Hintergrund der Erfindung Adrenalin ist ein zu den Katecholaminen gehörendes Hormon und Neurotransmitter. Im menschlichen Organismus wird es aus Tyrosin gebildet, indem dieses über Dihydroxyphenylalanin, Dopamin und Noradrenalin schließlich zu Adrenalin umgesetzt wird.

Adrenalin bewirkt als Sympathikum eine Erregung der adrenergen Rezeptoren des sympathischen Systems mit Steigerung von Pulsfrequenz, Herzminutenvolumen und systolischem Blutdruck, Verminderung der Darmperistaltik, Erschlaffung der Bronchialmuskulatur und Erweiterung der Bronchien, Pupillenerweiterung, Grundumsatzsteigerung durch Förderung des 02-Verbrauchs, Hyperglykämie und Glukosurie durch Mobilisierung der Glykogenreser en in der Leber sowie u. a. Steigerung der Lipolyse. wodurch die freien Fettsäuren im Blut vermehrt werden. Aufgrund seiner breiten Wirkung ist Adrenalin von hohem kommerziellem Interesse u. a bei der Behandlung des anaphylaktischen Schocks oder als Zusatz zu Lokalanästhetika.

Chemisch ist Adrenalin das L-1- (3', 4'-Dihydroxy-phenyl)-2-methylaminoethan-1-ol mit der folgenden Struktur (Formel I) : Formel I : Adrenalin Stand der Technik Industriell wird Adrenalin üblicherweise durch nicht stereoselektive Hydrierung von 3', 4'- Dihydroxy-2-N-methyl-amino-acetophenon oder einem Derivat davon mit geschützten OH- Funktionen oder Aminofunktion und anschließender Racematspaltung hergestellt.

Enantioselektive Synthesen sind ebenfalls bekannt. Eine davon wird beispielsweise in Tetrahedron Letters 5 (1979), 425-428 beschrieben. Danach wird 3', 4'-Dihydroxy-2-N- methyl-amino-acetophenon unter Katalyse eines chiralen Hydroxyalkylferrocenylphosphins durch Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck von ca. 50 x 105Pa zu Adrenalin umgesetzt.

Die Menge des Katalysators zum Substrat liegt bei ca. 1 : 100 bezogen auf das molare Verhältnis. Unter diesen Bedingungen findet man nach ca. 2 bis 4 Tagen Reaktionszeit R-1- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylamino-ethan-1-ol (Adrenalin) in einem Enantiomerenüberschuß gegenüber dem S-Enantiomeren von 60 % ee.

Zur Herstellung von Adrenalin in industriellem Maßstab ist jedoch dieses Verfahren aufgrund mehrerer Nachteile nicht geeignet : Das Produkt ist trotz der Verwendung großer Mengen an Katalysator im asymmetrischen Reaktionsschritt ohne aufwendige Reinigungsprozeduren fur pharmazeutische Zwecke nicht ausreichend rein herstellbar, da Adrenalin durch diese Reaktion nur als Mischung zusammen mit einem relativ hohen Anteil des Antipoden als Verunreinigung zugänglich ist.

Die relativ lange Reaktionszeit des asymmetrischen Hydrierungsschritts von 2 bis 4 Tagen stellt zudem gerade für industrielle Zwecke einen apperativ sehr aufwendigen und teueren Reaktionsschritt mit einem nicht zu vernachlässigenden Sicherheitsrisko dar.

Achiwa et al. beschreiben in Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 und Chem. Pharm.

Bull. 43 (5) (1995) 738-747 einen asymmetrischen Rhodium-Katalysator, der für die Herstellung von L-Phenylephrin eingesetzt wurde. Mittels asymmetrischer Hydrierung wird innerhalb von 20 Stunden 3'-Benzyloxy-2- (N-benzyl-N-methyl)- aminoacetophenonhydrochlorid mit Wasserstoff in Gegenwart von [Rh (COD) CI] 2/ (2R. 4R)- 4- (Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminopyrrolidin als Katalysator reduziert. Nach Filtration, Einengung des Reaktionsgemischs und Abspaltung der benzylischen Stickstoff-Schutzgruppe wird Phenylephrin als Produkt erhalten. Dabei fallut neben dem L-Enantiomeren das D-Enantiomere mit einem Anteil von mindestens 7,5% als Verunreinigung an (85% ee). Der genaue Mechanismus der Rhodium-katalysierten asymmetrischen Hydrierung ist bisher nicht bekannt.

