Verfahren zur Herstellung von chiralen Imidazolidin-2-onen Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von chiralen Imidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel I worin R1 für Cl-Cs-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, einen mit Cl-C6-Alkyl-, Halo-, Nitro-, Cl-C6-Alkoxy-, Cl-C6-Alkyl- mercapto oder CF3-substituierten Phenylrest, Naphthyl- oder einen mit Cl-C6-Alkyl-, Halo-, Nitro-, Cl-C6-Alkoxy- oder CF3-substituierten Naphthylrest steht, R2 für Cl-C8-alkyl-, Cl-C8-Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder einen Phenyl-Cl-C6-alkylrest, der mit einem Nitro-, Cl-C6-alkoxy-, Methylendioxi-oder CF3-Rest substituiert sein kann, steht und R3 für Cl-C12-Alkyl-, Cl-C8-Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder einen mit Cl-C6-Alkyl-, Halo-, Nitro-, Cl-C6-Alkoxy-, Methylendioxi-, Dialkylamin-oder CF3-substituierten Phenylrest steht, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Harnstoff in Gegenwart eines Ammoniumsalzes.

Die Herstellung von chiralen Imidazolidin-2-onen, welche wichtige Zwischenprodukte in der asymmetrischen Synthese, insbesondere von biologisch aktiven Verbindungen, darstellen, ist an sich bekannt.

Von besonderer Bedeutung sind dabei Phenyl-substituierte Derivate, die durch Kondensation von Ephedrin mit Harnstoff gewonnen werden.

So beschreibt Close in J. Org. Chem., 15,1131-1134 (1950), die Herstellung von 1, 5-Dimethyl-4-phenyl-imidazolidin-2-on durch Kondensation von D, L-Ephedrin Hydrochlorid und Pseudoephedrin mit Harnstoff in der Schmelze. Drewes et al., Chem. Ber., 126, 2663-2673 (1993), beschreiben die Herstellung des entsprechenden (4R, 5S) -Enantiomeren ebenfalls durch Kondensation in der Schmelze<BR> von L (-) -Ephedrin mit Harnstoff.

Nachteilig ist an dieser Methode jedoch der relativ hohe Anteil an Oxazolidinon als Nebenprodukt, bei entsprechend unbefriedigen- den Ausbeuten für das Imidazolidinon.

Aus der WO 01/04098 ist ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Imidazolidin-2-onen durch Kondensation von ß-Amino- alkoholen mit Harnstoff in Gegenwart eines nichtflüchtigen Ammoniumsalzes bekannt. So kann zum Beispiel L-Ephedrin zu dem entsprechenden 4-Phenyl-Imidazolidin-2-on umgesetzt werden, wie in dem nachfolgenden Reaktionsschema beschrieben. 0 H C 3 HO N-CH3 Harnstoff, HN N-CH3 Ammoniumsulfamat 6-, CH3 C CH3 Dabei werden die Einsatzstoffe zunächst unter Einsatz von Toluol als Durchmischungshilfsmittel vermischt, dann das Toluol abdestilliert und die Reaktion in der Schmelze unter Ammoniak- entwicklung durchgeführt.

Nachteilig ist dabei unter anderem die starke Ammoniak- entwicklung. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt lässt außerdem hinsichtlich Reinheit und Ausbeute noch zu wünschen übrig.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Verfahren zu finden, welches auf einfache Weise bei guten Ausbeuten zu Produkten mit hoher Reinheit führt. Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Imidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel I

worin R1 für Cl-C8-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, einen mit Cl-C6-Alkyl-, Halo-, Nitro-, Cl-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkyl- mercapto-oder CF3-substituierten Phenylrest, Naphthyl- oder einen mit Cl-C6-Alkyl-, Halo-, Nitro-, Cl-C6-Alkoxy- oder CF3-substituierten Naphthylrest steht, R2 für Cl-C8-Alkyl-, Cl-C8-Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder einen Phenyl-Cl-C6-alkylrest, der mit einem Nitro-, Cl-C6-Alkoxy-, Methylendioxi-oder CF3-Rest substituiert sein kann, steht und R3 für Ci-Cis-Alkyl-, Cl-C8-Alkenyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder einen mit Cl-C6-Alkyl-, Halo-, Nitro-, Cl-C6-Alkoxy-, Methylendioxi-, Dialkylamin-oder CF3-substituierten Phenylrest steht, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Salz worin Rlv R2 und R3 die oben stehende Bedeutung haben, mit Harnstoff in Gegenwart eines Ammoniumsalzes gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegen- wart eines polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

Bevorzugt wird ein aprotisches polares Lösungsmittel und besonders bevorzugt N-Methylpyrrolidon eingesetzt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Protonenlieferanten.

