Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3,6-dicarboxamiden der allgemeinen Formel

worin R4 und R die oben genannten Bedeutungen haben.

Unter Cl_lo-Alkyl sind hier und im folgenden alle linearen oder verzweigten primären, sekundären oder tertiären Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, also beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw.

Unter C3_g-Cycloalkyl sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl zu verstehen.

Unter Aryl-C14-alkyl sind arylsubstituierte C,-4-Alkylgruppen zu verstehen, wobei unter Aryl vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl zu verstehen ist. Arylsubstituierte C l 4-Alkyl- gruppen sind beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl.

Unter aromatischen Resten sind mono-oder polycyclische Reste wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Pyrenyl oder Biphenylyl zu verstehen. Unter heteroaromatischen Resten sind mono-oder polycyclische Reste mit 6n- Elektronensystemen und einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, insbesondere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zu verstehen. Hierzu zählen beispiels- weise Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyra- zinyl, Pyridazinyl, Indolyl oder Chinolinyl. Diese aromatischen oder heteroaromatischen Reste können gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten wie beispielsweise Cl_lo-Alkyln C_, o-Alkoxy, Fluor oder (Per-) Fluor-C 1-1 0-alkyl tragen.

Unter den gegebenenfalls durch-NR/R gebildeten gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ringen sind beispielsweise 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl (Morpholino), 1-Pyrrolyl oder 1-Indolyl zu verstehen.

Pyridazin-3-carbonsäurederivate, insbesondere die 6-Chlorpyridazin-3-carboxamide und 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureester, sind Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, die ein Pyridazinsystem enthalten (US-A-5250548, WO-A-9411373, WO-A-9603380, WO-A-9611902, WO-A-9700863, WO-A-9700864, WO-A-9748699, WO-A-9801446). Die bisher bekannten 6-Chlorpyridazin-3-carboxamide wurden durch Umsetzung von anderen Derivaten der 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäure mit den entsprechenden Aminen hergestellt. Ester der 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäure sind beispielsweise durch Veresterung der 6-Hydroxypyridazin-3-carbonsäure und an- schliessende Umsetzung mit Phosphorylchlorid (S. Mitsui und H. Saito, Nippon Kagaku Zasshi ; Chez. Abstr. oder durch Oxidation von 3-Chlor-6-methylpyridazin zu 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäure und nachfolgende Veresterung (US-A-5250548) erhältlich. Diese Verfahren sind für die wirtschaftliche Herstellung grösserer Mengen nicht geeignet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die Durchführung im technischen Mass- stab geeignete Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-3-carbonsäurederivaten und Pyridazin-3,6-dicarboxamiden (la, Ib) bereitzustellen.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch die Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2 gelöst.

Es wurde gefunden, dass Pyridazin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

worin Rl eine Gruppe der Formel-OR3 oder-NR4R5, R2 Wasserstoff, Chlor, eine Gruppe der Formel-OR6 oder eine Gruppe der Formel -NR7R8, C3-8-CycloalkyloderAryl-C1-4-alkyl,R3C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl,gegebenenfallssubstituiertesAryloderAryl-C1- 4-alkyl,R4C1-10-Alkyl, Rs Wasserstoff, Cl lo-Alkyl, C3-g-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aryl- CI-4-alkyl und C3-8-Cycloalkyl,Aryl-C1-4-alkylodereinengegebenenfallssubsti tuiertenR6C1-10-Alkyl, aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet und R und R8 unabhängig voneinander Cz_lo-Alkyln C3_8-Cycloalkyl oder Aryl-CI»-alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder aromatischen hetero- cyclischen Ring bilden, dadurch hergestellt werden können, dass ein 3-Chlorpyridazin der allgemeinen Formel in der R2die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Palladium-Phosphin- Komplexes und einer Base mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol oder Amin der all- gemeinen Formel H-R' (III), worin Rl die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

Analog sind Pyridazin-3,6-dicarboxamide der allgemeinen Formel

worin R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, dadurch erhältlich, dass 3,6-Di- chlorpyridazin in Gegenwart eines Palladium-Phosphin-Komplexes und einer Base mit Kohlenmonoxid und einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5 (IIIb), worin R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird.

