Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemat- spaltung von 2-Hydroxypropionsäuren durch Umsetzen der racemischen Säure mit einer optisch aktiven Base und anschlieBen- der Abtrennung eines diastereomeren Salzes aus Saure und Base.

2-Hydroxypropionsäuren sind wichtige Zwischenprodukte zur Syn- these von Pflanzenschutzmitteln und Pharmazeutika. Da die Wirkung solcher Stoffe häufig nur auf ein Enantiomeres zurückzuführen ist, ist es wünschenswert, diese Wirkstoffe in hoher optischer Reinheit herzustellen. Es empfiehlt sich deshalb, die Synthese so zu planen, daß racemische Zwischenprodukte in ihre Enantiomeren getrennt werden um anschließend enantiomerenreine Endprodukte zu erhalten.

In WO 96/11914 werden 2-heterozyklisch substituierte Propion- säuren als potente Endothelinrezeptorantagonisten beschrieben zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen beschrieben. Diese Wirkstoffe werden unter Verwendung von 2-Hydroxypropionsäuren als Zwischenprodukte synthetisiert.

In WO 96/11914 wird die Herstellung im Labormaßstab von (S)-2- Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure durch Racematspaltung mit L-Prolinmethylester (Beispiel 10) und (S)-l- (4-Nitrophenyl)- ethylamin (Beispiel 11) beschrieben. Es wird damit eine Ausbeute von 35% bezogen auf das Racemat sowie eine optische Reinheit von 99,8% erreicht.

Es hat sich jedoch gezeigt, dag bei der Übertragung dieses beschriebenen Reaktionsschrittes auf einen größeren Maßstab (mehrere kg bis 100 kg) zusätzliche Arbeitsschritte notwendig wurden, um eine hohe optische Reinheit zu gewährleisten. Das diastereomere Salz aus (S)-2-Hydroxypropionsäure und (S)-l- (4- Nitrophenyl) ethylamin kristallisiert schlecht und läßt sich deshalb auch nicht gut abfiltrieren, so daß ein Teil der Mutter- lauge mit dem abzutrennenden Enantiomeren im Kristallisat ver- bleibt. Nur wenn das Kristallisat zusätzlich im Kessel mit frischem Lösungsmittel aufgerührt wurde und wenn die nochmals abfiltrierten Kristalle ausgiebig nachgewaschen worden waren, wurde die geforderte optische Reinheit erhalten.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Racematspaltung bereitzustellen, das nicht die oben genannten Nachteile besitzt, sondern sich leicht im technischen Maßstab durchführen läßt.

Gefunden wurde ein Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxy- propionsäuren durch Umsetzen der racemischen Saure mit einer optisch aktiven Base und anschließender Abtrennung eines diastereomeren Salzes aus Saure und Base, das dadurch gekenn- zeichnet ist, daß als optisch aktive Base 1- (4-Chlorphenyl) ethyl- amin verwendet wird.

Die Herstellung von 2-Hydroxypropionsäuren ist dem Fachmann aus Handbüchern der organischen Synthese geläufig und beispielsweise in WO 96/11914 beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Racemat- spaltung von 2-Hydroxypropionsäuren, die an der 3-Position ein oder mehrfach substituiert sind, insbesondere von 2-Hydroxy- propionsäuren, die an der 3-Position ein bis zwei Aryl-, bevor- zugt Phenylreste tragen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Racematspaltung von 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3- diphenylpropionsäure und 2-Hydroxy-3-methyl-3,3-diphenylpropion- saure.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise so durch- geführt, daß eine Lösung von x Mol der racemischen 2-Hydroxy- propionsäure, ggf. unter Erwärmen, mit etwa 0,5-0,6 x Mol optisch aktivem 1- (4-Chlorphenyl) ethylamin versetzt wird und an- schließend eines der gebildeten diastereomeren Salze abgetrennt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform gibt man zu der Lösung Impf- kristalle des abzutrennenden diastereomeren Salzes zu und läßt die Lösung langsam abkühlen, wodurch eine gute Kristallisation erreicht wird. Man kann die Impfkristalle zugeben nachdem die gesamte Menge an optisch aktiver Base zugesetzt worden ist oder aber auch schon früher, wenn erst ein Teil, bevorzugt etwa die Hälfte, der benötigten Base zugegeben worden ist.

