La présente invention concerne un procédé de préparation des fluoroformiates aliphatiques par réaction des alcools avec le fluorure de carbonyle. Elle concerne en particulier la préparation des fluoroformiates au moyen du fluorure de carbonyle obtenu à partir du phosgène.

Les fluoroformiates sont des composés connus, utiles comme produits intermédiaires notamment pour former des fluorures d'alkyle. Certains sont particulièrement utiles pour protéger le groupe amino des amino-acides.

Les fluoroformiates peuvent tre préparés, par échange d'halogène, à partir des chloroformiates analogues, en les faisant reagir avec du fluorure de potassium. Cette méthode ne peut cependant pas tre utilisée lorsque les composés sont instables ou possèdent des fonctions ou carbones réactifs dans la molécule.

Plusieurs autres procédés de préparation des fluoroformiates ont été proposés mais ils ne donnent pas entière satisfaction. Selon un des plus anciens procédés, décrit dans le brevet français n° 1 549 815, la préparation du fluoroformiate de t-butyle est effectuée en faisant réagir le fluorochlorure ou le fluorobromure de carbonyle avec le tertiobutanol mais ce procédé présente plusieurs inconvénients. Le fluorochlorure et le fluorobromure de carbonyle sont très difficiles à préparer et par conséquent très peu courants. La température au début de la réaction doit tre très basse, aux environs de-70°C et un cycle complexe de température de-70°C à 0°C doit ensuite tre mis en oeuvre, ce qui entraîne des frais opératoires très élevés. Le fluoroformiate obtenu est impur en raison des

sous-produits formés ou du produit de départ non transformé.

Selon un autre procédé, la réaction de l'alcool est effectuée avec un mélange de phosgène et de phosgènes fluorés, en présence d'isobutylène et sous des pressions élevées, comme décrit dans le brevet FR n° 2 010 922, mais alors des installations particulières sont nécessaires.

Selon le brevet européen n° 176 412, on prépare les fluoroformiates en faisant réagir un carbonate alpha- chloré avec un fluorure alcalin mais la préparation du carbonate de départ nécessite une matière première supplémentaire et plusieurs étapes. De plus, la réaction du carbonate avec le fluorure produit le fluoroformiate avec un aldéhyde qu'il faut éliminer.

Des essais au laboratoire de préparation de fluoroformiates, à partir du phosgène, ont été effectués.

Il a été mélangé à une température de-78°C, du phosgène avec du fluorure de sodium, dans un solvant comprenant en majorité du sulfolane puis les produits résultants ont été mis à réagir avec du fluorure de potassium et l'alcool, mais les résultats obtenus n'ont pas pu tre reproduits.

Il existait, par conséquent, un besoin d'un procédé de préparation des fluoroformiates aliphatiques qui soit simple, reproductible et qui permette d'obtenir les fluoroformiates avec de bons rendements et une bonne stabilité. On a maintenant découvert un procédé qui présente ces caractéristiques.

Selon le procédé de l'invention, on fait réagir, du fluorure de carbonyle avec un alcool aliphatique, en présence du fluorure de sodium, dans un solvant choisi

parmi les éthers, à une température comprise entre environ-20° et environ 50°C.

Le terme aliphatique doit tre compris comme couvrant les radicaux saturés ou non, substitués ou non, aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques.

Le procédé convient particulièrement bien pour préparer les fluoroformiates de tertiobutyle, de benzyle, d'adamantyle, de fluorénylméthyle, de tertioamyle ou d'allyle.

Les rendements en fluoroformiates obtenus grâce à ce procédé sont excellents. Le taux de conversion peut avoisiner les 100%.

La quantité de fluorure de carbonyle utilisée par rapport à l'alcool est de préférence de 1,1 à 2 moles par mole de l'alcool et plus particulièrement de 1,1 à 1,5 mole par mole.

La réaction du fluorure de carbonyle avec l'alcool s'effectue de préférence en présence d'une quantité voisine de la stoechiométrie et mieux d'un excès de fluorure de sodium. En particulier, on utilise une quantité de 1,1 à 2 moles du fluorure de sodium par mole de l'alcool, et de façon encore plus préférée supérieure à 1,15 mole par mole de l'alcool.

