrer Anhydride eingesetzt (Verfahrensvariante b)), oder gemäß Verfahrensvariante c) durch Zusatz gängiger Dehydratisierungsreagenzien in situ in Anhydride überführt. Beispiele für Dehydratisierungsreagenzien, die bekanntermaßen Carbonsäuren in Anhydride überführen, sind Sulfonsäurechloride, Phosphorpentoxid, Dialkylcarbodiimide, Trifluoressigsäureanhydrid, Dialkylcarbonate und Carbonsäureanhydride.

Bevorzugt werden als Dehydratisierungsreagenzien sterisch anspruchsvolle Carbonsäureanhydride eingesetzt, besonders bevorzugt wird Pivalinsäureanhydrid verwendet.

Als Katalysator werden gängige Rhodiumverbindungen eingesetzt. Wahlweise werden Rhodium(lll) Verbindungen vorzugsweise aus der Gruppe Rhodiumchlorid, Rhodiumbro- mid, Rhodiumphosphat, Rhodiumoxid, Rhodiumnitrat, Rhodiumacetylacetonat, Rhodiumsulfat, Pentamethylcyclopentadienylrhodiumchlorid-Dimer,

Rhodium(ll) Verbindungen vorzugsweise aus der Gruppe Rhodiumacetat, Rhodiumben- zoat Rhodiumpivalat und Rhodiumtrifluoracetat, oder Rhodium(l) Verbindungen aus der Gruppe 1 ,5-Cyclooctadienrhodium(l)chlorid Dimer, Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-rhodium(l)chlorid Dimer, 2,5-Norbornadien- rhodium(l)chlorid Dimer, Di^-chlorobis[(1 ,2,5,6-η)-1 ,5-hexadien]dirhodium,

Chlorobis(cycloocten)rhodium(l) Dimer, Chlorobis(ethylen)rhodium(l) Dimer, Acetylacetonatobis(ethylen)rhodium(l), (Acetylacetonato)(bicyclo[2.2.1]hepta-2,5- dien)rhodium(l), (Acetylacetonato)-(norbornadien)-rhodium(l), (Acetylacetonato)(1 ,5- cyclooctadien)rhodium(l), Bis(1 ,5-cyclooctadien)rhodium(l)-tetrafluoroborat,

Bis(norbornadien)rhodium(l)tetrafluoroborat, Bis(1 ,5-cyclooctadien)- rhodium(l)tetrakis[bis(3,5-trifluoromethyl)phenyl]borat, Bis(acetonitril)(1 ,5-cyclooctadien)- rhodium(l)tetrafluoroborat, (1 ,5- Cyclooctadien)bis(triphenyl- phosphin)rhodium(l)hexafluorophosphat, Bis(1 ,5-cyclooctadien)rhodium(l)hexafluoroanti- monat, [(Bisacetonitril)(norbornadien)]-rhodium(l)hexafluoroantimon at, Bis(norbornadien)rhodium(l)-trifluoromethansulfonat, Bis(1 ,5- cyclooctadien)rhodium(l)trifluoromethanesulfonat, Bis[(2,3,5,6-n _, )-bicyclo[2.2.1]hepta-2,5- dien]-rhodium-1 ,1 ,1 -trifluoromethansulfonat, Hydroxy(cyclooctadien)rhodium(l) Dimer, Methoxy(cyclooctadien)rhodium(l) Dimer, (1 ,5-Cyclooctadien)(8-chinolinolato)rhodium(l), TMEDA(1 ,5-cyclooctadien)rhodium(l), Dicarbonyl- (pentamethylcyclopentadienyl)rhodium(l), (Acetylacetonato)dicarbonylrhodium(l), Di-μ- chloro-tetracarbonyldirhodium(l), Carbonyltris-(triphenylphosphin)rhodium(l)hydrid, Hy- dridotetrakis(triphenylphosphin)rhodium(l), Tris(triphenylphosphin)rhodium(l)chlorid, Bis- (triphenylphosphin)rhodium(l)carbonylchlorid, Nitrosyltris(triphenylphosphin)rhodium(l), Hydroxy[-(S)-BINAP]-rhodium(l) Dimer eingesetzt.