Der Nachteil dieses Verfahrens besteht im wesentlichen darin, daß das erhaltene L- Phenylephrin nicht in wirtschaftlicher Weise im industriellen Maßstab auf eine für die Verwendung als Arzneimittel erforderliche Reinheit aufgereinigt werden kann. Darüberhinaus dauert die Hydrierungsreaktion mit über 20 Stunden relativ lange, was mit den bereits oben geschilderten Nachteilen verbunden ist.

Die Herstellung von Adrenalin nach diesem Verfahren ist nicht bekannt.

Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Herstellungsverfahren für Adrenalin durch asymmetrische Hydrierung unter Überwindungen der aus dem Stand der Technik bekannten bzw. der oben aufgeführten Schwierigkeiten und Nachteile.

Eines der wesentlichen Ziele der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, durch das Adrenalin in hoher optischer und chemischer Reinheit hergestellt werden kann.

Damit soll z. B. die Gefahr einer Verunreinigung von Arzneistoffen, die Adrenalin als Wirkstoff enthalten, mit dem unerwünschten Antipoden minimiert werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, durch das weitgehend enantiomerenreines Adrenalin in einfacher Weise, d. h. ohne aufwendige Reinigungsschritte, hergestellt werden kann.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Adrenalin über ein stereoselektives Verfahren herzustellen, um Reaktionsschritte zu vermeiden, bei denen chirale Zwischenverbindungen bzw. das chirale Endprodukt Adrenalin als Racemat zusammen mit seinem Antipoden in einer ähnlichen Menge anfällt.

Ein weiteres Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, die für die Herstellung von Adrenalin notwendigen Hydrierungszeiten möglichst gering zu halten, um die u. a. mit der Verwendung von unter hohem Druck stehendem Wasserstoff verbundenen Kosten und Gefahren zu reduzieren.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, dem Fachmann ein Herstellverfahren für Adrenalin an die Hand zu geben, das diesen in großen Mengen benötigten Stoff ausgehend von einfach zugänglichen Edukten auf kostengünstige Weise zugänglich macht.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Adrenalin bzw. dessen Sulfat in außergewöhnlich hoher optischer Reinheit aus 3', 4'-Dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-amino- acetophenon 1 unter Anwendung einer asymmetrischen Hydrierung mit [Rh (COD) Cl] 2/ (2R, 4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino-methyl)-N-methyl- aminocarbonylpyrrolidin (MCCPM) als Katalysatorsystem und einer speziellen Abfolge von Folgeschritten zugänglich ist. Die in der Summenformel benutzte Abkürzung COD steht für Cyclooctadien.

Beschreibung der Erfindung im Detail Bei einem Mol-Verhältnis Katalysator zu Substrat von ca. 1 : 1500 (siehe Beispiel) kann man durch das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von Benzyladrenalon (3', 4'-Dihydroxy-2- N-benzyl-N-methyl-amino-acetophenon) 1 Adrenalinsulfat 3 in einer optischen Reinheit von 98% ee und mehr (HPLC) erhalten (Reaktionsschema 1).

Reaktionsschema 1 : Gemäß Reaktionsschema 1 wird zunächst 3', 4'-Dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-amino- acetophenon 1 durch asymmetrische Hydrierung unter Katalyse von [Rh (COD) CI] 2/ (2R, 4R)-4- (Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino-methyl)-N-methvl-aminopyrrolidin zur optisch aktivem Benzyladrenalinbase (R-1- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-2-N-Benzyl-N- methyl-amino-ethan-1-ol) 2 umgesetzt (Reaktionsschritt 1). Diese wird anschließend im Basischen durch Zugabe von Ammoniak gefällt (Reaktionsschritt 2). In einem 3.

Reaktionsschritt wird dann die benzylische Schutzgruppe durch Hydrieren mit Wasserstoff und Palladium, bevorzugt Palladium auf Kohle, in schwefelsaurer Lösung entfernt, so daß das Adrenalinsulfat 3 entsteht.

Für die einfache Herstellung des fast optisch reinen Adrenalins bzw. dessen Sulfats 3 stellt neben der asymmetrischen Hydrierung mit dem oben beschriebenen Rhodium-Katalysator die Fällung des N-Benzyladrenalins 2 einen wichtigen Schritt dar. Durch diese beiden Schritte zusammen, asymmetrische Hydrierung plus Fällen des Benzyladrenalins im Basischen, wird in hoher optischer Reinheit in einfacher Weise eine Zwischenverbindung gewonnen, aus der sich in einem weiteren einfachen Reaktionsschritt Adrenalin bzw. dessen Säureadditionssalz in hoher optischer Reinheit gewinnen läßt.