Da sich die 6-Chlorpyridazin-3-carboxamide (la, R =-NR4R5, R2 = Cl) unter den Reaktionsbedingungen mit weiterem Kohlenmonoxid und Amin (III) leicht zu Pyridazin- 3,6-dicarboxamiden (Ib) umsetzen, wird bei der Herstellung dieser Verbindungen der Reaktionsverlauf vorteilhaft durch geeignete analytische Methoden verfolgt und die Reaktion spätestens bei Erreichen der maximalen Konzentration des 6-Chlorpyridazin- 3-carboxamids (Ia, Rl =NR4R5, R2 = Cl) abgebrochen. Noch vorhandenes unumge- setztes 3,6-Dichlorpyridazin (II, R2 = Cl) kann gegebenenfalls zurückgewonnen und erneut eingesetzt werden. Wird die Reaktion bereits zu einem Zeitpunkt, zu dem noch kein wesentlicher Anteil Pyridazin-3,6-dicarboxamid (Ib) gebildet ist, abgebrochen, so kann durch Rückgewinnung und erneuten Einsatz des unumgesetzten 3,6-Dichlorpyridazins insgesamt eine gute bis sehr gute Ausbeute an 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid (Ia, R'=-NR4R5, R2 = Cl) erhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien 3-Chlorpyridazin (II, R = H) und 3,6-Dichlorpyridazin (II, R2 = Cl) sind ist durch Chlorierung von 3 (2h0-Pyridazinon bzw. Maleinsäurehydrazid (3,6-Dihydroxypyridazin) mit Phosphorylchlorid leicht zugänglich. Die 3-Chlorpyridazine mit R2 =-OR6 oder R2 = _NR7R8 können durch Umsetzung von 3,6-Dichlorpyridazin mit den entsprechenden Hydroxyverbindungen R OH bzw. sekundären Aminen R7R8NH hergestellt werden.

Als Palladium-Phosphin-Komplex wird vorzugsweise ein Palladiumkomplex eines Diphosphins eingesetzt.

Besonders bevorzugte Diphosphine sind Bis- (diphenylphosphino) alkane der Formel (C6H5) (CH2) -P (C6H5) 2 mit n = 3 bis 5, also 1,3-Bis (diphenylphosphino) propan, 1,4-Bis (diphenylphosphino) butan und 1,5-Bis (diphenylphosphino) pentan, sowie Ferrocenyldiphosphine.

Als Ferrocenyldiphosphine eignen sich vorzugsweise 1,2-disubstituierte oder 1,1'-di- substituierte Ferrocene, in denen die Substituenten Phosphinogruppen sind oder solche enthalten. Ganz besonders bevorzugt ist 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen.

Der Palladium-Phosphin-Komplex wird vorzugsweise in situ aus dem entsprechenden Phosphin und einem löslichen Palladium (n) salz erzeugt.

Als lösliches Palladium (n) salz wird vorzugsweise Palladium (li) acetat eingesetzt.

Als Basen eignen sich allgemein schwache Basen, vorzugsweise werden Alkaliacetate oder Alkalicarbonate eingesetzt.

Eine besonders bevorzugte Base ist Natriumacetat.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann in inerten polaren oder unpolaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Xylol durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft bei 20-200 °C, vorzugsweise bei 100-180 °C.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhaft in einem druckfesten Reaktor, beispielsweise einem Autoklaven, unter erhöhtem Kohlenmonoxiddruck durchgeführt.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, ohne dass darin eine Einschränkung zu sehen ist.

Beispiel 1 3-Chlorpyridazin Unter Stickstoff wurde 3 (2H)-Pyridazinon (0,99 g, 10,3 mmol) mit Phosphorylchlorid (4 ml) 1 h auf 80 °C erhitzt. Anschliessend wurde das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen auf ein Gemisch aus 10 g Eis und 10 ml Wasser gegossen. Dann wurde langsam konzentrierte wässrige Ammoniak- lösung zugegeben, bis ein pH von 8,0 erreicht war. Nach Extraktion mit Dichlormethan

(3 x 10 ml), Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 0,99 g braunes Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde zur Reinigung mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute : 0,93 g (80%), weisser Feststoff 'H NMR (CDC13) : 5 = 9,15 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,47 (dd, 1H).

Das Produkt ist nicht lagerstabil und zersetzt sich bei Raumtemperatur innerhalb einiger Tage zu einem braunschwarzen polymerartigen Material.

