Verfahren zur Herstellung von substituierten Anthranilsäure-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Anthranilsäure- Derivaten der Formel (I)

für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-C6-Alkyl, oder C6-Cio-Aryl steht, oder für einen Hetarylrest der allgemeinen Formel (II) steht,

bevorzugt für Ci-C3-Alkyl, Ce-Aryl oder einen Hetarylrest der allgemeinen Formel (II) steht, besonders bevorzugt für Ci-C2-Alkyl oder einen Hetarylrest der allgemeinen Formel (II) steht, wobei

R ⁸ für Ci-Ce-Alkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylsulfmyl, C ₁ -C4- Alkylsulfonyl steht, welches gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, oder für Fluor, Chlor, Cyano, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino oder C3-C6-Trialkylsilyl steht,

R ⁸ bevorzugt für Fluor, Chlor oder Ci-C6-Alkyl steht,

R ⁸ besonders bevorzugt für Fluor oder Chlor steht,

Z für CH oder N steht,

Z bevorzugt und besonders bevorzugt für N steht, und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder Fluor substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C i-Alkoxy, C ₁ -C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfmyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, steht, oder für Cyano, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino, C3-C6-Trialkylsilyl oder einen Rest der allgemeinen Formel (III)

steht,

wobei

R > 9 für Ci-C5-Alkyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert sein kann,

R ⁹ bevorzugt für C1-C3 Perfiuoralkyl steht, R ⁹ besonders bevorzugt für CF3 oder C ₂ F ₅ steht,

R ² für einen Rest OR ⁵ oder NR ⁶ R ⁷ steht,

R ² bevorzugt und besonders bevorzugt für OR ⁵ steht,

R ² ebenfalls bevorzugt und besonders bevorzugt für NR ⁶ R ⁷ steht, wobei R ⁵ , R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, oder C6-Cio-Aryl stehen, R ⁵ , R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C ₃ -Alkyl oder C6-Aryl stehen, R ⁵ , R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C ₂ -Alkyl stehen,

R ³ für Wasserstoff, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht, R ³ ebenfalls für Halogen steht,

R ³ bevorzugt für G-C ₅ -Alkyl steht,

R ³ besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht,

R ³ ebenfalls bevorzugt und besonders bevorzugt für Chlor steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiertes G-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfinyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)amino, C3-C6- Cycloalkylamino, (Ci-C4-Alkoxy)imino, (Ci-C4-Alkyl)(Ci-C4-Alkoxy)imino, SF5 oder C3-C6- Trialkylsilyl steht,

4 bevorzugt für Wasserstoff, Chlor oder Cyano steht, besonders bevorzugt für Chlor oder Cyano steht, dadurch gekennzeichnet, dass substitui erivate der Formel (IV)

in der die Reste R ¹ , R ³ und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,

und

X für Chlor, Brom oder Iod , bevorzugt für Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Brom steht, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und gegebenenfalls eines Phosphinliganden gleichzeitig ohlenmonoxid und einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

R ⁵ -OH (V), in der R ⁵ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

HNR ⁶ R ⁷ (VI), in der R ⁶ und R ⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.

In der Literatur ist bereits besclirieben, dass substituierte Anthranilsäure-Derivate der Fonnel (I) durch Umsetzung von Anthranilsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (VII)

mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VIII)

R^COOH (VIII), in Gegenwart von Mitteln, die die Carboxylgruppe für die gewünschte Reaktion aktivieren, wie beispielsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosgen, Methansulfonsäurechlorid oder Toluolsulfon- säurechlorid, erhalten werden können (WO 2003/015519; WO 2003/106427; WO 2004/067528; WO 2006/062978; WO 2008/010897; WO 2008/070158; WO 2008/082502; WO 2009/006061 ; WO 2009/061991 ; WO 2009/085816; WO 2009 1 1 1553; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-4906; Biorg. & Med. Chem. 16 (2008) 3163-3170).