Bevorzugt steht R1 für Phenyl und R2, R3 für Methyl, d. h. bevor- zugt werden lR, 2S-Ephedrin, IS, 2R-Ephedrin, lR, 2R-Pseudoephedrin oder lS, 2S-Pseudoephedrin oder Salze davon eingesetzt. Als Salze kommen insbesondere die Hydrochloride in Betracht. Ganz besonders bevorzugt sind lR, 2S-Ephedrin, lS, 2R-Ephedrin und die ent- sprechenden Hydrochloride.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Ammoniumsalzen. Geeignete Ammoniumsalze sind die der Mineralsäuren, der Mineralsäure- derivate wie Amidoschwefelsäure oder Amidosulfonsäure oder Ammoniumsalze von gesättigten C1-Cg-Carbonsäuren.

Als Ammoniumsalze kommen beispielsweise Ammoniumsulfamat, Ammoniumsulfat, Diammoniumhydrogenphosphat, Ammoniumdihydrogen- phosphat oder Ammoniumacetat in Betracht, bevorzugt anorganische Ammoniumsalze, wobei Ammoniumsulfamat besonders bevorzugt ist.

Das Ammoniumsalz wird in Mengen von 0,5 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten eingesetzt.

Harnstoff wird in Mengen von 1 bis 5 Äquivalenten, bevorzugt 2,5 bis 3,5 Äquivalenten, eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Gegenwart einer Protonen liefernden Verbindung. Als Protonenlieferanten kommen starke Säuren, bevorzugt mit einem pKs-Wert < 3, in Betracht, beispiels- weise Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäurederivate wie Amidoschwefelsäure sowie organische Säuren wie Sulfonsäuren oder Carbonsäuren beispiels- weise Trichloressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Es können auch Gemische eingesetzt werden.

Als besonders bevorzugte Protonenlieferanten werden p-Toluol- sulfonsäure oder Amidoschwefelsäure oder deren Gemische ein- gesetzt.

Der Protonenlieferant kann in Mengen von 0,05 bis 0,6 Äquivalen- ten, bevorzugt 0,1 bis 0,5 Äquivalenten, bezogen auf die Ver- bindung II, eingesetzt werden.

Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid, N, N'-Dimethylimidazolidinon oder Ethylenglykol in Betracht kommen, vorzugsweise sind aprotische polare Lösungsmittel. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird N-Methylpyrrolidon (NMP) eingesetzt.

Es empfiehlt sich das Lösungsmittel in solchen Mengen einzu- setzen, dass das Wertprodukt mit guter Ausbeute und hoher Rein- heit direkt aus der Reaktionsmischung auskristallisiert werden kann, ohne dass das Lösungsmittel vorher abdestilliert werden muß, um die Reaktionsmischung aufzukonzentrieren.

Bevorzugt werden pro Mol der Verbindung II 150 bis 250 ml Lösungsmittel zugegeben.

Die festen Ausgangsstoffe können in dem Reaktionsgefäß vorgelegt werden und dann mit dem Lösungsmittel versetzt werden.

Anschließend wird das Gemisch auf Temperaturen im Bereich von 170 bis 190°C, bevorzugt 175 bis 180°C erhitzt. Dabei bildet sich eine klare Lösung.

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Es kann sich aber auch empfehlen bei erhöhten Drücken zu arbeiten.

Die Reaktionszeit richtet sich nach den eingesetzten Mengen. Das Ende der Reaktion kann durch HPLC-Analytik bestimmt werden.

Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Temperaturen im Bereich von 130°C abgekühlt und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Hierbei bilden sich zwei Phasen. Bei 90 bis 100°C wird dann die Phasentrennung vorgenommen.

Die Menge an zugesetztem Wasser wird so gewählt, dass sich mit dem Reaktionsgemisch zwei Phasen bilden. Die Menge kann je nach verwendetem organischen Lösungsmittel differieren.

Vorzugsweise wird im Falle von NMP soviel Wasser zugesetzt, dass das Verhältnis von NMP zu Wasser 1 : 1,5 bis 1 : 3 beträgt, besonders bevorzugt 1 : 1,8 bis 1 : 2,3.

Die obere Phase wird weiter gekühlt, wobei im Bereich von 65°C Kristallbildung einsetzt. Man kühlt weiter auf Temperaturen 105°C ab, wobei es sich empfiehlt, die kristalline Masse noch nach- zurühren.