Beispiel 2 3,6-Dichlorpyridazin Unter Stickstoff wurde Maleinsäurehydrazid (25,1 g, 224 mmol) mit Phosphorylchlorid (300 ml) 5 h am Rückfluss gekocht, wobei die Temperatur langsam von 92 auf 108 °C anstieg. Anschliessend wurde das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum abde- stilliert und der Rückstand nach dem Abkühlen auf ein Gemisch aus 200 g Eis und 100 ml Wasser gegossen. Dann wurde langsam konzentrierte wässrige Ammoniaklösung zugege- ben, bis ein pH von 8,0 erreicht war. Der hellbraune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (2X 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (20 °C, 16 h). Das graubraune Roh- produkt (24,35 g, 73%) wurde zur Reinigung im Vakuum sublimiert (58 °C/0,03 mbar).

Ausbeute : 65,4%, reinweisse Kristalle Schmp. : 67,5-68,5 °C 'H NMR (CDCl3) : 8 = 7,50 (s).

Beispiel 3 3-Chlor-6- [3-(trifluormethyl) phenoxy] pyridazin Eine Suspension von 3,6-Dichlorpyridazin (1,79 g, 12,0 mmol), 3- (Trifluormethyl) phenol (1,62 g, 10,0 mmol) und Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mmol) in 20 ml N, N-Dimethylform- amid wurde unter Rühren 1 h auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum (40 °C, 2,6 mbar) eingeengt und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat/Methanol (v : v : v = 14 : 7 : 2) an Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute : 2,39 g (87%) Schmp. : 68,6-69,8 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 7,6-7,4 (m, 4H) ; 7,53 (d, 1H) ; 7,23 (d, 1H).

MS (mlz) : 275/277 ; 274/276 (M+) ; 246 ; 211 ; 159 ; 145.

Beispiel 4 3-Chlor-6- [1-methyl-3- (trifluormethyl) pyrazol-5-yloxy] pyridazin Es wurde verfahren wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von 3- (Trifluor- methyl) phenol 1-Methyl-5-hydroxy-3- (trifluormethyl) pyrazol (1,66 g, 10,0 mmol) einge- setzt. Als Laufmittel bei der Chromatographie diente Hexan/Ethylacetat (v : v = 1 : 1).

Ausbeute : 2,28 g (81, 1 %) Schmp. : 73,3-74,5 °C 'H NMR (CDCl3) : 6 = 7,62 (s, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 3,85 (s, 3H).

MS (m/z) : 278/280 ; 277/279 (M+) ; 261 ; 243 ; 223 ; 183 ; 149.

Beispiel 5 3-Chlor-6-morpholinopyridazin Eine Suspension von 3,6-Dichlorpyridazin (0,89 g, 6,0 mmol), Morpholin (0,44 g, 5,0 mmol) und Kaliumcarbonat (0,97 g, 7,0 mmol) in 15 ml N, N Dimethylformamid wurde unter Rühren 6,5 h auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum (40 °C, 0,13 mbar) eingeengt und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat (v : v = 2 : 1) an Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute : 0,77 g (77,1%) Schmp. : 130,4-132,8 °C 'H NMR (CDC13) : 6 = 7,25 (d, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 3,95 (t, 4H) ; 3,60 (t, 4H).

MS (m/z) : 199/201 ; 198/200 (M+) ; 184 ; 168 ; 154 ; 142 ; 134 ; 114 ; 86 ; 79.

Beispiel 6 Pyridazin-3-carbonsäureethylester Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (20 ml), Natriumacetat (1,18 g, 15 mmol), 3-Chlorpyridazin (0,83 g, max. 7,2 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (120 mg, 216 pmol) und Palladium (n) acetat (8,1 mg, 36 pmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt.

Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celiez filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,65 g (59,3%) Schmp. : 56,4-58,7 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 9,38 (d, 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 4,56 (q, 2H) ; 1,50 (t, 3H).

MS (m/z) : 152 (M+) ; 108 ; 80 ; 53.

Beispiel 7 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (20 ml), Natriumacetat (2,46 g, 30 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (1,49 g, 10 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (166 mg, 0,3 mmol) und Palla- dium (i i) acetat (12 mg, 50 umol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlen- monoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celiez filtriert.

Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v : v = 3 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,48 g (25,5%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester ; ausserdem 0,50 g (33,7%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,60 g (26,8%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester

Schmp. : 146,1-146,9 °C 'H NMR (CDCl3) : 8 = 8,15 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 4,55 (q, 2H) ; 1,48 (t, 3H) MS (m/z) : 187 ; 186/188 (M+) ; 142 ; 114 ; 79.

Beispiel 8 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurden nur 2 Äquivalente Ethanol (0,92 g, 20 mmol) und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran eingesetzt. Die Reaktionstemperatur betrug 100 °C.

Ausbeute : 0,57 g (30,5%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester ; ausserdem 0,57 g (38,3%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,68 g (30,3%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.

Beispiel 9 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde als Base Natriumcarbonat eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 100 °C.

Ausbeute : 0,45 g (24,1%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester ; ausserdem 0,42 g (28,2%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,56 g (25,0%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.

Beispiel 10 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde als Phosphin 1,4-Bis (di- phenylphosphino) butan (129 mg, 0,3 mmol) eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 140 °C.

Ausbeute : 0,47 g (25,2%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester ; ausserdem 0,39 g

(26,2%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,65 g (29,0%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.

Beispiel 11 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde als Phosphin 1,3-Bis (di- phenylphosphino) propan eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 160 °C.

Ausbeute : 0,20 g (10,7%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureethylester ; ausserdem 0,63 g (42,3%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,16 g (7,1%) Pyridazin-3,6-dicarbon- säurediethylester.

Beispiel 12 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäuremethylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von Ethanol Methanol eingesetzt.

Ausbeute : 0,45 g (29%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäuremethylester ; ausserdem 0,63 g (42,3%) 3,6-Dichlorpyridazin.

Schmp. : 148,7-149,8 °C 'H NMR (CDCl3) : 8 = 8,18 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 4,10 (s, 3H).

MS (m/z) : 173/175 ; 172/174 (M+) ; 144 ; 143 ; 142 ; 141 ; 114 ; 79 ; 53.

Beispiel 13 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureisopropylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von Ethanol Isopropylalkohol eingesetzt und die Reaktionstemperatur betrug 100 °C.

Ausbeute : 0,40 g (20,0%) 6-Chlorpyridazin-3-carbonsäureisopropylester ; ausserdem 0,31 g (19,0%) 3,6-Dichlorpyridazin und 1,20 g (47,6%) Pyridazin-3,6- dicarbonsäurediisopropylester.

Schmp. : 102,1-103,0 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 8,14 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 5,39 (sept., 1H) ; 1,45 (d, 6H).

MS (m/z) : 201/203 ; 200/202 (M+) ; 144 ; 143 ; 142 ; 141 ; 116 ; 115 ; 114 ; 113 ; 79 ; 59 ; 53 ; 43.

Beispiel 14 6- [3- (Trifluormethyl) phenoxy] pyridazin-3-carbonsäureethylester Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (15 ml), Natriumacetat (0,82 g, 10 mmol), 3-Chlor-6- [3- (tri- fluormethyl) phenoxy] pyridazin (1,37 g, 5 mmol), 1, l'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (83 mg, 150 pmol) und Palladium (ll) acetat (6 mg, 25 pmol) beschickt. Die Luft im Auto- klaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Tem- peratur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch CeliteS'filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v : v = 1 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 1,36 g (87,1%) Schmp. : 138,4-140,5 °C 'H NMR (CDC13) : 5 = 7,6-7,4 (m, 4H) ; 7,30 (s, 1H) ; 4,50 (q, 2H) ; 1,45 (t, 3H).

MS (m/z) : 312 (M+) ; 293 ; 256 ; 240 ; 171 ; 162 ; 133 ; 113 ; 79.

Beispiel 15 6- [l-Methyl-3- (trifluormethyl) pyrazol-5-yloxy] pyridazin-3-carbonsäureethylester Es wurde verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, jedoch wurde an Stelle von 3-Chlor-6- [3- (trifluormethyl) phenoxy] pyridazin 3-Chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl) pyrazol-5- yloxy] pyridazin (1,39 g, 5 mmol) eingesetzt.

Ausbeute : 1,53 g (96,8%)

Schmp. : 90,4-93,1 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 8,31 (d, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 4,52 (q, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 1,47 (t, 3H).

