Die vorliegende Erfindung betrifft ein Syntheseverfahren und dadurch erhältliche Verbindungen.

Aldolreaktionen sind eine der wesentlichen Kohlenstoff/Kohlenstoff verknüpfende Reaktionen sowohl in der Natur als auch im Repertoire des synthetischen Che¬ mikers. In der Natur werden solche Reaktionen katalysiert von Enzymen, die entweder über einen Enamin-Mechanismus (Klasse 1 Aldolasen) oder über einen Zink-Kofaktor (Klasse 2 Aldolasen) funktionieren. Hierbei wird eine hohe Stereo¬ selektivität erreicht.

Trotz der bahnbrechenden Entwicklungen der stereoselektiven, metallkatalysier¬ ten Aldolreaktion in den vergangenen Jahren (siehe hierzu: "Comprehensive Asymmetrie Catalysis"; Kapitel 29, ed. Eric N. Jacobsen, Andreas Pflatz, Hisahi Yamamoto, Springer Verlag, Berlin, 2002) konnten Erfolge mittels organokataly- tischer Methoden mit einer großen Substratbreite erst in jüngerer Zeit vorgestellt werden.

All diese Methoden ergeben aber schlechte Ausbeuten und Selektivitäten, wenn das natürliche, phosphorylierte Substrat der Aldolasen, Dihydroxyaceton (DHA), eingesetzt wird.

Kwan Soo Kim et al. beschreiben in Tetrahedron Letters 31 (2000) 5909-5913 ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroxyaceton-Derivaten über Dihydroxy- acetonsilylenolether und anschließende Aldolreaktion. Die Reaktion umfasst eine metallorganische Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamid bei -78°C.

Marek Majewski et al. beschreiben in J. Org. Chem. 65 (2000) 5152-5160 ein Verfahren zur Aldolreaktion von Enolaten ausgehend von l,3-Dioxan-5-onen durch Umsetzung mit chiralen Lithiumamiden.

Es sind entsprechende Aldolreaktionen mit zyklischen sekundären Aminen in organischen Lösungsmitteln und in wässrigen Medien bekannt; vgl. A. Cόrdova, W. Notz and CF. Barbas III. in Chem. Commun. 2002, Seiten 3024 bis 3025. Die dort beobachteten Stereoselektivitäten sind überwiegend gering. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Syntheseverfahren mit hoher Stereoselektivität auf Grundlage von Aldolreaktionen zu entwickeln.

Gelöst wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel

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umfassend den Schritt der Umsetzung von

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in Gegenwart von

wobei R = substituierte oder unsubstituierte Alkyl, Aryl, Heterozyklen enthaltend ein oder mehr O, N, S, P oder B; Ri und R2 unabhängig voneinander H, substituierte oder unsubstituierte Alkyl, Aryl, Heterozyklen enthaltend ein oder mehr O, N, S, P oder B R' = H, OH, OR oder OSiX3 wobei X unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl sind.

Erfindungsgemäß wird mit einer zyklischen Ausgangsverbindung, nämlich Deri- vaten des l,3-Dioxan-5-on gearbeitet, die in Gegenwart von Prolin oder Prolin- derivaten mit Aldehyden umgesetzt werden. Diese Ausgangsverbindungen sind Dihydroxyacetonderivate. Es werden hohe Stereoselektivitäten erreicht.

Es wird vermutet, dass durch das Prolin oder Prolinderivat eine Enamin- Zwischenstufe gebildet wird, bei der die Carboxy-Gruppe des Prolins an der Orientierung beteiligt ist, so dass hierdurch die überraschend hohen Stereoselek¬ tivitäten erreicht werden.

"Alkyl" im Sinne dieser Anmeldung sind insbesondere gradkettige oder verzweig¬ te Alkyl-, Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Tricycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyc- loalkyl-Verbindungen. Typische Vertreter sind Methyl-, Ethyl-, N-Propyl-, Isopro- pyl-, Butyl-, Cyclohexyl- oder substituierte Derivate hiervon.

"Aryl" im Sinne dieser Anmeldung umfasst insbesondere auch Heteroaryl-, Aryl- alkyl- oder Heteroarylalkyl-Gruppen. Typische Vertreter sind Phenyl-, Benzyl-, Pyrridin-, sowie substituierte Derivate hiervon.