Bevorzugt werden Rhodium(l)komplexe mit Olefinliganden, insbesondere aus der Gruppe 1 ,5-Cyclooctadien-rhodium(l)chlorid Dimer, Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5- dienrhodium(l)chlorid Dimer, 2,5-Norbornadienrhodium(l)chlorid Dimer, Di-μ- chlorobis[(1 ,2,5,6-η)-1 ,5-hexadien]dirhodium, Chlorobis(cycloocten)rhodium(l) Dimer, Chlorobis(ethylen)rhodium(l) Dimer, Acetylacetonatobis(ethylen)rhodium(l),

(Acetylacetonato)(bicyclo[2.2.1 ]hepta-2,5-dien)rhodium(l),

(Acetylacetonato)(norbornadien)-rhodium(l), (Acetylacetonato)(1 ,5-cyclo- octadien)rhodium(l), Bis(1 ,5-cyclooctadien)rhodium(l)-tetrafluoroborat, Bis(norbornadien- )rhodium(l)tetrafluoroborat Bis(1 ,5-cyclooctadien)-rhodium(l)tetrakis[bis(3,5-trifluorome- thyl)phenyl]borat, Bis(acetonitril)(1 ,5-cyclooctadien)-rhodium(l)tetrafluoroborat, Bis(1 ,5- cyclo-octadien)rhodium(l)hexafluoroantimonat, [(Bisacetonitril)(norbornadien)]rhodium(l)- hexafluoroantimonat, Bis(norbornadien)rhodium(l)trifluoromethansulfonat, Bis(1 ,5-cyclo- octadien)rhodium(l)trifluoromethansulfonat, Bis[(2,3,5,6-r))-bicyclo[2.2.1 ]hepta-2,5-dien]- rhodium-1 , 1 , 1 -trifluoromethansulfonat, Hydroxy(cyclooctadien)rhodium(l) Dimer, Methoxy(cyclooctadien)rhodium(l)Dimer, (1 ,5-Cyclooctadien)(8-chinolinolato)rhodium(l), TMEDA(1 ,5-cyclooctadien)rhodium(l) eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Rhodium(l)komplexe mit Olefinliganden aus der Gruppe 1 ,5-Cyclooctadien-rhodium(l)chlorid Dimer, Di^-chlorobis[(1 ,2,5,6-η)-1 ,5- hexadien]dirhodium, Chlorobis(cycloocten)rhodium(l) Dimer und

Chlorobis(ethylen)rhodium(l) Dimer verwendet.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren beträgt die Katalysatormenge 0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf die aromatische bzw, heteroaromatische Carbonsäure. Vorzugsweise beträgt die Katalysatormenge 0,01 mol% bis 3 mol%

Als basische Additive werden tertiäre Amine wie z.B. Trethylamin oder anorganische Basen eingesetzt. Bevorzugt werden anorganische Salze mit Gegenionen wie z.B. Fluorid, Carbonat, Bicarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Pivalat, Acetat verwendet.

Besonders bevorzugt werden Metalfluoride, Phosphate und Carbonate eingesetzt, ganz besonders bevorzugt aus der Gruppe Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Lithiumcarbonat, Na- triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Cäsiumphosphat, Kaliumhydrogenphosphat. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Additiv in einer Menge von 10 mol% bis 500 mol% bezogen auf die aromatische Carbonsäure eingesetzt. Vorzugsweise wird es in einer Menge von 20 mol% bis 200 mol% eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von 20 °C bis 200 °C, vor- zugsweise bei 80 °C bis 180 °C und besonders bevorzugt bei 120 °C bis 155 °C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz, d.h. ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispielsweise können als Lösungsmittel das Acylierungsreagenz selbst oder Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Dioxan, Tetra hydrofu ran, Diethylether, Dibutylether, Methyl-i-butylether, Diisopropylether, Diphenylether, Diethylen- glycoldimethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat, t-Butylacetat, Cyclohexanon, Dimethylformamid, Diethylformamid, N- Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Propylencarbonat, Propionitril, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.

Bevorzugt wir das Verfahren in aromatischen Kohlenwasserstoffen aus der Gruppe Benzol, Toluol, Xylole, Mesitylen, Ethylbenzol oder Amiden wie N-Methylpyrrolidon oder Ketonen wie Cyclohexanon oder Ethern aus der Gruppe, Dibutylether, Methyl-i- butylether, Diisopropylether, Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Produkte wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion hydrolysiert und die Produkte durch Extraktion oder Kristallisation abgetrennt. Zur Hydrolyse wird vorzugsweise eine wässrige Base wie z.B. wässrige Natronlauge verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung beschreiben, ohne sie in ihrem Umfang zu begrenzen.