MS (m/z) : 316 (M+) ; 299 ; 271 ; 259 ; 243 ; 221 ; 165 ; 149 ; 79.

Beispiel 16 6-Morpholinopyridazin-3-carbonsäureethylester Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Ethanol (15 ml), Natriumacetat (1,15 g, 14 mmol), 3-Chlor-6-morpho- linopyridazin (1,40 g, 7,0 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (116 mg, 210 pmol) und Palladium (n) acetat (8 mg, 35 pmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 120 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Tem- peratur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite'8'filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v : v = 3 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 1,40 g (84,3%) Schmp. : 130,7-131,6 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 7,92 (d, 1H) ; 6,87 (d, 1H) ; 4,47 (q, 2H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3,77 (m, 4H) ; 1,45 (t, 3H).

MS (m/z) : 237 (M+) ; 206 ; 192 ; 180 ; 165 ; 152 ; 134 ; 108 ; 79.

Beispiel 17 N, N-Diethyl-6-chlorpyridazin-3-carboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (15 ml), Diethylamin (0,37 g, 5,0 mmol), Natriumcarbonat (0,53 g, 5 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (0,74 g, 5,0 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (82 mg, 150 pmol) und Palladium (n) acetat (22 mg, 100 u. mol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 110 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 3 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celiez filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethyl- acetat/Hexan (v : v = 3 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,29 g (27,1%) N, N-Diethyl-6-chlorpyridazin-3-carboxamid ; ausserdem 0, 35 g (47,3%) 3,6-Dichlorpyridazin.

01 'H NMR (CDC13) : 8 = 7,85 (d, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 3,61 (q, 2H) ; 3,53 (q, 2H) ; 1,51 (t, 3H) ; 1,48 (t, 3H).

MS (m/z) : 213/215 (M+) ; 214 ; 198 ; 178 ; 141 ; 113 ; 79 ; 72.

Beispiel 18 N,N,N',N'-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Tetrahydrofuran (15 ml), Diethylamin (0,37 g, 5,0 mmol), Natriumacetat (0,82 g, 10 mmol), 3,6-Dichlorpyridazin (0,74 g, 5,0 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino)- ferrocen (82 mg, 0,15 mmol) und Palladium (n) acetat (5,5 mg, 25 pmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 120 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite'8'filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,14 g (10%) N, N, N', N'-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid ; ausserdem 0,24 g (32%) 3,6-Dichlorpyridazin und 0,46 g (43%) N, N Diethyl-6-chlor- pyridazin-3-carboxamid Schmp. : 113,6-122,1 °C 'H NMR (CDCl3) : 6 = 7,86 (s, 2H) ; 3,65 (q, 4H) ; 3,48 (q, 4H) ; 1,32 (t, 6H) ; 1,23 (t, 6H).

MS (m/z) : 278 (M+) ; 263 ; 249 ; 219 ; 179 ; 172 ; 100 ; 72.

Beispiel 19 N, N, N', N'-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid Es wurde verfahren wie in Beispiel 17 beschrieben, jedoch wurden nur 25 pmol Palla- dium (ll) acetat eingesetzt. Die Reaktionstemperatur betrug 150 °C und die Reaktionsdauer 2 h.

Ausbeute : 0,38 g (27%) N, N, N', N'-Tetraethylpyridazin-3,6-dicarboxamid ; ausserdem 0,13 g 3,6-Dichlorpyridazin und 0,45 g (42%) N, N Diethyl-6-chlorpyridazin- 3-carboxamid Beispiel 20 N, N-Diethyl-6- [3- (trifluormethyl) phenoxy] pyridazin-3-carboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), Diethylamin (0,30 g, 4,0 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6- [3- (trifluormethyl) phenoxy] pyridazin (0,55 g, 2 mmol), 1, 1'-Bis (di- phenylphosphino) ferrocen (33 mg, 60 u. mol) und Palladium (II) acetat (3 mg, 10 pmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celte filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v : v = 2 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash- Chromatographie").

Ausbeute : 0,60 g (88,4%) Schmp. : 76,2-78,2 °C 'H NMR (CDC13) : 5 = 7,93 (d, 1H) ; 7,40-7,30 (m, 4H) ; 7,30 (d, 1H) ; 3,59 (m, 4H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,22 (t, 3H).