Als Edukt 1 kann neben 3', 4'-Dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-amino-acetophenon ein anderes Derivat von 3', 4'-Dihydroxy-2-N-methyl-amino-acetophenon (Adrenalon) eingesetzt werden, bei dem die Stickstofffunktion entweder nicht weiter geschützt ist, als Salz geschützt ist oder mit einer anderen Schutzgruppe als der Benzylschutzgruppe geschützt ist. Für eine solche Schutzgruppe eignet sich z. B. die tert-Butylcarbonyl-, die 9-Fluorenylmethylcarbonyl- oder eine andere aus dem Stand der Technik einschlägig bekannte Stickstoffschutzgruppe.

Bevorzugt sind N-geschützte 1- (3', 4'-Dihydroxy)-2- N-methyl-amino-acetophenon-Derivate mit einer Schutzgruppe, die unter den Reaktionsbedingungen des ersten Reaktionsschritts (asymmetrische Hydrierung) stabil ist. Als Edukt wird besonders bevorzugt 3', 4'-Dihydroxy- 2-N-benzyl-N-methyl-amino-acetophenon 1 eingesetzt. Das Edukt 1 kann sowohl als freie Base oder als Salz, z. B. mit ener anorganischen Säure, vorliegen.

Als Katalysator wird erfindungsgemäß [Rh (COD) Cl] 2 und ein chiraler, zweizähniger Phosphinligand eingesetzt. Bevorzugt wird (2R, 4R)-4- (Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidin (RR-MCCPM) als Katalysator eingesetzt.

Die Herstellung dieses Katalysators ist aus dem Stand der Technik bekannt [EP-A-0 251 164, EP-A-O 336 123]. Erfindungsgemäß kann der Katalysator auch polymergebunden vorliegen, z. B. indem der chirale Ligand (2R, 4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino- methyl)-N-methyl-aminocarbonyl) pyrrolidin z. B. über die Phenylgruppen an ein Polymer gebunden ist. Dabei schließt die Verwendung solcher polymergebundener Liganden den gleichzeitigen Einsatz von nicht-polymergebundenem Liganden nicht zwingend aus. Solche polymergebunden Katalysatoren sind insbesondere für eine einfache Reinigung des Produktes von Vorteil.

Der Katalysator wird entweder als vorgefertigte, sauerstofffreie Lösung von [Rh (COD) Cl] 2 und Ligand eingesetzt oder in sitll aus [Rh (COD) Cl] 2 und Ligand in Gegenwart des 3', 4'- Dihydroxy-2-N-benzyl-N-methyl-amino-acetophenon 1 sauerstofffrei unter Schutzgasatmosphäre oder Wasserstoffatmosphäre hergestellt.

Das Mol-Verhältnis von Edukt 1 zu Katalysator liegt im erfindungsgemäßen Verfahren zwischen 500 : 1 und 10000 : 1, bevorzugt zwischen 500 : 1 und 3000 : 1, insbesondere bevorzugt zwischen 1000 : 1 und 2000 : 1 und besonders bevorzugt bei ca. 1500 : 1.

Als Reaktionsmedium für den ersten Reaktionsschritt (asymmetrische Hydrierung mit dem Rhodiumkatlaysator) dient ein protisches Lösungsmittel, welches bevorzugt vor Verwendung entgast wird. Bevorzugt ist ein Cl bis C3-Alkohl, namentlich Methanol, Ethanol, Propanol oder iso-Propanol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, insbesondere bevorzugt Methanol.

Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel Wasser enthalten.

Die Reaktionstemperatur dieses ersten Schrittes liegt bevorzugt zwischen 40 und 70'C, besonders bevorzugt bei 45 bis 55°C.

Der Wasserstoffdruck beträgt 10 bis 100 x l 05Pa, bevorzugt 10 bis 50 x 105Pa und insbesondere bevorzugt 15 bis 25 x 105Pa.

Dieser erste Reaktionsschritt ist nach 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 4 bis 6 Stunden beendet.

Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation stark eingeengt, gegebenenfalls mit Wasser verdünnt und mit Aktivkohle versetzt. Nachdem die Aktivkohle wieder abfiltriert worden ist, wird der Reaktionsansatz mit Wasser und bevorzugt dem gleichen Lösungsmittel, das für die asymmetrische Hydrierung eingesetzt wurde, verdünnt und mit einer Base versetzt, um das N-Benzyladrenalin (L-1- (3', 4'-Dihydroxy-phenyl)-2-N-benzyl-N-methyl-amino-ethan- 1-ol) 2 in hohen optischen Ausbeuten auszufällen.