Dabei können die Alkyl- oder Aryl-Reste auch durch ein oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy, Aryloxy-, Alkanoyl-, Aroyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Alkyla- mino-, Hydroxylamino-, Amido-, Carbamoyl-, Ureido-, Amidino-, Guanidino-, Cyano-, Azido-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfoxy-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfe- nyl-, Aminosulfonyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod-, Alkyl- oder Perfluoralkyl-Reste substituierte Derivate sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält R ein oder mehr Stickstoffatome. Es handelt sich dann um Derivate von Verbindungen mit beispielsweise Azeti- din-, Pyrrolidin-, Pyrrolin-, Piperidin-, Piperazin-, Homopiperazin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Pyridin-, Di- oder Tetra-hydropyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Azepin-, Dihydroazepin-, Oxazepin-, Diazepin-, Imidazol-, Pyrazol-, Oxazol- oder Thiazol-Ringen, die gegebenenfalls ankondensierte aliphatische, heteroaliphati- sche, aromatische oder heteroaromatische Ringe aufweisen und/oder durch einen oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aklanoyl-, Aroyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Hydroxylamino-, Amido-, Carbanoyl-, Ureido-, Amidino-, Guanidino-, Cyano-, Azido-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfo- xy-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfenyl-, Aminosulfonyl-, Fluor-, Chrom-, Brom-, Jod-, Alkyl- oder Perfluoralkyl-Reste substituiert sind.

Die zur Umsetzung notwendigen Mengen an Prolin bzw. Prolinderivat betragen typischerweise 0,1 bis 30 Mol%, mehr bevorzugt 1 bis 10 Mol%, noch mehr bevorzugt 1 bis 5 Mol%.

Die eingesetzte Menge an Prolin bzw. Prolinderivat nimmt nur katalytisch an der Reaktion teil und kann daher grundsätzlich wiedergewonnen werden.

Um Verbindungen der Strukturformel 1, 3 zu erhalten, erfolgt die Umsetzung mit Hilfe von L-Prolin. Um die Verbindungen 2, 4 zu erhalten, wird typischerwei- se D-Prolin eingesetzt. Alternativ kann auch 4-Hydroxyprolin oder eine geschütz¬ te Vorstufe hiervon eingesetzt werden.

Das Verhältnis der Bildung von anti (1, 2) bzw. syn (2, <4) -Verbindungen hängt von der Komponente der Strukturformel 6 ab.

In einer Ausführungsform wird die Reaktion in einem wässrigen Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise beträgt der Anteil an Wasser dann mehr als 50% und noch mehr bevorzugt mehr als 90%.

In einer anderen Ausführungsform wird die Reaktion ohne ein Lösungsmittel durchgeführt.

Als Lösungsmittel sind besonders geeignet Trifluorethanol und Formamid, beide gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser. Bevorzugt liegt der Gehalt an Wasser jedoch unter 20%. Weitere geeignete Lösungsmittel sind DMSO und DMF. Natür¬ lich können auch Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt werden.

Bei Einsatz von Trifluorethanol werden typischerweise Enantiomerreinheiten >98% erreicht.

Besonders bevorzugte Reste R sind solche, in denen R -CH(OH)-CH2-N3 (R oder S) oder 6

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindung 5 als Reagenz einer Aldolreaktion.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen For¬ mel

wobei R = substituierte oder unsubstituierte Alkyl, Aryl, Heterozyklen enthaltend ein oder mehr O, N, S, P oder B; Ri und R2 unabhängig voneinander H, substituierte oder unsubstituierte Alkyl, Aryl, Heterozyklen enthaltend ein oder mehr O, N, S, P oder B sind.

Die erfindungsgemäßen Substanzen, die auf dem neuen Syntheseweg in hohen Stereoselektivitäten erhalten werden können, eignen sich insbesondere als Aus¬ gangs- bzw. Zwischenprodukte in der Synthese von Kohlenhydraten und Aza- kohlenhydraten. Daher ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin- düng als Zwischenprodukt in der Synthese von Kohlenhydraten oder Azakohlenhydraten Gegenstand der Erfindung.

Nach einer Abspaltung von C(RiR2), beispielsweise im sauren, bevorzugt durch Einsatz saurer Ionenaustauscher, wird das Dihydroxyaceton-Grundgerüst wie¬ dergewonnen. Dieses kann gegebenenfalls mit dem durch die Aldolreaktionen angekoppelten Rest Ringschlussreaktionen eingehen. In Ausführungsformen, in denen R ein Amin enthält, kann dieses zur Bildung von Azazuckem oder Amino- zuckern genutzt werden.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden weiteren Beispielen näher erläutert.