Beispiele

Beispiele 1 - 38 zur Verfahrensvariante b):

Bei der Verfahrensvariante b) wurde der Einfluss von verschiedenen Katalysatoren sowie von Additiven bei unvollständigem Umsatz überprüft. Dafür wurde jeweils 2-Tolyl- säureanhydrid (1 mmol, 128 mg) mit dem entsprechenden Katalysators (3 mol% ) und der entsprechenden Menge an Additiv in NMP (1 .5 mL) für 16 h bei 120 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 1 -Bromopropan (0.2 mL, 271 g, 2.2 mmol, 99%), K ₂ C0 ₃ (139 mg, 1 mmol) und NMP (2 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2-3 h auf 55 °C erhitzt. Die Ausbeuten wurden schließlich gaschromatographisch bestimmt. Es ist deutlich, dass viele Rhodiumverbindungen die Reaktion in Kombination mit verschiedenen milden Basen vermitteln und dass die besten Ergebnisse mit Rh(l)Olefin-, Carbonyl- oder Phosphinkomplexen in Kombination mit Fluorid, Carbonat und Phosphatsalzen erzielt werden.

Bsp. Katalysator Additiv (Äquiv.) Ausbeute (%)

1 ¹ / ₂ Rh ₂ (l)(hexadien) ₂ CI ₂ KF (1 ) 60

2 ¹ / ₂ Rh ₂ (l)(cod) ₂ CI ₂ 47

3 Rh (l)(cod)(acac) 45

4 Rh(l)(CO)(PPh ₃ ) ₃ H 52

5 Rh(l)(cod) ₂ BF ₄ 45

7 ¹ / ₂ Rh ₂ (lll)(Cp ) ₂ (CI) ₂ 35

8 [Rh(ll)(OAc) ₂ ] ₂ 3

9 ¹ / ₂ Rh ₂ (l)(hexdien) ₂ CI ₂ NaF (1 ) 1

10 CsF (1 ) 62 11 K ₂ C0 ₃ (0.5) 44

12 Na ₂ C0 ₃ (0.5) 50

13 Cs ₂ C0 ₃ (0.5) 47

14 MnC0 ₃ (0.5) 4

15 ZnC0 ₃ Zn(OH) ₂ H ₂ 0 (0.25) 22

16 K ₃ P0 ₄ (1) 55

17 K ₃ P0 ₄ (0.35) 51

18 K ₂ HP0 ₄ (0.35) 36

19 Na ₃ P0 ₄ (0.35) 45

20 LiOH H ₂ 0 (1) 24

21 KHMDS (1) 27

22 NEt ₃ (1) 5

23 DBU (1) 10

24 Cy ₂ MeN (1) 4

25 DABCO (1) 25

26 CaH ₂ (1) 2

27 NaH (1) 38

28 KF (0.5) 51

29 KF (0.2) 43

30 KF (0.1) 41

Beispiele 31 - 44 zur Verfahrensvariante a): Gemäß der Verfahrensvariante a) wurden jeweils 2-Tolylsäure (0.5 mmol) mit Propion- säureanhydrid (0.5 mmol), Katalysator (3 mol%) und Additiv (0.5 mmol) in Mesitylen (0.5 mL) für 16 h auf 145 °C erhitzt. Die Hydrolyse erfolgte bei 100 °C für 1 h mit 2 mL einer 6.25 M wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die Ausbeuten wurden über HPLC bestimmt. Es ist deutlich, dass viele Rhodiumverbindungen die Reaktion in Kombination mit verschiedenen milden Basen vermitteln und dass die besten Ergebnisse mit Rh(l)- Olefinkomplexen in Kombination mit Fluorid, Carbonat, Acetat und Phosphatsalzen erzielt werden.

44 Cs ₂ C0 ₃ (0.05) 66 ^a a) 2 mmol Propionsäureanhydrid

Beispiel 45

Darstellung von 2-Methyl-6-Propionylbenzoesäure: In einem 100 mL Gefäß mit Septumkappe und Magnetrührer wurde unter Stickstoffatmosphäre, 2-Tolylsäure (1 .36 g, 10.0 mmol), Cäsiumcarbonat (815 mg, 2.50 mmol) und Chloro(1 ,5-cyclooctadien)rho- dium(l) dimer (74.0 mg, 0.15 mmol) vorgelegt. Anschließend wurden entgastes Mesitylen (10 mL) und Propionsäureanhydrid (5.13 mL, 5.21 g, 40.0 mmol) mit Hilfe von Spritzen zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 16 Stunden auf 145 °C erhitzt. Nach dem Ab- kühlen wurde eine 6.25 M wässrige Natriumhydroxidlösung (40 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch nochmals für eine Stunde auf 100 °C erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit konz. Salzsäure angesäuert (pH < 4) und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (3 x 100 mL). Die organischen Phasen wurden vereinigten, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (100 mL), über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde anschließend säulenchromatographisch aufgereinigt (Si0 ₂ , Ethylacetat/n-Hexan). Auf diese Weise wurde 2-Methyl-6- Propionylbenzoesäure (1 .37 g, 7.12 mmol, 71 %) als farbloser Feststoff erhalten. Schmp.: 102.6 °C.

