Verfahren zur Herstellung von angereichertem lsopulegol

Beschreibung

Technisches Gebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von angereichertem lsopulegol durch Kristallisation aus einer lsopulegol enthaltenden Schmelze. Speziell betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereichertem n- lsopulegol ausgehend von optisch aktivem lsopulegol mit geringerem Enantiomerenü- berschuss durch Kristallisation aus der Schmelze. Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung von Menthol ausgehend von durch Kristallisation aus der Schmelze hergestelltem enantio- und/oder diastereomerenangereichertem n- Isopulegol.

Menthol ist ein natürlich vorkommender Wirkstoff, der in Pharmazie, Kosmetik und Lebensmittelindustrie breite Anwendung findet. In natürlichen Quellen, beispielsweise dem Pfefferminzöl, kommt Menthol in Form von vier diastereomeren Enantiomerenpaa- ren vor, von denen nur die Hauptkomponente, das (-)-Menthol die gewünschten ge- schmacklichen und sonstigen sensorischen Eigenschaften hat. Eine mehrstufige Reinigung natürlichen Menthols ist daher immer unumgänglich. Erzeugt man Menthol synthetisch, so muss durch die Syntheseroute sichergestellt werden, dass das Endprodukt reines (-)-Menthol ist. Da dies im allgemeinen nicht oder nur unvollständig gelingt, müssen auch hier die Reaktionsprodukte mit verfahrenstechnischen Methoden vonein- ander getrennt werden. Die neben dem (-)- und (+)-Menthol vorliegenden weiteren Di- astereomere lassen sich, wenn auch mit erheblichem Aufwand, durch Destillation abtrennen. (-) und (+)-Menthol hingegen können wegen ihrer identischen physikalischen Eigenschaften so nicht getrennt werden.

Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren im allgemeinen bzw. (+)- und (-)-

Menthol im speziellen sind in großer Zahl bekannt. Die wesentlichen Methodengruppen dabei sind: a) Direkte Kristallisation des Wirkstoffs aus einem Lösemittel oder aus der Schmelze, b) Bildung eines diastereomeren Derivats mit einem chiralen Agens (z.B. in Form eines Salzes oder Esters) und Kristallisation oder Destillation des gebildeten, sich in seinen physikalischen Eigenschaften nun unterscheidenden Diastereomeren- gemisches, c) chromatographische Methoden und d) enzymatische Methoden. Daneben existieren eher als experimentell zu bezeichnende Labormethoden, die für eine technische Anwendung allerdings keine Rolle spielen. Eine ausführliche Darstellung aller relevanten Methoden und ihrer verschiedenen Ausführungsformen findet sich beispielsweise in Jaques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Co. 1994.

Die äußerst schwierige direkte Kristallbildung des Menthols ist vielfach untersucht worden. Seit langem bekannt ist, dass Menthol in mehreren Modifikationen kristallisiert, die sich in Schmelzpunktnähe ineinander umwandeln können (siehe K. Schaum, Lieb. Ann. Chem. 308 (1899), S.37). Die beschriebenen Modifikationen bilden, abhängig von der Temperatur, ein äußerst komplexes Phasensystem mit isotrimorpher Mischkristallbildung, wie von Kuhnert-Brandstätter et al. in Archiv der Pharmazie 307 (1974) S. 497 beschrieben. Dieses ungewöhnliche Verhalten führt zu einer weitgehenden gegenseitigen Mischbarkeit der Isomere im Festkörper, sogenannter fester Lösungen, die eine Trennung der Isomere durch direkte Kristallisation meist verhindert.

Stand der Technik:

Eine lösemittelfreie Kristallisation von Menthol aus der Schmelze bei sehr tiefen Tem- peraturen (-60 ⁰ C) wird in der WO 03/083028 beschrieben. Dabei wird Menthol aus einem aus natürlichen Quellen gewonnenen, eine Vielzahl weiterer Komponenten enthaltenden öl isoliert.

Ein vergleichbares Verfahren zur Isolierung von Menthol aus einem essentiellen öl durch Kristallisation bei Temperaturen bis zu -35°C beschreiben S. Tandon et al. in Journal of Medicinal and Aromatic Plant Sciences, 20, (1998) 25-27.