Anschließend können die Kristalle über ein Filter abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen werden. Die Trocknung des kristallinen Produkts kann dann im Vakuum erfolgen.

Das so erhaltene Rohprodukt weist im allgemeinen Reinheiten von >90 Gew.-% auf.

Wird eine größere Reinheit gewünscht, so kann das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittelgemisch) rekristallisiert werden.

Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetonitril/Wasser- Gemische.

Nach dem modifizierten Herstellungsverfahren wird das Imidazoli- dinon mit einem deutlich vereinfachten Verfahren mit einer ver- besserten Reinheit und Ausbeute hergestellt.

Vorteilhaft ist unter anderen, dass eine Ammoniakentwicklung na- hezu vollständig vermieden wird. Ebenso wir auch eine Sublimation des Harnstoffs, wie sie bei der Umsetzung in der Schmelze auf- tritt, deutlich verringert.

Wegen der guten Reinheit des Rohprodukts ist eine weitere Um- kristallisation in der Regel überflüssig.

Beispiele Allgemeine Vorschrift Herstellung von 1, 5-Dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-on 1 Mol eines Ephedrins, 1,025 mol Ammoniumsulfamat, 3 mol Harn- stoff und die Protonen liefernde Verbindung wurden in 200 ml NMP vorgelegt. Es wurde auf 175 bis 180°C erhitzt und 2, 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 130°C abgekühlt und bei dieser Temperatur Wasser zum Reaktions- gemisch getropft. Es bildeten sich zwei Phasen. Die Unterphase wurde bei 95°C abgetrennt. Die Oberphase wurde weiter auf zunächst 65°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur bildeten sich Kristalle. Es wurde weiter auf 10°C abgekühlt und noch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Kristalle wurden über ein Filter abgesaugt und noch zweimal mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum bei RT über Nacht getrocknet.

Die Reinheit des kristallinen Produkts wurde durch HPLC bestimmt.

Weiter Einzelheiten sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen

Beispiel Wasser Ausbeute Gehalt Protonenlieferant Nr. [ml] [% d. Th.] [Gew.-%] 1 (->Ephedrin 10 mol-% wTos-OH 360 56 98, 2 2 (+)-Ephedrin10mol-% p-Tos-OH5606594 3 (+)-EphedrmxHCl 10mol-% p-Tos-OH3606398 4 (+}-Ephedrin x HCl 10 mol-% Amidoschwefels. 360 72 98, 9 5 (-Ephedrin 50 mol-% Amidoschwefels. 360 72 98, 6 6 (+Ephedrin x HC1 10 mol-% p-Tos-OH 360 76 98, 5 40 mol-% Amidoschwefels. 7 (-)-Ephedrin10 mol-% Amidoschwefels. 360 70 99, 6 8 (+)-Ephedrin 10 mol-% Amidoschwefels. 360 67 96, 5 9 (+}-Ephedrin x HCl-360 71 99, 4 Vergleichsbeispiel 1 (gemäß WO 01/04098) In einem Rührreaktor wurden 1 eq (-)-Ephedrin, 3 eq Harnstoff und 1,025 eq Ammoniumsulfamat in 0,410 1 Toluol vorgelegt. Es wurde auf Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde die verbleibende Schmelze 1,5 h auf 175 bis 180°C erhitzt.

Man beobachtete eine deutliche Ammoniakausgasung und Harnstoff- sublimation. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde die Reaktionsmischung auf 105°C heruntergekühlt und 0,31 1 Wasser hinzugegeben. Es wurde weiter auf 57°C abgekühlt und 0,034 1 Ethanol zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Anschließend wurde noch für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und der Feststoff dann abfiltriert. Der Feststoff wurde nochmals mit Wasser gewaschen und dann bei RT über 14 h im Vakuum bei 15 mbar getrocknet. Man erhielt ein Rohprodukt mit einer Ausbeute von 69 %. Die Reinheit des Rohproduktes lag bei 84 Gew.-%.

Das Rohprodukt wurde aus einem Wasser/Acetonitrilgemisch umkristallisiert. Danach wurden Reinheiten von > 98 Gew.-% erzielt, wobei die Ausbeute für die Kristallisation bei 75 % lag, was einer Gesamtausbeute von 49 % entspricht.

Vergleichsbeispiel 2 Analog zu Vergleichsbeispiel 1 wurde (+) -Ephedrin Hydrochlorid umgesetzt. Die Rohausbeute betrug 59 %, bei einer Reinheit von 78 Gew.-%