MS (m/z) : 339 (M+) ; 324 ; 310 ; 267 ; 239 ; 183 ; 162 ; 145 ; 113 ; 79 ; 72.

Beispiel 21 <BR> <BR> <BR> <BR> N, N-Diethyl-6- [1-methyl-3- (trifluormethyl) pyrazol-5-yloxy] pyridazin-3-carboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), Diethylamin (0,30 g, 4,0 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chloro-6-[1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-5-yloxy] pyridazin (0,56 g, 2 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (33 mg, 60 ; j. mol) und Palladium (II) acetat (3 mg, 10 umol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid ver- drängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 13 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celiez filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,38 g (52%) Schmp. : 108,3-109,9 °C 'H NMR (CDCl3) : õ = 7,98 (d, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,55 (s, 1H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,60 (q, 2H) ; 3,58 (q, 2H) ; 1,29 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H).

MS (m/z) : 343 (M+) ; 324 ; 271 ; 165 ; 72.

Beispiel 22 l\T, N-Diethyl-6-morpholinopyridazin-3-carboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), Diethylamin (0,30 g, 4,0 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-morpholinopyridazin (0,40 g, 2 mmol), 1, 1'-Bis (diphenylphosphino)- ferrocen (33 mg, 60 µmol) und Palladium (n) acetat (3 mg, 10 pmol) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abge- kühlt und durch Celiez filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethyl- acetat/Methanol (v : v = 9 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,43 g (81,3%)

Schmp. : 85,3-86,4 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 7,70 (d, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3,72 (m, 4H) ; 3,68 (q, 2H) ; 3,58 (q, 2H) ; 1,26 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H).

MS (m/z) : 264 (M+) ; 249 ; 235 ; 221 ; 193 ; 165 ; 134 ; 108 ; 72.

Beispiel 23 N-(2, 4-Difluorphenyl)-6-[1-methyl-3-(trifluormethyl) pyrazol-5-yloxy](2, 4-Difluorphenyl)-6-[1-methyl-3-(trifluormethyl) pyrazol-5-yloxy] pyridazin-3- carboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), 2,4-Difluoranilin (0,27 g, 2 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6- [1-methyl-3- (trifluormethyl) pyrazol-5-yloxy] pyridazin (0,56 g, 2 mmol), 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocen (33 mg, 60 umol) und Palladium (ll) acetat (8,4 mg, 40 J. moI) beschickt. Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid ver- drängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celitee filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Hexan (v : v = 1 : 1) über Kieselgel chromatographiert ("Flash-Chromatographie").

Ausbeute : 0,52 g (65,1%) Schmp. : 136,6-146,6 °C 'H NMR (CDC13) : 8 = 9,95 (s, 1H) ; 8,51 (d, 1 H) ; 8,43 (m, 1 H) ; 7,52 (d, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H) ; 3,88 (s, 3H).

MS (m/z) : 399 (M+) ; 380 ; 352 ; 271 ; 243 ; 215 ; 187 ; 166 ; 128 ; 101 ; 79 ; 43 Beispiel 24 N-(2, 4-Difluorphenyl)-6-morpholinopyridazin-3-carboxamid Ein 100 ml-Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Tefloneinsatz und Magnetrührer wurde nacheinander mit Xylol (8 ml), 2,4-Difluoranilin (0,27 g, 2 mmol), Natriumcarbonat (0,21 g, 2 mmol), 3-Chlor-6-morpholinopyridazin (0,40 g, 2 mmol), 1,1'-Bis (diphenyl-

phosphino) ferrocen (33 mg, 60 pmol) und Palladium (ll) acetat (10 mg, 40 pmol) beschickt.

Die Luft im Autoklaven wurde durch Kohlenmonoxid verdrängt und der Druck auf 15 bar eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 180 °C (Aussentemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 7 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celiez filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mit Diethylether/Methanol (v : v = 9 : 1) über Kieselgel chromatographiert.

'H NMR (CDCl3) : 6 = 9,94 (s, 1H) ; 8,45 (m, 1H) ; 8,12 (d, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 3,90 (m, 4H) ; 3,82 (m, 4H).

MS (m/z) : 320 (M+) ; 301 ; 289 ; 263 ; 244 ; 216 ; 192 ; 164 ; 136 ; 101 ; 79.