Die DE 195 36 827-A betrifft ein Verfahren zur Trennung flüssiger eutektischer Mischungen durch Kristallisation an Kühlflächen, auf die Impfkristalle aufgebracht wer- den, auf denen arteigene Kristalle aufwachsen, welche nach Erwärmung der Flächen in flüssiger Form abgezogen werden.

Synthetisches Menthol wird zumeist über die Zwischenstufe des Isopulegols gewonnen, dass sich vom Menthol nur durch eine Doppelbindung in der iso-Propyl- Seitenkette unterscheidet. Menthol wird hieraus ohne Verlust der Stereospezifität durch Hydrierung freigesetzt. Ein Verfahren, die nur schwer erreichbare Isomerentrennung des Menthols durch Kristallisation zu bewerkstelligen, wird in der FR 1.374.732 offenbart: Dort wird die Reinigung des Isopulegols durch fraktionierte Kristallisation aus Pet- rolether bzw. Aceton bei Temperaturen zwischen -40 ⁰ C und -75°C beschrieben. Da- durch wird eine Trennung des Isopulegols von seinen drei weiteren Diastereomeren erreicht.

Die US 5,663,460 offenbart die Aufreinigung von (-)-n-lsopulegol durch Kristallisation aus Petrolether oder vorteilhaft aus Aceton bei Temperaturen von -20 ⁰ C bis -60 ⁰ C. Dabei kann auch eine Steigerung der optischen Reinheit erreicht werden.

Aufgabe der Erfindung:

Ausgehend vom Stand der Technik stellte sich nun die Aufgabe der Bereitstellung eines Verfahrens, das es erlaubt, Isopulegol in hoher chemischer und optischer Reinheit bereitzustellen und sich für eine wirtschaftliche Anwendung im technischen Maßstab eignet. Im Hinblick auf die Anwendung des herzustellenden Isopulegols bzw. dessen Folgeprodukte am Menschen, soll dabei weitgehend auf physiologisch bedenkliche Reagenzien bzw. organische Lösemittel verzichtet werden können.

Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von angereichertem Isopulegol der Formel (I)

durch Kristallisation aus einer Isopulegol der Formel (I) enthaltenden Schmelze.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Reinigung von Isopulegol durch Kristallisation aus einer Schmelze, die neben Isopulegol noch andere unerwünschte Verunreinigungen oder Verbindungen, beispielsweise Nebenprodukte, die bei der Herstellung des eingesetzten Isopulegols angefallen sind, enthält, jedoch im wesentlichen frei von Lösungsmitteln ist.

Unter dem Begriff angereichertes Isopulegol ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein solches zu verstehen, das eine chemische Reinheit von mindestens etwa 90 Gew.- %, bevorzugt mindestens etwa 95 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 95 bis etwa 99,95 Gew.-% aufweist. Dabei ist unter Isopulegol der Formel (I) ein Gemisch der vier möglichen Diastereomere des Isopulegols, nämlich n-lsopulegol, Iso-Isopulegol, Neo- Isopulegol und Neoiso-Isopulegol zu verstehen.

Als Ausgangsstoff zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignet sich Isopulegol jeglichen Ursprungs, d.h. aus natürlichen Quellen isoliertes Isopulegol oder synthetisch hergestelltes Isopulegol. Die erfindungsgemäß einzusetzende Schmelze besteht bevorzugt zu mindestens etwa 70 Gew.-%, besonders bevorzugt zu mindestens etwa 75 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt zu etwa 80 bis etwa 100 Gew.-% und insbesondere bevorzugt zu etwa 85 bis etwa 100 Gew.-% aus Isopulegol.

Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren zur Herstellung von enantio- und/oder di- astereomerenangereichertem n-lsopulegol der Formel (II)

durch Kristallisation aus einer n-lsopulegol der Formel (II) und gegebenenfalls weitere Diastereomere des Isopulegols enthaltenden Schmelze.