Die bekannten Reaktionen lassen sich durch die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen, wobei R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁶ und R ⁷ beispielsweise die oben angegebenen Bedeutungen haben

a) ⁵ mit R ⁵ ungleich H, oder NR ⁶ R ⁷

b) R ² = OR ⁵ mit R ⁵ = H

Diese bekannten Methoden zur Herstellung von substituierten Anthranilsäure-Derivaten der Formel (I) setzen die Verfügbarkeit der entsprechenden substituierten Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (VII) voraus. Diese substituierten Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (VII) sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden der organischen Chemie hergestellt werden. Diese substituierten Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (VII) lassen sich jedoch teilweise nur in aufwendiger Weise, vielstufig und unter hohen Kosten herstellen, was infolge unvermeidlicher Ausbeuteverluste zu unwirtschaftlich hohen Kosten für die Endprodukte fuhren kann.

Substituierte Anthranilsäure-Derivate der Formel (I) sind als Verbindungen mit bekannter insektizider Wirksamkeit (siehe beispielsweise Bioorg. & Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-4906; Biorg. & Med. Chem. 16 (2008) 3163-3170) von hohem Interesse. Ebenfalls bereits bekannt geworden ist, substituierte Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (VII) dadurch herzustellen, dass man substituierte Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Liganden, eines primären Amins und einer Base mit Kohlenmonoxid umsetzt (WO 2012/103436). Es wurde jedoch nicht offenbart, dass sich substituierte Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (IV) in ähnlicher Weise umsetzen lassen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen, wirtschaftlicheren Verfalirens zur Herstellung von substituierten Anthranilsäure-Derivaten der Formel (I).

Die Aufgabe wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Anthranilsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass substituierte Anthranilsäure-Derivate der allgeme

in welcher X, R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit Säuren der allgemeinen Formel (VIII) zu den substituierten Anthranilsäure-Derivaten der Formel (IV)

umgesetzt werden, und diese dann in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und gegebenenfalls Phosphinliganden gleichzeitig mit Kohlenmonoxid und einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

R ⁵ -OH (V), in der R ⁵ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

HNR ⁶ R ⁷ (VI), in der R ⁶ und R ⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den substituierten Anthranilsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas veranschaulicht werden Schritt 2

CO

(IV) (I)

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden en der allgemeinen Formel (IV)

in welcher die Reste R ¹ , R ^J , R ⁴ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher

R ¹ für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-C6-Alkyl, oder C6-Cio-Aryl, steht oder für einen Hetarylrest der allgemeinen Formel (II) steht,

wobei

für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-Ce-Alkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylsulfinyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, steht, oder für Fluor, Chlor, Cyano, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino oder C3-C6-Trialkylsilyl steht, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Ci-C6-Alkyl steht, besonders bevorzugt für Fluor oder Chlor steht, für CH oder N steht, bevorzugt für N steht, und

Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder Fluor substituiertes G-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C i-Alkoxy, C ₁ -C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfinyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, steht, oder für Cyano, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkylamino, -C6-Trialkylsilyl oder einen Rest der allgemeinen Formel (III)

steht,

in welcher R ⁹ für Ci-C5-Alkyl steht, welches ein- oder melirfach, gleich oder verschieden, durch Halogi substituiert sein kann,

R ⁹ bevorzugt für Ci-C3-Perfluoralkyl steht,

R ⁹ besonders bevorzugt für CF3 oder C2F5 steht,

R ³ für Chlor steht,

R ³ ebenfalls für Methyl steht,

R ⁴ für Chlor oder Cyano steht, und

X für Brom oder lod steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der

R ¹ für einen Hetarylrest der allgemeinen Formel II) steht,

wobei

R ⁸ für Fluor oder Chlor steht, Z für N steht, und

Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder einen Rest der allgemeinen Formel (III)

steht

wobei

R ⁹ für CF ₃ oder C ₂ F ₅ steht, R ³ für Methyl steht, R ⁴ für Chlor oder Cyano steht, und

X für Brom steht.

Als Beispiele für die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) seien genannt: N-(2-Brom-4-cyano-6-methylphenyl)-l-(3-chlo^yridin-2-yl)-3- {[5-(trifluormethyl)-2H-tetrazol-2- yl]methyl} - 1 H-pyrazol-5-carboxamid

N-(2-Brom-4-chlor-6-methylphenyl)-l-(3-chlorpyridin-2-yl) -3- {[5-(pentafluorethyl)-2H-tetrazol-2- yl]methyl} - 1 H-pyrazol-5-carboxamid.

Allgemeine Definitionen: Mit einem oder melireren Fluor- oder Chloratomen substituierte Alkyl-Gruppen (= Fluor- oder Chloralkyl-Gruppen) sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF ₂ ), CC1 ₃ , CFC1 ₂ , CF3CH2, C1CH ₂ , CF3CCI2.

Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Die Definition Alkyl und Ci-Ci ₂ -Alkyl umfasst beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso- Propyl, n-, iso-, sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n- Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.

Cycloalkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Aryl-Reste sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Reste, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S aufweisen können und optional durch weitere Gruppen substituiert sein können.

Arylalkyl-Gruppen und Arylalkoxy-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Aryl-Gruppen substituierte Alkyl- bzw. Alkoxy-Gruppen, die eine Alkylenkette aufweisen können. Im Einzelnen umfasst die Definition Arylalkyl beispielsweise die Bedeutungen Benzyl und Phenylethyl; die Definition Arylalkoxy beispielsweise die Bedeutung Benzyloxy.

Alkylaryl-Gruppen (Alkaryl-Gruppen) und Alkylaryloxy-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl- Gruppen, bzw Aryloxy-Gruppen, die eine C 1-8- Alkylenkette aufweisen können und im Arylgerüst oder Aryloxygerüst ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können.

Schritt 1

Anthranilsäure- l (IV) können folgendermaßen hergestellt werden:

(IX)

(IV)

Die Reaktion wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Hierzu eignen sich alle für solche Kupplungsreaktionen üblichen Mittel. Beispielhaft genannt seien Säurehalogenidbildner wie Pho s gen, Pho sphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid; Anhydridbildner wie Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäureisobutylester oder Methan- sulfonylchlorid; Carbodiimide, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder andere übliche Kondensa- tionsmittel, wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-N- ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinol i n ( E E D Q ) , T r iphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, Brom- tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat, Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)pho sphinchlorid o der BeiTzotriazol- l -yloxytris(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat . Au f P o lymer g e s tützte Reagenzien, wie z.B. polymer-gebundenes Cyclohexylcarbodiimid, können ebenfalls verwendet werden. Bervozugt sind Phosgen, Mesylchlorid und Thionylchlorid.

Der Verfahrensschritt 1 kann gegebenenfalls in Gegenwart eines für solche Reaktionen üblichen inerten organischen Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl- t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1 ,2- Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methyl- formanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder deren Gemische.

Der Verfahrensschritt 1 wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt.

Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie beispielsweise Na2CÜ3, K2CO3 und -Acetate wie beispielsweise NaOAc, KOAc, LiOAc, sowie -Alkoholate, wie z.B. NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu. Ebenfalls geeignete Basen sind organische Basen wie Trialkylamine, Alkylpyridine, Phosphazene und 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU). Bevorzugt sind organische Basen wie Pyridine, Alkylpyridine wie beispielsweise 2,6-Dimethylpyridin, 2-Methyl-5-ethylpyridin oder 2,3-Dimethylpyridin.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts 1 erfolgt vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs von 20°C bis +100°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 30°C bis +80 °C, besonders bevorzugt bei 30-60°C.

Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt 1 wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Alternativ ist es jedoch auch möglich, im Vakuum oder unter Überdruck im Autoklav zu arbeiten.

Die Reaktionszeit kann, in Abhängigkeit von der Ansatzgröße und der Temperatur, in einem Bereich zwischen 1 Stunde und mehreren Stunden gewählt werden.

Der Verfahrensschritt 1 kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Beispielsweise genannt seien 4-Dimethylaminopyridin oder 1 -Hydroxy-benzotriazol.

Schritt 2

Substituierte Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) können entsprechend Verfahrensschritt 2 folgendermaßen hergestellt werden:

Schritt 2

CO

R ⁵ -OH

(IV) (I)

Die Reaktion wird in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Als Palladium-Katalysatoren werden im erfindungsgemäßen Verfahren Palladium(II)-Salze wie etwa Palladiumchlorid, -bromid, -iodid, -acetat, -acetylacetonat, die wahlweise durch weitere Liganden wie z. B. Alkylnitrile stabilisiert sein können, bzw. Pd(0)-Spezies wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Pd(PPli3)4, Bis(dibenzylidenaceton)palladium oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium eingesetzt. Bevorzugt sind Bis(dibenzylidenaceton)palladium, Tris(dibenzylidenaceton)dip al l adium, P al l ad iumchlorid, Palladiumbromid und Palladiumacetat; besonders bevorzugt sind Bis(dibenzylidenaceton)-palladium, Palladiumchlorid und Palladiumacetat.