On a de plus trouvé qu'il est préférable d'utiliser le fluorure de sodium sous forme de poudre dont les grains ont une surface spécifique supérieure ou égale à 0,1 m2/g, et/ou un diamètre moyen inférieur ou égal à 20 zm. De préférence, les grains ont une surface spécifique supérieure ou égale à 0,1 m2/g et de façon encore plus préférée également un diamètre moyen inférieur ou égal à 20 Hm.

on a également trouvé qu'il est préférable de faire réagir progressivement le fluorure de carbonyle avec l'alcool et aussi de l'ajouter dans le milieu réactionnel qui contient l'alcool. Contrairement à ce qu'on pouvait attendre, le carbonate symétrique, sous-produit de la réaction, ne se forme pas, ce qui est surprenant dans la mesure où au début de la réaction il y a un défaut de fluorure de carbonyle par rapport à l'alcool.

Les éthers qui sont utilisés comme solvant dans la réaction du fluorure de carbonyle avec l'alcool sont cycliques ou non et sont par exemple, l'éther de tertiobutyle et de méthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 2-methyltetrahydrofuranne, l'éther de dibenzyle, les diméthylethers d'ethylèneglycol ou de polyéthylèneglycol (glymes). Le diméthoxyéthane et le diméthyléther du tétraethylèneglycol en particulier conviennent bien.

La quantité de solvant pour cette réaction est généralement de 1 à 3 litres de solvant par kilogramme de fluoroformiate à obtenir.

La température de la réaction est quand à elle de préférence comprise entre environ et 40°C.

Il est préférable d'effectuer la réaction avec des composés anhydres et dans des conditions anhydres.

On a de plus trouve que contrairement aux indications de l'art antérieur, il est important, pour obtenir les meilleurs résultats, et notamment d'excellents rendements, que le fluorure de carbonyle soit d'une très grande pureté et en particulier pratiquement exempt de composés chlorés tel qu'en particulier de phosgène et de fluorochlorure de carbonyle (COFC1).

Un objet de la présente invention est par conséquent également la préparation de fluorure de carbonyle de très grande pureté, particulièrement utile pour réagir avec les alcools aliphatiques comme précédemment décrit.

Selon ce procédé, le fluorure de carbonyle est obtenu en faisant réagir du phosgène, du diphosgène ou du triphosgène, ou un de leurs mélanges, avec un excès de fluorure de sodium en poudre dont les grains ont une surface spécifique supérieure ou égale à 0,1 m2/g et/ou un diamètre moyen inférieur ou égal à 20 p. m, dans un solvant choisi parmi les solvants polaires et aprotiques, à une température comprise entre environ 25°C et environ 120°C, puis en faisant passer les gaz présents dans un condenseur dont la température est comprise entre environ 0° et environ-50°C.

En réalisant le procédé de préparation du fluorure de carbonyle avec l'ensemble de ces conditions, on obtient à la sortie du condenseur, du fluorure de carbonyle avec une pureté très elevee, ne contenant pas de fluorochlorure de carbonyle et pratiquement pas de phosgène.

L'absence de ces deux gaz est particulièrement intéressante car on évite ainsi la formation de chloroformiates comme sous-produits, ce qui entrainait auparavant une diminution des rendements obtenus en fluoroformiates. De plus, les chloroformiates sont des composés très instables et on évite ainsi les risques de décomposition violente.

Les caractéristiques de la poudre de fluorure de sodium sont importantes pour une bonne réalisation de ce procédé. On a en effet constaté que lorsque les grains de fluorure de sodium ne présentent pas les caractéristiques décrites précédemment, la pureté du fluorure de carbonyle

est nettement moins élevée et les rendements en fluorure de carbonyle et en fluoroformiates sont nettement plus faibles.

De préférence, les grains de fluorure de sodium ont une surface spécifique supérieure à 0,1 m2/g et de façon encore plus préférée également un diamètre moyen inférieur à 20 pm.

La poudre de fluorure de sodium doit tre en excès par rapport au phosgène. De préférence, on utilise une quantité de 3 à 5 moles de fluorure de sodium par mole de phosgène.

Le solvant, bien sûr inerte vis à vis des réactifs, est choisi parmi les solvants qui sont aprotiques et polaires, c'est à dire les solvants dont la constante diélectrique est supérieure à 10 et de préférence supérieure à 20. Les nitriles aliphatiques conviennent bien. De préférence, on utilise l'acétonitrile.

La température du milieu réactionnel est de préférence comprise entre environ 35° et 80°C. La température du condenseur est quant à elle en particulier comprise entre environ-20°C et-40°C.

Le phosgène et/ou ses précurseurs sont de préférence introduits progressivement, dans le milieu réactionnel.