Bevorzugte Ausgangsstoffe bzw. deren Schmelzen bestehen zu mindestens etwa 70 Gew.-%, bevorzugt bevorzugt zu mindestens etwa 75 Gew.-% und besonders bevorzugt zu etwa 80 bis etwa 100 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt von etwa 85 bis etwa 100 Gew.-% aus n-lsopulegol der Formel (II). Derartige Schmelzen können noch die vorstehend genannten Diastereomere des Isopulegols in veränderlichen Anteilen sowie in veränderlichem Umfang, je nach Ursprung bzw. Art der Herstellung des erfindungsgemäß umzusetzenden n-lsopulegols, enthalten.

Das durch die erfindungsgemäße Kristallisation aus der Schmelze erhältliche n- Isopulegol der Formel (II) fällt üblicherweise in diastereomerenangereicherter Form an. Unter dem Begriff diastereomerenangereichert ist dabei zu verstehen, dass die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte einen höheren Gehalt des gewünschten Diastere- omeren n-lsopulegol relativ zu den übrigen, vorstehend genannten Diastereomeren aufweisen, als die erfindungsgemäß eingesetzte Schmelze.

Bei Einsatz optisch aktiver Ausgangsstoffe, d.h. Ausgangsstoffen, bei denen die beiden Enantiomere des n-lsopulegols nicht im gleichen Verhältnis vorliegen, erhält man im Rahmen des erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahrens enantiomerenangereicher- tes n-lsopulegol. Unter dem Begriff enantiomerenangereichert ist dabei zu verstehen, dass die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte einen höheren Gehalt eines Enantio- meren des n-lsopulegols relativ zum anderen Enantiomeren, d.h. einen höheren Enan- tiomerenüberschuss (ee) aufweisen, als die erfindungsgemäß eingesetzte Schmelze.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht demnach auch die Herstellung von e- nantio- und diastereomerenangereichertem n-lsopulegol durch Kristallisation aus einer optisch aktives n-lsopulegol mit geringerem Enantiomerenüberschuss enthaltenden Schmelze.

Erfindungsgemäß bevorzugte Ausgangsstoffe bzw. deren Schmelzen enthalten n- Isopulegol mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 75 % ee, besonders bevorzugt von mindestens etwa 80 % ee und ganz besonders bevorzugt von etwa 85 bis etwa 90 % ee.

Bei Einsatz wie vorstehend beschriebener optisch aktiver Ausgangsstoffe erhält man im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens üblicherweise n-lsopulegol mit einem Enatiomerenüberschuss von mindestens etwa 85% ee, bevorzugt etwa 90 bis etwa 100% ee, besonders bevorzugt etwa 95 bis etwa 99,9% ee und ganz besonders be- vorzugt etwa 97 bis etwa 99,9% ee.

Das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren eignet sich im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von enantiomerenangereichertem L-(-)-n- Isopulegol der Formel (M*)

wobei * jeweils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der dargestellten absoluten Konfiguration bezeichnet, durch Kristallisation von L-(-)-n-lsopulegol enthaltenden Schmelzen.

Der Begriff der Kristallisation aus der Schmelze bzw. Schmelzekristallisation ist dem Fachmann bekannt und ausführlich beispielsweise in G. F. Arkenbout, MeIt Crystalliza- tion Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co., 1995 beschrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist dabei eine Kristallisation zu verstehen, die aus der

Schmelze, d.h. aus einem Gemisch aus flüssigem, d.h. geschmolzenem und gegebenenfalls bereits verfestigtem Ausgangsmaterial ohne Zusatz weiterer Komponenten, wie beispielsweise Lösungsmitteln oder anderen Hilfsstoffen, durchgeführt wird.

Die erfindungsgemäße Schmelzekristallisation kann in Form einer Schichtkristallisation oder in Form einer Suspensionskristallisation durchgeführt werden. Zur Durchführung einer Schichtkristallisation bringt man üblicherweise eine gekühlte Fläche in die Schmelze des als Ausgangsstoff eingesetzten gegebenenfalls optisch aktiven I so pu Ie- gols ein. Daraufhin bildet sich auf der eingebrachten, gekühlten Oberfläche eine Kris- tallschicht aus gegebenenfalls enantiomeren- und/oder diastereomerenangereichertem Isopulegol, die anschließend von der verbleibenden Mutterschmelze getrennt werden kann. Das so gewonnene kristalline angereicherte Isopulegol kann in weiteren, hilfs- stofffreien Reinigungsschritten (z.B. durch Waschen mit Reinprodukt, „Schwitzen"