Die Menge an im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Palladium-Katalysator beträgt 0,001 bis 20 Molprozent, bezogen auf eingesetztes substituiertes Anthranilsäure-Derivat der allgemeinen Formel (IV). Bevorzugt werden 0,005 bis 10 Molprozent eingesetzt; besonders bevorzugt sind 0,01 bis 5 Molprozent.

Als Phosphinliganden werden im erfindungsgemäßen Verfahren Liganden der allgemeinen Formel (X)

PR ¹⁰ R ^U R ¹² (X)

eingesetzt,

wobei die Reste R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Ci- Cg-Alkyl, Vinyl-, Aryl-oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Thiophen oder Furan stehen, die ihrerseits mit weiteren Substituenten aus der Reihe lineares oder verzweigtes Ci-C8-Alkyl oder C6-Cio-Aryl, lineares oder verzweigtes G-Cg-Alkyloxy oder Ci-Cio-Aryloxy, halogeniertes lineares oder verzweigtes Ci-C8-Alkyl oder halogeniertes C6-Cio-Aryl, C6-Cio-Aryloxycarbonyl, lineares oder verzweigtes Ci-C8-Alkylamino, lineares oder verzweigtes Ci-Cs-Dialkylamino, Ci-Cs-Arylamino, Ci-Cs- Diarylamino, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, oder Halogen wie Fluor oder Chlor substituiert sein können.

Weiterhin kommen als Phosphinliganden chelatisierende Bisphosphine infrage. Beispielhaft seine hierfür 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)propan, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)butan, 2,2 ' -Bis(diphenylphosphino)- 1 , 1 ' -binaphthyl und 1 , 1 ' -Bis(diphenylphosphino)fenOcen genannt.

Bevorzugte Phosphinliganden sind Trialkylphosphine wie Tri-tert-butyl-phos p h in un d T ri- adamantylphosphin, sowie Triarylphosphine wie Triphenylphosphin, Tri(ortho-tolyl)phosphin oder Tri(para-methoxyphenyl)phosphin. Besonders bevorzugt ist Triphenylphosphin.

Alternativ dazu können auch definierte Palladiumkomplexe eingesetzt werden, die aus den oben genannten Liganden in einem oder mehreren Verfahrensschritten zuvor erzeugt wurden.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden 1 - 20 Moläquivalente Phosphin bezogen auf die eingesetzte Menge Palladium eingesetzt. Bevorzugt werden 2 - 15 Moläquivalente eingesetzt.

Der Verfahrensschritt 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Gegenwart von Kohlenmonoxid (CO) durchgeführt. Das Kohlenmonoxid wird dabei üblicherweise als Gas eingeführt, so dass die Reaktion meist in einem Autoklaven durchgeführt wird. Üblicherweise arbeitet man mit 0, 1 bis 50 bar CO-Druck, bevorzugt bei 1 bis 25 bar.

Es ist alternativ prinzipiell auch möglich, das Kohlenmonoxid in Form geeigneter Metall-carbonyl- komplexe wie beispielsweise Di-kobalt-octacarbonyl oder Molybdänhexacarbonyl einzubringen. Bevorzugt ist das Arbeiten mit gasförmigen Kohlenmonoxid.

Der Verfahrensschritt 2 wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind organischen Basen wie Trialkylamine, Alkylpyridine, Phosphazene und 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU). Bevorzugt sind organische Basen wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropyl- ethylamin, Pyridin, Alkylpyridine wie beispielsweise 2,6-Dimethylpyridin, 2-Methyl-5-ethylpyridin oder 2,3 -Dimethylpyridin.

Die zur Herstellung der substituierten Anthranilsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (VI) werden üblicherweise in einem Überschuß, bezogen auf das substituierte Anthranilsäure-Derivat der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt. Dabei ist es auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (VI) in einer solchen Menge einzusetzen, dass sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Herstellbeispiele Die folgenden Herstellbeispiele illustrieren die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel 1

2-Acetamido-5-cyano-3-methylbenzoesäur

In einem 30 ml-Autoklaven werden unter Stickstoff als Schutzgas 2,54 g [10 mmol] N-(2-Brom-4-cyan-6- methylphenyl)-acetamid, 3,89 g [21 mmol] Tri-n-butylamin, 0, 131 g [0,5 mmol] Triphenylphosphin, 0,035 g [0,05 mmol] Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 2 g Wasser zusammengegeben. Nach Verschließen wird der Autoklav mit Kohlenmonoxid gespült, auf 1 10°C erhitzt und ein Kohlenmonoxiddruck von 10 bar gehalten. Nach 18 Stunden lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, entspannt den Autoklaven, verrührt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, filtriert über Kieselgur, wäscht das Filtrat zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,14 g der Titelverbindung.