Falls das andere Enantiomer der 2-Hydroxypropionsäure gewünscht wird, kann dies auch anschließend aus der Mutterlauge isoliert werden.

Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Racemattrennung ist ein Gemisch aus Alkohol und Ether, insbesondere aus Methanol und Methyl-tert.-Butylether (MTB). Für die Racematspaltung von 3-Hydroxy-3-methyl-3,3-diphenylpropionsäure wird bevorzugt ein Alkohol, insbesondere Isopropanol, verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt die Vorteile, daß es in sehr guter Ausbeute enantiomerenreine 2-Hydroxypropionsäure liefert und problemlos in den technischen Maßstab übertragen werden kann. Die Kristalle des diastereomeren Salzes aus 2-Hydroxypropionsäure und 1- (4-Chlorphenyl) ethylamin setzen sich überraschend gut in der Mutterlauge ab und lassen sich daher problemlos durch Filtration abtrennen. Ein aufwendiges Nach- waschen des Kristallisats zur Erreichung der gewünschten Enantio- merenreinheit ist nicht nötig. Dies ist ein wesentlicher Vort&il gegenüber dem diastereomeren Salz aus 2-Hydroxypropionsäure und 1- (4-Nitrophenyl) ethylamin. Somit lassen sich aufwendige Umfüll- arbeiten, Rühr-und Nachwaschschritte einsparen, wodurch Energie- einsatz und Lösungsmittelmenge verringert werden und die Raum- Zeit-Ausbeute einer gegebenen Anlage wesentlich gesteigert werden können.

Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemäLe Ver- fahren in einem technischen Maßstab.

Beispiel 1 Herstellung von (S)-p-Chlorphenylethylammonium- (S)-2-Hydroxy- 3-methoxy-3,3-diphenylpropionat durch Racematspaltung Eine Lösung von 129,0 kg (474 Mol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di- phenylpropionsäure in 650 1 MTB und 650 1 Methanol wird auf 55°C erwärmt und unter Rühren und Einhalten der 55°C mit 37,0 kg (237 Mol) (S)-p-Chlorphenylethylamin versetzt. Nach Zugabe der halben Menge des Amins wird mit (S)-p-Chlorphenylethylammonium- (S)-2- Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionat angeimpft, wobei die Kristallisation beginnt. Ist die Gesamtmenge Amin zugegeben, wird noch eine Stunde bei 55°C nachgerührt und dann mit einer Abkühl- rate von 10°C pro Stunde auf 3°C abgekühlt.

Die entstandene Suspension wird über einen Einschichtenfilter abfiltriert und mit 300 1 auf 3°C abgekühltem MTB nachgewaschen.

Das Produkt wird auf dem Filter unter Beheizung des Mantels auf 40°C im Stickstoffstrom getrocknet.

Ausbeute : 73,9 kg (172,7 Mol) entspricht 36,4% d. Th. (bezogen auf Racemat) HPLC : 99,8 % Chir. HPLC : > 99,95 %

Beispiel 2 Eine Lösung von 35,5 kg (134,4 mol) 2-Hydroxy-3-methyl-3,3-di- phenylpropionsäure in 155 kg Isopropanol wird 2 h auf 75 bis 80°C erhitzt und mit 13,75 kg 1- (4-Chlorphenyl) ethylamin versetzt.

Nach Zugabe von Impfkristallen wird noch weitere 2 h bei Rückfluß erhitzt und in Schritten von 5°C/h auf Raumtemperatur abgekühlt.

Die entstandene Suspension wird über einen Einschichtfilter abge- saugt und zweimal mit 12 kg gekühltem Isopropanol gewaschen. Das Produkt wird im Filter unter Beheizung des Mantels auf 40°C im Stickstoffstrom getrocknet.

Gegebenenfalls wird das Produkt aus Isopropanol (Isopropanol- menge L = Masse des falschen Enantiomers kg/0,027 kg/L) umkristallisiert.

Ausbeute : 21,1 kg (51,2 Mol), Reinheit : 99,2 % entspricht 38 % bez. auf Racemat, ee = 94 %