Beispiele

Allgemeine Arbeitsvorschrift:

Eine Suspension von /.-Prolin (20-30 Mol %), 5-Oxo-l,3-dioxane 5 (1.0 mmol), und ein Aldehyd 6 (1.0 mmol) in DMSO (0-8 ml_) wurden bei Raum¬ temperatur für 12 bis 48 Stunden gerührt. Nach kompletter Umwandlung des Ausgangsmaterials (dünnschichtchromatographisch geprüft) wurde das Reak- tionsgemisch durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (3 ml_), Extraktion mit Ethylacetat und Trocknung der organischen Phasen über Mag¬ nesiumsulfat aufgearbeit. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchroma¬ tographie an Silicagel mit Heptan/Ethylacetat (3:1) weitergereinigt.

NMR Daten

CTS. 4SV4-f lf-HvdroxyVpropyl-2.2-dimethyl-ri,31dioxan-5-on

Ausbeute: 56%

1H NMR (250 MHzf CDCI3): δ = 0.97 (t, 3 H), 1.45, 1.49 (2s, 6 H), 1.51 - 1.81 (m, 2 H), 3.05 (br s, IH, OH), 3.80 - 3.88 (m, 1 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H);-

13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ = 9.6, 23.8, 24.2, 25.6, 67.1, 72.1, 76.0, 101.3, 211.8.-

fl#S. 4S^-4-flT-Hvdroxy-3T-methyll-butyl-2.2-dimethyl-ri.31dioxan- 5- on

Ausbeute: 72 %

1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0.85 - 0.98 (m, 8 H), 1.40 ( S, 3 H), 1.43 ( s, 3 H), 1.72 - 1.94 (m, IH), 2.99 (s, lH/OH), 3.92 - 4.26 (m, 4 H);-

13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ = 21.8, 23.8, 24.1 24.2, 41.5, 67.1, 69.6, 77.1, 101.2, 211.1.

fl'S. 4SV4-(l'-Hvdroxy-l'-cvclohexylVmethyl-2.2-dimethyl- ri«31dioxan-5-on

Ausbeute: 70 % 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.01 - 1.33 (m, 5 H), 1.44, 1.48 (2s, 6 H), 1.55 - 1.89 (m, 6 H), 3.11 - 3.24 (br s, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.10 - 3.19 (m, 1 H), 4.19 - 4.32 (m, 2 H);-

13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ = 24.0, 24.2, 26.5, 26.6, 26.8, 29.9, 38.8, 67.0, 73.8, 74.6, 101.3, 212.5.

flJS.4SV4-f l'-Hvdroxy-3'-phenylVpropyl-2,2-dimethyl-ri.31dioxan-5- on

Ausbeute: 80 %

1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.48 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 1.78 - 2.11 (m, 2 H), 2.56 - 2.83 (m, IH), 2.88 - 3.09 (m, 1 H), 3.18 (br s, 1 H, OH), 3.83 - 4.35 (m, 3 H), 7:13 - 7.45 (m, 5H);-

13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ = 24.0, 24.2, 31.8, 34.6, 67.1, 70.3, 76.4, 101.5, 126.3, 128.8, 129.0, 142.4, 211.6.

fl#S.4Sl-4-fl#-Hvdroxy-l'-phenvn-methyl-2.2-dimethyl-ri.3 1dioxan- 5-on (antn

(lyR.4SV4-fl#-Hvdroxy-l'-DhenylVmethyl-2.2-dlmethyl-ri,31 dioxan- 5-on fsvn)

Ausbeute: 77 % (gemeinsame Ausbeute beider Diastereomere)

In diesem Falle entstanden mit L-Prolin sowohl das anti- als auch das syn- Produkt. Sie konnten chromatographisch getrennt werden und zeigten die nachfolgenden NMR-Spektroskopiedaten.

1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.29, 1.39 (2s, 6 H), 3.63 (br s, 1 H, OH), 3.92 - 4.39 (m, 3 H), 4.82 - 4.95 (m, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 5 H);-

13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ = 23.6, 24.0, 67.1, 73.1, 76.6, 101.6, 127.5, 128.4, 139.7, 211.3.

1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1.38, 1.50 (2s, 6 H), 3.99 - 4.49 (m, 3 H), 5.02-5.20 (br s, 1 H, OH), 5.26 (d, 1 H, J = 2.7 Hz), 7.22 - 7.64 (m, 5 H);-

13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ = 23.7, 24.7, 67.6, 71.7, 78.6, 101.4, 126.9, 128.7, 130.5, 140.7, 208.3.