knapp unter dem Schmelzpunkt) wiederum aufgeschmolzen werden. Anschließend kann diese Operation zu Erhöhung der Reinheit und der Ausbeute am aufgeschmolzenen Kristal I isat und an der Mutterschmelze beliebig oft wiederholt werden. Generell sind im Rahmen der erfindungsgemäß vorteilhaft durchzuführenden Verfahren der Schichtkristallisation die dynamischen von den statischen Verfahren zu unterscheiden. Bei den dynamischen Verfahren wird die Mutterphase, d.h. der geschmolzene Ausgangsstoff aktiv oder passiv am Kristallisat bzw. der Kühlfläche entlang bewegt. Im Rahmen der statischen Verfahren führt man die erfindungsgemäße Schmelzekristallisation in einer ruhenden Schmelze durch.

Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich demnach auch in Form einer dynamischen Schichtkristallisation durchführen. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform führt man diese Variante in Rohrbündelwärmetauschern durch, wie sie in G. F. Arken- bout, MeIt Crystallization Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (Kap. 6.2) beschrieben sind. Dabei werden Schmelze und Kältemittel z.B. in Form eines Rieselfilms an den Innen- und Außenwänden der Wärmetauscher entlanggeführt. Eine derartige Vorrichtung erlaubt eine erleichterte Abtrennung des erhaltenen kristallinen Isopulegols von der Mutterschmelze bzw. gegebenenfalls erhaltenen Schwitzfraktionen durch einfaches Ablaufen unter Schwerkrafteinfluss und bedarf, außer einer Umwälz- pumpe, keiner weiteren Rührorgane.

Zur Durchführung einer dynamischen Schichtkristallisation füllt man das als Ausgangssubstanz dienende, gegebenenfalls optisch aktive Isopulegol üblicherweise mit einer aus dem Schmelzdiagramm ablesbaren Temperatur oberhalb seines Schmelzpunktes in den wie zuvor beschriebenen Schmelzekristallisator ein und führt es durch Umpum- pen durch den gekühlten Rohrbündelwärmetauscher. Zur Erzielung eines vorteilhaften Kristallisationsergebnisses wird die Absenkung der Kälteträgertemperatur vorzugsweise so gewählt, dass sich innerhalb eines Zeitraumes von etwa 0,5 h bis etwa 10 h, bevorzugt innerhalb von etwa 1 h bis etwa 4 h eine Kristallschicht einer Stärke von etwa 1 mm bis etwa 50 mm, bevorzugt etwa 5 mm bis etwa 20 mm bildet. Die hierfür erforderlichen Kältemitteltemperaturen liegen in der Regel um etwa 1 K bis etwa 40 K, bevorzugt um etwa 5 K bis etwa 20 K unterhalb der jeweiligen Schmelzetemperatur.

Nach Durchführung der dynamischen Schichtkristallisation wird die verbleibende Mut- terschmelze üblicherweise abgelassen. Durch Anheben der Temperatur des Heiz-bzw. Kühlmediums des Wärmetauschers können gegebenenfalls anhaftende Mutterschmelzenreste bzw. gegebenenfalls eingeschlossene Verunreinigungen aufgeschmolzen bzw. durch Drainage entfernt. Vorteilhafte Wärmeträgertemperaturen liegen im Bereich von etwa 15°C bis etwa 60 ⁰ C, besonders vorteilhaft von etwa 20 bis etwa 30 ⁰ C. Bei diesem als „Schwitzen" zu bezeichnenden Prozess können je nach Reinheitsanforderungen etwa 1 bis etwa 50 Gew.-%, oft etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% des kristallisierten Isopulegols wieder aufgeschmolzen werden. Abschließend wird die verbleibende enan-

tio- bzw. diastereomerenangereicherte Kristallschicht vorteilhaft abgeschmolzen und entweder ihrer weiteren Verwendung zugeführt oder nochmals zur weiteren Aufreinigung bzw. Steigerung des Enatiomeren- bzw. Diastereomerenüberschusses kristallisiert. Die wie beschrieben abgetrennte Mutterschmelze und die durch Schwitzen frei- gesetzte Fraktion können zur Erhöhung der Ausbeute in das erfindungsgemäße Verfahren zurückgeführt werden. Alternativ besteht die Möglichkeit, vor dem „Schwitzen" der Kristallschicht diese durch Inkontaktbringen mit aufgeschmolzenem Reinprodukt zu waschen, also von gegebenenfalls fest anhaftender Mutterlauge zu befreien.