Le phosgène est en général utilisé sous forme gazeuse. Il peut aussi tre introduit sous forme de solution dans le solvant.

Le diphosgène ou le triphosgène sont introduits, en général en phase liquide, éventuellement en solution dans le solvant, en quantités suffisantes pour donner la quantité de phosgène souhaitée.

La réaction est de préférence réalisée avec des composés et dans des conditions anhydres.

Le fluorure de carbonyle obtenu à la sortie du condenseur ne contient pas de fluorochlorure de carbonyle. Il contient d'infimes quantités de phosgène.

Sa pureté déterminée par chromatographie en phase gazeuse est le plus souvent supérieure à 99% et son rendement est généralement supérieur à 95%.

Ce fluorure de carbonyle peut tre directement utilisé pour préparer les fluoroformiates et de préférence il est mis à réagir au fur et à mesure de sa formation. La réaction du phosgène avec le fluorure de sodium est alors effectuée dans un premier réacteur, à une température de préférence comprise entre environ 35°C et 80°C. On utilise une quantité de phosgène au moins stoechiométrique par rapport à l'alcool que l'on souhaite transformer, et de préférence de 1,1 à 2 moles de phosgène par mole de l'alcool.

La quantité de fluorure de sodium que l'on fait réagir avec le phosgène est dans ce cas de préférence de 3 à 6 moles par mole de l'alcool à transformer et la quantité de solvant pour cette première réaction est généralement de 0,3 à 0,6 litre par mole de l'alcool.

Les gaz qui se dégagent du milieu réactionnel passent à travers le condenseur et sont introduits au fur et à mesure dans la solution de l'alcool contenue dans le deuxième réacteur.

La température du condenseur est de préférence comprise entre environ-20°C et-40°C. Les liquides condensés par le condenseur sont généralement recyclés dans le premier réacteur.

Le fluorure de sodium utilisé dans le deuxième réacteur est de préférence un fluorure de sodium ayant les mmes caractéristiques que celui utilisé dans le premier réacteur.

Cette méthode préférée de préparation des fluoroformiates présente de grands avantages. Les manipulations sont reduites. Le procédé est plus économique et plus simple. Les rendements sont excellents et voisins de 100%.

Le procédé à partir du phosgène dure, en général, quelques heures. Lorsque la réaction est terminée, on sépare la solution de fluoroformiate du milieu réactionnel, généralement par filtration.

Pour obtenir le fluoroformiate encore plus pur, on peut le traiter avec un fluorure alcalin, de préférence avec du fluorure de sodium et en particulier de mmes caractéristiques granulométriques que précédemment décrites. On effectue en général ce traitement avec le fluoroformiate en solution. On peut encore parfaire la purification en effectuant une distillation.

On a également trouvé un moyen d'obtenir les fluoroformiates qui sont solides à la température ambiante, généralement d'environ 20°C, très purs, sous forme cristallisée. Pour ce faire, on ajoute dans la solution du fluoroformiate, un composé qui ne dissout pas le fluoroformiate, choisi parmi les solvants aprotiques non polaires, en particulier de constante diélectrique inférieure à 10, et de préférence choisi parmi les alcanes, tel que le pentane, l'hexane, l'heptane et en particulier 1'ISOPAR G ou 1'ESSENCE G puis on refroidit la solution pour faire précipiter le fluoroformiate. Sa pureté déterminée par analyses est alors généralement supérieure à 99%.

Il peut tre intéressant de conserver en solution, les fluoroformiates qui sont généralement instables. On a découvert que l'on améliorait de façon considérable la stabilité des fluoroformiates en solution, lorsqu'on

ajoute à la solution que l'on veut conserver, environ 1 à 3 % en poids de dimethylformamide par rapport au fluoroformiate. On peut ainsi conserver cette solution plusieurs mois.

Le fluoroformiate en solution peut tre utilisé directement pour effectuer d'autres réactions telle que, par exemple, la réaction avec des acides aminés.

Le procédé est illustré par les exemples qui suivent.