Beispiele 46 bis 61 Darstellung von ortho-acylierten aromatischen Carbonsäuren (3) aus aromatischen Carbonsäuren (1 ) und aliphatischen Carbonsäureanhydriden (2).

Analog zur Versuchsvorschrift aus Beispiel 45 wurde für die Beispiele 46-61 jeweils aromatische Carbonsäure (1 ) (0.5 mmol) mit Carbonsäureanhydrid (2) (2 mmol), [Rh(cod)CI] ₂ (1 .5 mol%) und der entsprechenden Menge an Additiv in Mesitylen (0.5 mL) für 16 h auf 145 °C erhitzt. Die Hydrolyse erfolgte bei 100 °C für 1 h mit 2 mL einer 6.25 M wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die Produkte wurden säulenchromatographisch aufgearbeitet (Si0 ₂ , Ethylacetat/n-Hexan) und durch ¹ H-und ¹³ C-NMR, sowie CHNS oder HRMS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Produkte. Tabelle 3. Darstellung verschiedener ortho-acylierter aromatischer Carbonsäuren.

a) A: 0.25 mmol Cs ₂ C0 ₃ . B: 1 mmol KF. C: 1 mmol CsF und 155 °C. b) Aufarbeitung: 1 ) 10 mmol KOH , 0.4 ml H ₂ 0, 2 mL N MP, 100 °C, 1 h; 2) 40 mmol of 1 - Bromopropan, 5 mmol of K ₂ C0 ₃ , 2 mL N MP, 2 h, 55 °C.

Beispiele 62-65 zur Verfahrensvariante c)

Gemäß der Verfahrensvariante c) wurden jeweils aromatische Carbonsäure (1 ) (2 mmol) mit Pivalinsäureanhydrid (3 mmol), [Rh(cod)CI] ₂ (1 .5 mol%) und KF (2 mmol) in 2 mL NMP für 16 h auf 145 °C erhitzt. Die Hydrolyse erfolgte bei 100 °C für 1 h mit 10 mmol KOH und 0.4 ml Wasser. Nach dem Abkühlen wurde zur einfachen Isolierung mit 1 - Bromopropan (3.00 mL, 4.06 g, 32.7 mmol, 99%), K ₂ C0 ₃ (2.35 g, 17 mmol) und NMP (2 mL) alkyliert, wobei das Reaktionsgemisch erneut für 2-3 h auf 55 °C erhitzt wurde. Die Produkte wurden säulenchromatographisch aufgearbeitet (Si0 ₂ , Ethylacetat/n-Hexan) und durch ¹ H- und ¹³ C-NMR, sowie CHNS oder HRMS charakterisiert. Die Ergebnisse sind in untenstehenden Graphik zusammengefasst. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Produkte.

Beispiel 66: Verwendung von Säurechlorid als Acylierungsreagenz

Unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-Tolylsäure (68.7 mg, 0.5 mmol), Kaliumfluorid (1 16 mg, 2 mmol) und Chloro(1 ,5-cyclooctadien)rhodium(l) dimer (3.31 mg, 0.008 mmol) in einem Reaktionsgefäß vorgelegt. Anschließend wurden entgastes NMP (1 .5 mL) und 2- Tolylsäurechlorid (77.3 mg, 0.5 mmol) mit Hilfe von Spritzen zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 16 Stunden auf 160 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zur einfachen Isolierung mit 1 -Bromopropan (0.2 mL, 2 mmol), K ₂ C0 ₃ (138 mg, 1 mmol) und NMP (2 mL) alkyliert, wobei das Reaktionsgemisch erneut für 2-3 h auf 55 °C erhitzt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt (30 mL) und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 30 mL). Nach säulenchromatographischer Aufreinigung wurde 2-Toluyl-6-methylbenzoesäurepropylester (71 mg, 48%) als farbloses Öl erhalten.