Die erfindungsgemäße Schmelzekristallisation kann alternativ dazu auch in Form einer Suspensionskristallisation durchgeführt werden. Dabei werden die Kristalle üblicherweise in suspendierter Form in ihrer Mutterschmelze erzeugt, ohne dass sich eine Kristallschicht bilden muss. Hierbei sind eine kontinuierliche Fahrweise bei konstanter Temperatur und eine diskontinuierliche Fahrweise mit sukzessive abgesenkter Tempe- ratur möglich. Als Kühlfläche kommen hier beispielsweise mit einem wandgängigen Rührer ausgestatteten Wände eines Rührbehälters in Frage, sogenannte Kratzkühler oder die gewischten Flächen in einem Kühlscheibenkristallisator. Alternativ kann auch durch Anlegen eines Vakuums und adiabatische Verdampfung des Wertstoffs (bzw. weniger bevorzugt, eines hilfsweise zugegebenen Lösemittels) die Schmelze abgekühlt werden. Die Abtrennung der suspendierten Kristalle kann dann auf dem Fachmann an sich bekannte Weise, z.B. mit einem beliebigen Filterorgan erfolgen, z.B. einer Nut- sche, einer Zentrifuge oder einem Bandfilter. Wegen der prinzipiell erreichbaren, extrem hohen Reinigungswirkung kann die Abtrennung auch mittels einer Waschkolonne erfolgen, wobei der von oben an ein Filter herangeführten Suspension von unten auf- geschmolzenes Reinprodukt als Waschmittel entgegengeführt wird.

Die erfindungsgemäße Kristallisation von Isopulegol bzw n-lsopulegol aus der Schmelze wird vorteilhaft bei Temperaturen im Bereich von etwa -20 ⁰ C bis etwa 15°C, bevorzugt im Bereich von etwa -10 ⁰ C bis etwa 15 ⁰ C und besonders bevorzugt im Bereich von etwa -5°C bis etwa 14°C durchgeführt. Die genaue Lage des Temperaturbereiches hängt allein von der optischen und chemischen Eingangsreinheit des Ausgangsmaterials und der gewünschten Ausbeute ab und kann vom Fachmann aus dem Schmelzdiagramm des jeweils eingesetzten Isopulegols abgelesen werden.

Im Falle des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für angereichertes, bevorzugt e- nantiomeren- bzw. diastereomerenangereichertes Isopulegol können alle genannten Methoden mit gutem Erfolg eingesetzt werden. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man die Kristallisation in einem statischen Schichtkristallisator mit internen Wärmetauscherflächen durch. An die An- Ordnung der genannten Wärmetauscherflächen sind keine besonderen Anforderungen zu stellen. üblicherweise füllt man das als Ausgangssubstanz dienende Isopulegol mit einer aus dem Schmelzdiagramm ablesbaren Temperatur oberhalb seines Schmelz-

Punktes in den Schmelzekristallisator ein und kühlt den Inhalt des Kristallisators innerhalb eines Zeitraums von etwa 5 h bis etwa 30 h, bevorzugt von etwa 10 bis etwa 20 h abhängig von der Reinheit des Ausgangsmaterials auf Temperaturen von etwa -20 ⁰ C bis etwa 15°C, bevorzugt von etwa -10 ⁰ C bis etwa 15°C ab. Zur Erzielung eines vor- teilhaften Kristallisationsergebnisses werden dabei bevorzugt Abkühlgeschwindigkeiten von etwa 0,1 K/h bis etwa 20 K/h, besonders bevorzugt von etwa 0,5 K/h bis etwa 5 K/h gewählt.