Sauf mention contraire, dans ces exemples, les réactions de préparation des fluoroformiates et du fluorure de carbonyle sont effectuées avec des composes, des appareillages et dans des conditions anhydres. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE l : Préparation du fluoroformiate de tertiobutyle avec préparation du fluorure de carbonyle Dans un premier réacteur, on a placé 189 g (4,5 moles) de fluorure de sodium en poudre dont les grains ont un diamètre moyen de 8,6 ßm et une surface spécifique de 0,27 m2/g et 340 ml d'acétonitrile. Ce premier réacteur est surmonté d'un condenseur maintenu à-30°C qui est relié à un deuxième réacteur dans lequel on a placé 74 g (1 mole) de tertiobutanol et 49 g (1,17 mole) de fluorure de sodium de mmes caractéristiques que précédemment et 150 ml de tétraglyme (diméthylther du tetraéthylèneglycol), les deux réacteurs sont munis d'un système d'agitation. On chauffe le premier réacteur à une température de 50° C et la température du deuxième réacteur est maintenue aux environs de + 5°C. On introduit progressivement dans le milieu solvant, 148,5 g (1,5 mole) de phosgène gazeux pendant environ 4 heures.

On analyse par chromatographie gazeuse et spectroscopie

de masse, les gaz à la sortie du condenseur. On ne trouve pas trace de fluorochlorure de carbonyle et seulement des traces de phosgène en quantité inférieure à 0,1% en masse. La pureté du fluorure de carbonyle est supérieure à 99%. Le rendement déterminé par analyse des sels restants est de 98%.

L'obtention du fluoroformiate de tertiobutyle terminée, les gaz sont élimines par un courant d'azote.

Le contenu du deuxième réacteur est filtré et le gâteau est rincé avec quelques millilitres de tétraglyme.

Par analyse RMN 1H, on constate que la conversion en fluoroformiate de tertiobutyle est de 100 %. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>TXRMPT, R ?. Préparation du fluoroformiate de tertiobutyle Pour cet exemple, on utilise le fluorure de carbonyle le plus pur vendu dans des bouteilles acier et sous pression par la Société Union Carbide.

On relie cette bouteille à un réacteur de mme type que le deuxième réacteur de l'exemple précédent qui contient les mmes quantités de composés avec les mmes caractéristiques et on opère dans les mmes conditions.

On introduit progressivement 1 mole de fluorure de carbonyle.

On constate que la conversion (déterminée par analyse RMN 1H) en fluoroformiate de tertiobutyle est alors de 93%. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPT. E 3 : Préparation du fluoroformiate de tertiobutyle Dans un premier réacteur, on a placé 30 g (0,7 mole) de fluorure de sodium dont les grains ont un diamètre moyen de 15 pm et une surface spécifique de 0,2 m2/g et

76 ml d'acétonitrile, et dans un deuxième réacteur, on a placé 11,1 g (0,15 mole) de tertiobutanol, 11 g (0,26 mole) de fluorure de sodium de mmes caractéristiques que celui du premier réacteur et 25 ml de monoglyme (diméthoxyéthane). Les deux réacteurs sont reliés comme précédemment par l'intermédiaire d'un condenseur à-30°C. On chauffe le premier réacteur à une température de 55° à 60°C et on maintient le deuxième réacteur à une température de 20° à 25°C. On introduit dans le milieu réactionnel, 18,5 g (0,19 mole) de phosgène gazeux en trois heures. La réaction terminee, on fait passer un courant d'azote. On filtre le mélange réactionnel issu du deuxième réacteur sur une recouche de fluorure de sodium de mmes caractéristiques. On rince le gâteau avec quelques millilitres de monoglyme. On recueille ainsi le fluoroformiate de tertiobutyle en solution dans le monoglyme. La quantité obtenue de ce fluoroformiate déterminée par analyse chromatographique en phase gazeuse est de 18 g soit un rendement de 100 %.

On ajoute à cette solution, 0,36 g de diméthylformamide.

La solution a pu tre conservée 6 mois à une température comprise entre 0° et 5°C. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXRMPT. E 4 : Préparation du fluoroformiate de tertiobutyle Dans le premier réacteur, on a placé 75,6 g (1,8 mole) de fluorure de sodium dont les grains ont un diamètre moyen de 12 gm et une surface spécifique de 0,23 m2/g et 100 ml d'acetonitrile. Dans le deuxième réacteur, on a placé 22,2 g (0,3 mole) de tertiobutanol, 14,7 g (0,35 mole) de fluorure de sodium identique à celui du premier réacteur et 40 ml de tetraglyme. On chauffe le premier réacteur à 80°C, on maintient à-30°C

la température du condenseur et à 5°C la température du deuxième réacteur. On introduit en moins d'une heure dans le premier réacteur, 44,6 g (0,15 mole) de triphosgène dans 100 ml d'acétonitrile. On laisse réagir pendant deux heures et on dose le fluoroformiate formé par RMN 1H. La conversion en fluoroformiate de tertiobutyle est de 100 %.