LC/MS: m/e = 219 (MH ⁺ ).

GC/MS(sil.): m/e = 362 (M ⁺ , 2 x sil., 10%), 347 (M ⁺ -15, 2 x sil., 45%). Beispiel 2

N-(2-Brom-4-cyano-6-methylphenyl)-l-(3-chlorpyridin-2-yl) -3-{[5-(trifluormethyl)-2H-tetrazol-2- yl]methyl}-lH-pyrazol-5-carboxami

Zu einer Lösung von 3,74 g l-(3-Chlo^yridin-2-yl)-3- {[5-(trifluormethyl)-2H-tetrazol-2-yl]methyl}-lH- pyrazol-5-carbonsäure in 20 ml Acetonitril gibt man 1 ,86 g 3-Methylpyridin. Dann werden bei 0°C 1 ,37 g Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0°C wird die so erhaltene rote Lösung langsam zu einer Lösung von 2,11 g 4-Amino-3-brom-5-methylbenzonitril und 1 ,12 g 3-Methylpyridin in 20 ml Acetonitril getropft. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40°C, kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, trocknet und engt ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester) gereinigt. Man erhält 1,30 g der Titelverbindung als hellbeigen Feststoff.

LC/MS: m/e = 566 (MH ⁺ mit ⁷⁹ Br und ³⁵ C1). Beispiel 3

Methyl-2-({[l-(3-chlorpyridin-2-yl)-3-{[5-(trifluormethyl )-2H-tetrazol-2-yl]methyI}-lH-pyrazoI-5- yl]carbonyl}amino)-5-cyano-3-methylbenzoat

In einem 30 ml- Autoklaven werden unter Stickstoff als Schutzgas 0,567 g N-(2-Brom-4-cyano-6- methylphenyl)-l-(3-chlo^yridin-2-yl)-3- {[5-(trifluormethyl)-2H-tetrazol-2-yl]methyl}-lH-pyrazol-5- carboxamid, 0,463 g Tri-n-butylamin, 0,066 g Triphenylphosphin, 0,035 g Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)chlorid und 10 ml Methanol zusammengegeben. Nach Verschließen wird der Autoklav mit Kohlenmonoxid gespült, auf 1 10°C erhitzt und ein Kohlenmonoxiddruck von 10 bar gehalten. Nach 18 Stunden lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, entspannt den Autoklaven, verrührt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, filtriert über Kieselgur, wäscht das Filtrat zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 0,49 g der Titelverbindung.

LC/MS: m/e = 546 (MH ⁺ mit ³⁵ C1).

Beispiel 4 l-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-[4-cyan-2-(dimethylcarbamoyl)-6-me thylphenyl]-3-{[5-(trifluormethyl)- 2H-tetrazol-2-yl]methyl}-lH-pyrazo -5-carboxamid

In einem 30 ml- Autoklaven werden unter Stickstoff als Schutzgas 0,567 g N-(2-Brom-4-cyano-6- methylphenyl)- 1 -(3 -chlorpyridin-2-yl)-3 - { [5-(trifluormethyl)-2H-tetrazol-2-yl]methyl} - 1 H-pyrazol-5- carboxamid, 0,463 g Tri-n-butylamin, 0,066 g Triphenylphosphin, 0,035 g Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)chlorid und 2 ml Dimethylamin zusammengegeben. Nach Verschließen wird der Autoklav mit Kohlenmonoxid gespült, auf 110°C erhitzt und ein Kohlenmonoxiddruck von 10 bar gehalten. Nach 18 Stunden lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, entspannt den Autoklaven, verrührt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, filtriert über Kieselgur, wäscht das Filtrat zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 0,475 g der Titelverbindung.

LC/MS: m/e = 559 (MH ⁺ mit ³⁵ C1).