Nach Kristallisation der gewünschten Menge Ausagangsmaterials wird die verbleiben- de Mutterschmelze vorteilhaft abgelassen. Durch langsames Anheben der Temperatur des Heiz-/Kühlmediums des Wärmetauschers können gegebenenfalls anhaftende Mutterschmelzenreste bzw. gegebenenfalls eingeschlossene Verunreinigungen aufgeschmolzen bzw. durch Drainage entfernt werden. Vorteilhafte Aufheizgeschwindigkeiten liegen im Bereich zwischen etwa 0,1 und etwa 20 K/h, bevorzugt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 K/h. Bei diesem als „Schwitzen" zu bezeichnenden Prozess können je nach Reinheitsanforderungen etwa 3 bis etwa 60 Gew.-%, oft etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% des kristallisierten Isopulegols wieder aufgeschmolzen werden. Abschließend können die verbleibende enantiomerenangereicherte Kristallschicht vorteilhaft abgeschmolzen und entweder ihrer weiteren Verwendung zugeführt oder nochmals zur weiteren Aufreinigung bzw. Steigerung des Enatiomerenüberschusses kristallisiert werden. Die wie beschrieben abgetrennte Mutterschmelze und die durch Schwitzen freigesetzte Fraktion können zur Erhöhung der Ausbeute in das erfindungsgemäße Verfahren zurückgeführt werden.

Im Rahmen einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lässt sich auch eine dynamische Suspensionskristallisation von gegebenenfalls optisch aktivem Isopulegol durchführen. Dazu führt man eine wie vorstehend beschriebene Suspensionskristallisation in einem geeigneten gerührten Kristallisationsreaktor, beispielsweise einem solchen, der mit einem wandgängigen Rührer ausgestat- tet ist oder beispielsweise in einem mit gewischten Kühlflächen ausgerüsteten Kühl- scheibenkristallisator, durch. Diese Suspensionskristallisation kann entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich erfolgen. Zur Durchführung einer diskontinuierlichen Suspensionskristallisation füllt man das als Ausgangssubstanz dienende, gegebenenfalls optisch aktive Isopulegol mit einer aus dem Schmelzdiagramm ablesbaren Temperatur oberhalb seines Schmelzpunktes in den Schmelzekristallisator ein und kühlt den Inhalt des Kristallisators innerhalb eines Zeitraums von etwa 0,5 h bis etwa 12 h, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 6 h abhängig von der Reinheit des Ausgangsmaterials auf Temperaturen von etwa -20 ⁰ C bis etwa 15°C, bevorzugt von etwa -10 ⁰ C bis etwa 15°C ab. Zur Erzielung eines vorteilhaften Kristallisationsergebnisses werden dabei bevorzugt Abkühlgeschwindigkeiten von etwa 0,1 K/h bis etwa 20 K/h, besonders bevorzugt von etwa 2 K/h bis etwa 10 K/h gewählt.

Zur Durchführung einer diskontinuierlichen Suspensionskristallisation füllt man das als Ausgangssubstanz dienende optisch aktive Isopulegol üblicherweise mit einer aus dem Schmelzdiagramm ablesbaren Temperatur oberhalb seines Schmelzpunktes in einen wie zuvor beschriebenen Schmelzekristallisator ein und kühlt diesen in Abhängigkeit von der jeweiligen Reinheit des Ausgangsmaterials und der gewünschten Ausbeute auf die aus dem Schmelzdiagramm ablesbare Temperatur ab. Bei dieser konstanten Temperatur wird üblicherweise dem Kristallisator kontinuierlich oder in einzelnen Portionen frisches Ausgangsmaterial zugeführt, während eine gleichgroße kristallhaltige Suspensionsmenge kontinuierlich oder portionsweise aus dem Kristallisator abgezogen wird. Zur Erzielung eines vorteilhaften Kristallisationsergebnisses wird die Größe des Kristallisators bevorzugt so gewählt, dass sich eine Verweilzeit der Kristalle von etwa 0,5 h bis etwa 12 h, besonders bevorzugt von etwa 2 h bis etwa 6 h einstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen wirtschaftlich besonders vorteilhaften Zugang zu enantiomeren- bzw. diastereomerenangereichertem Isopulegol ausgehend von Isopulegol mit geringerer Enantiomeren- bzw Diastereomerenreinheit. Das Verfahren ist dabei unter einfachsten apparativen bzw. prozesstechnischen Bedingungen sowie bei technisch und ökonomisch sehr gut realisierbaren Temperaturen in nur einer Verfahrensstufe durchzuführen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Abwesenheit organischer Lösungsmittel und ohne Zusatz weiterer Hilfstoffe oder -komponenten, beispielsweise Kristallisationskeimen, durchgeführt. Es sind keine Derivatisierungen der hinsichtlich des Enantiomerenüberschusses zu reinigenden Ausgangsverbindung notwendig.