Als Base eignen sich schwache organische oder anorganische Basen. In beiden Fällen sind besonders Stickstoffbasen bevorzugt. Bei den organischen Basen eignen sich besonders Stickstoffbasen wie Pyridin, Piperidin, Triethylamin, Diethylamin, Ethyl-isopropylamin, Methylamin oder Derivate davon, sofern sie in dem Lösungsmittel löslich sind. Unter den anorganischen Basen ist besonders Ammoniak bevorzugt.

Besonders bevorzugt ist Ammoniak.

Das so erhaltene weitgehend enantiomerenreine N-Benzyladrenalin 2 wird in einem dritten Schritt mit Wasserstoff hydriert. Bevorzugt wird dabei ein Palladiumkatalysator, besonders bevorzugt Palladium auf Kohle eingesetzt. Bevorzugt findet diese Hydrierung im Sauren statt.

Dabei wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Säure auf 4 bis 6, besonders bevorzugt auf 5 bis 6 eingestellt.

Das Lösungsmittel fur diesen Reaktionsschritt ist Wasser, ein C, bis C3-Alkohl, namentlich Methanol, Ethanol, Propanol oder iso-Propanol oder ein Gemisch daraus. Bevorzugt sind Wasser, Wasser-Methanol-Gemische oder Methanol. Besonders bevorzugt ist Wasser.

Zum Ansäuern der Lösung können anorganische oder organische Säuren benutz werden. Als organische Säuren seien beispielhaft genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bemsteinsäure, Zitronensäure. Als anorganische Säuren seien beispielhaft genannt : Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure. Bevorzugt ist Schwefelsäure.

Die Reaktionstemperatur für diesen Reaktionsschritt beträgt zwischen 40 und 80°C, bevorzugt zwischen 50 und 70°C und besonders bevorzugt beträgt sie 60°C.

Der Wasserstoffdruck beträgt 1 bis 5 x 10'Pa, bevorzugt 2 bis 3 x 10'Pa. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist Adrenalin über alle drei Reaktionsschritte in einer Gesamtausbeuten von 75% und mehr bei einer optischen Reinheit von 98% ee und mehr und einer chemischen Reinheit von 98% und mehr zugänglich.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß gegenüber den aus dem Stand der Technik vergleichbaren Verfahren die Menge an Katalysator deutlich verringert werden kann bzw. die Reaktionszeit der asymmetrischen Hydrierung deutlich reduziert werden kann bei gleichzeitiger Erhöhung der optischen Ausbeute.

Daneben ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine optische Aufreinigung bereits auf der Stufe des Zwischenprodukts N-Benzyladrenalin 2 und damit die einfache Gewinnung von Adrenalin in hoher optischer Reinheit.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun durch das nachfolgende Beispiel erläutert werden.

Dieses Beispiel dient nur zur Veranschaulichung und ist nicht als limitierend anzusehen.

Beispiel Herstelluna der Katalvsator-Lösun : In 10 ml entgastes Methanol werden unter Schutzgas 6 ma Dichloro-bis-[cycloocta-1, 5- dien) rhodium (I)] und 8,2 mg RR-MCCPM (2R, 4R)-4- (Dicyclohexyl-phosphino)-2- (diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidin) eingetragen und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt.

Herstellung von Adrenalin 7,4 g des Hydrochlorids des Benzyladrenalons 1 werden in ca. 60 ml Methanol (entgast) gelöst, mit 0,07 ml Triethylamin sowie 10 ml der Katalysatorlösung (entsprechend 6 mg (RhCODCI) 2 und 8,2 mg RR-MCCPM) versetzt und bei ca. 50°C und ca. 20 x 105Pa Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendeter Reaktion wird das Methanol größtenteils abdestilliert, mit ca. 30 ml Wasser und ca. 0,5 g Aktivkohle versetzt, 30 min gerührt und abfiltriert. Anschließend wird mit ca. 10 ml Wasser und ca. 15 ml Methanol und durch Zugabe von ca. 4 ml Ammoniak (ca. 25 % ig) N-Benzyladrenalin 2 ausgefällt und abfiltriert.

(R. T.) Ausbeute 6 g = 90 %.

Benzyladrenalin 2 wird in ca. 10 ml Wasser und ca. 5 ml 18 % iger Schwefelsäure gelöst (pH : ca. 5,5), mit ca. 50 mg Palladium-Kohle (10 % ig) versetzt und bei ca. 60 °C und 2 105Pa Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird auf ca. das halbe Volumen eingeengt, mit ca.

20 ml Methanol versetzt und abgekühlt. Das kristalline Produkt (Adrenalinsulfat 3) wird abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute über alle Stufen zusammen : ca. 4,5 g (ca. 75 %), opt. Reinheit : > 98 % ee (HPLC) chem. Reinheit : > 98 % (HPLC).