Dans un autre essai, on a remplacé le triphosgène par une quantité équivalente de diphosgène. Les résultats obtenus sont identiques.

EXEMPLE 5 : Préparation du fluoroformiate de benzyle On opère comme à l'exemple 1, avec dans le premier réacteur 168 g (4 moles) de fluorure de sodium en poudre possédant les mmes caractéristiques que décrites à l'exemple 1 et 320 ml d'acétonitrile et dans le deuxième réacteur, 108 g (1 mole) d'alcool benzylique, 50,5 g (1,2 mole) de fluorure de sodium de mmes caractéristiques que précédemment et 150 g de diméthoxyéthane.

Après introduction de 120 g de phosgène, dégazage et filtration de la suspension contenue dans le second réacteur, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite puis on effectue une distillation fractionnée. On recueille ainsi 137 g de fluoroformiate de benzyle (rendement 89%), liquide incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes : Point d'ébullition : 64°C/4 mm Hg, <BR> <BR> <BR> RMN 1H (CC14) 8 : 7,42 (s, 5H), 5,25 (s, 2H)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RXEMPT, 6 Préparation du fluoroformiate de 1-adamantyle

On opère comme à l'exemple précédente le fluorure de sodium utilisé étant identique, mais avec, dans le premier réacteur 84 g (2 moles) de fluorure de sodium et 170 g d'acétonitrile et dans le deuxième réacteur 76 g (0,5 mole) de 1-adamantanol, 25 g (0,6 mole) de fluorure de sodium ainsi que 100 g de dimethoxyéthane.

Après introduction de 62 g de phosgène, dégazage et filtration de la suspension contenue dans le deuxième réacteur, on élimine le solvant par évaporation à 45°C sous 0,1 mm Hg. On recueille ainsi 90 g (rendement 91%) de fluoroformiate de 1-adamantyle, produit solide, avec les caractéristiques suivantes : Point de fusion : 320-330C, Spectre IR : 1830 cm-1. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>RYWMPT. R 7 : Préparation du fluoroformiate de 9-fluorényl- méthyle (Fmoc-F) On opère comme à l'exemple 1 mais avec du fluorure de sodium dont les grains ont un diamètre moyen de 9,5 um et une surface spécifique de 0,25 m2/g.

Le premier réacteur contient 160 g (3,8 moles) de fluorure de sodium et 310 ml d'acétonitrile et le second réacteur 196 g (1 mole) de 9-fluorénylméthanol à 99,5% (HPLC), 50 g (1,19 mole) de fluorure de sodium et 340 g de diméthoxyéthane. Après introduction de 120 g de phosgène dans le premier réacteur, dégazage et filtration du contenu du second réacteur, on recueille environ 570 g d'une solution limpide de couleur marron clair. La conversion en Fmoc-F (déterminée par analyse RMN 1H) est de 100%.

On ajoute à 200 g de cette solution chauffée à 50°C, 200 ml d'Isopar G également chauffés à 50°C et on

concentre le tout jusqu'à 220 ml en maintenant la température toujours supérieure à 30° C. on filtre ensuite sur clite à une température toujours supérieure à 30°C, on rince le gâteau avec 50 ml d'essence G à une température supérieure à 30°C. On refroidit ensuite lentement le filtrat à 0°C, on filtre les cristaux obtenus, on rince deux fois avec de l'essence G à 0°C (100 ml et 50 ml). Après séchage à 20°-30°C, on obtient 58,5 g (rendement global 69%) d'un produit cristallisé blanc de point de fusion 41°C et de titre en Fmoc-F supérieur à 99% (détermine par analyse HPLC). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXT4'MPT. Tt 8 Preparation du fluoroformiate de tertiobutyle On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant un fluorure de sodium en poudre dont les grains ont une surface spécifique de 0,19 m2/g et un diamètre moyen de 32 u. m.

La conversion (déterminée par analyse RMN 1H) en fluoroformiate de tertiobutyle est de 67%. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Exemple comparatif : Préparation du fluoroformiate de tertiobutyle On opère comme à l'exemple 1, mais en utilisant un fluorure de sodium en poudre dont les grains ont une surface spécifique de 0,09 m2/g.

La conversion (déterminée par analyse RMN 1H) en fluoroformiate de tertiobutyle est de 40% seulement.