Wie eingangs erwähnt, stellt Isopulegol bzw. dessen Isomere wichtige Intermediate zur Herstellung von Menthol bzw. dessen Isomeren dar. Menthol kann durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden der Hydrierung, speziell der katalytischen Hydrierung an geeigneten übergangsmetallkatalysatoren, wie beispielsweise in Pickard et al., J. Chem. Soc. 1920, 1253; Ohloff et al., Chem. Ber. 1962, 95, 1400; Pavia et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1981, 24, Otsuka et al., Synthesis 1991, 665 oder in der EP 1 053 974 A beschrieben, aus Isopulegol erhalten werden. Dabei bleibt bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen die relative bzw. absolute Konfiguration des eingesetzten Iso- pulegols weitgehend, in vielen Fällen vollständig erhalten. Das erfindungsgemäß zugängliche enantiomeren- bzw diastereomerenangereicherte Isopulegol stellt also einen attraktiven Ausgangsstoff zur Herstellung von enantiomeren- bzw. diastereomerenangereichertem Menthol dar.

Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäss auch ein Verfahren zur Herstellung von Menthol, umfassend die Schritte

a) Herstellung von enantio- und/oder diastereomerenangereichertem n- Isopulegol der Formel (II) bzw. (M*) durch wie vorstehend beschrie-

bene Kristallisation aus einer n-lsopulegol der Formel (II) bzw. (IT) und gegebenenfalls weitere Diastereomere des Isopulegols enthaltenden Schmelze und

b) Hydrierung des in Schritt a) erhaltenen enantio- und/oder diastereo- merenangereicherten n-lsopulegols.

Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform eignet sich das Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Menthol ausgehend von L-(-)-lsopulegol. Letzteres ist auf verschiede- nen, dem Fachmann bekannten Wegen zugänglich, beispielsweise durch cyclisierende Oxo-En-Reaktion von optisch aktivem Citronellal in Gegenwart von tris-(2,6- diarylphenoxy)-aluminiumkatalysatoren wie beispielsweise in der EP A-1 225 163 beschrieben.

Dabei ist insbesondere bemerkenswert, dass die Reinigung bzw. Steigerung des Enan- tiomeren überschusses von Menthol durch Kristallisation ein bislang technisch nur unzureichend gelöstes Problem darstellt. Angesichts der ausgeprägten chemischen und sterischen ähnlichkeit von Isopulegol und Menthol ist es als überraschend zu werten, dass die erfindungsgemäße Schmelzekristallisation des Isopulegols nicht mit der glei- chen nachteiligen Mischkristallbildung wie im Falle des Menthols erreicht werden kann.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:

Beispiele:

Beispiel 1 : Statische Schichtkristallisation einer Isopulegol-Schmelze

In einem doppelwandigen Glasrohr als Kristallisator wurden 205 g Isopulegol der Zu- sammensetzung 95% (-)-n-lsopulegol und 5% (+)-n-lsopulegol (90% ee) mit einem Schmelzpunkt von 13°C bei einer Temperatur 15°C vorgelegt. Der Kristallisator wurde innerhalb von 30 h bis auf 9°C abgekühlt. Das anfangs flüssige Produkt lag am Versuchsende zum großen Teil erstarrt vor. Anschließend wurde die Manteltemperatur innerhalb von 10 h von 13°C auf ⁰ C 25°C angehoben. Dabei wurden neben 70 g Mut- terlauge und 50 g Schwitzfraktionen 85 g an abgeschmolzener Kristallschicht erhalten. Dieses Endprodukt wies eine optische Reinheit von 99,9% ee bezogen auf (-)- Isopulegol auf.

Beispiel 2: Dynamische Schichtkristallisation einer Isopulegol-Schmelze

In einem Rührapparat mit planem, über einen Mantel gekühltem Boden (wie in G. F. Arkenbout, MeIt Crystallization Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (Kap. 10.4.1) beschrieben) wurden 1003 g Isopulegol der Zusammensetzung 94,7% (- )-n-lsopulegol und 5,3% (+)-n-lsopulegol (89,4 % ee) mit einem Schmelzpunkt von 10 ⁰ C bei einer Temperatur von 12°C vorgelegt. Der Kühlmantel des Kristal I isatorbo- dens wurde im Laufe von 2 h auf -14°C abgekühlt. Dabei bildete sich eine 12 mm dicke Kristallschicht mit einem Gewicht von 124 g. Anschließend wurde der Apparat um 180° gedreht und die Manteltemperatur innerhalb von 10 h von 8°C auf 13°C angehoben. Dabei wurden 52 g Schwitzfraktionen und 124 g abgeschmolzene Kristallschicht erhal- ten. Dieses Endprodukt wies eine optische Reinheit von 99% bezogen auf (-)-n- Isopulegol auf.

Beispiel 3: Suspensionskristallisation einer Isopulegol-Schmelze

In einem 11-Rührwerkskristallisator (wie bei Arkenbout, Kap. 10.4.2 beschrieben) wurden 860 g eines Isopulegol-Isomerengemischs mit einer optischen Reinheit bezüglich (-)-n-lsopulegol: 95,2% (90,4 % ee) als Schmelze vorgelegt. Die Schmelztemperatur der Mischung betrug ca. 10 ⁰ C. Als Rührer diente ein wandgängiger Wendelrührer. Eine in-situ Impfung der Schmelze wurde durch kurzzeitiges Unterkühlen bis auf 3°C und anschließendes Aufheizen auf 9°C erreicht. Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von 1 ,5 h auf 7°C abgekühlt. Hierdurch stellte sich ein Feststoffgehalt der Suspension von ca. 35 Gew.-% ein. Aus dieser Suspension wurde eine Probe gezogen und durch Abzentrifugieren von anhaftender Mutterlösung befreit. Nach einminütigem Zentrifugieren wiesen die Kristalle eine Reinheit von 99% ee bezogen auf (-)-n- Isopulegol, nach fünf Minuten Zentrifugieren von 99,4% auf.

Vergleichsbeispiel 1 : Lösungskristallisation von Menthol

In einem 11-Rührwerkskristallisator wurden 560 g eines Menthol-Isomerengemischs (80% ee, Reinheit bezüglich (-)-Menthol: 90%) in 240 g Aceton gelöst. Die Sättigungstemperatur der Mischung betrug 5,8°C. Nach Abkühlen auf 5,7°C wurde die übersättigte Lösung mit 14 g Impfkristallen reinen (-)-Menthols angeimpft und mit einer Rate von 0,5 bis 1 K/h weiter abgekühlt. Bei Erreichen einer Temperatur von -6,9°C und einem Feststoffgehalt von 22,4 Gew.-% in der Suspension wurde eine Probe gezogen und durch Abzentrifugieren von anhaftender Mutterlösung befreit. Die Kristalle wiesen eine Reinheit von 98,2% (96,4% ee) auf.

Vergleichsbeispiel 2: Schmelzekristallisation von Menthol

In einem doppelwandigen Glasrohr als Kristal I isator wurden 324 g Menthol der Zusammensetzung 95% (-)-Menthol und 5% (+)-Menthol (90% ee) vorgelegt. Der Schmelzpunkt der Mischung lag bei 38°C. Der Kristallisator wurde im Laufe von 15 h von 38,4°C auf 37,4°C abgekühlt. Das anfangs flüssige Produkt lag am Versuchsende fast vollständig erstarrt vor. Anschließend wurde die Manteltemperatur innerhalb von 5 h von 38°C auf 39°C angehoben. Dabei wurden zwei Schwitzfraktionen (51 g und 198 g) sowie 75 g abgeschmolzene Kristallschicht erhalten. Eine Analyse zeigte, dass Ausgangslösung, beide Schwitzfraktionen und die Kristallschicht praktisch identische ee- Werte um 90% aufwiesen.