S λCCHARIDES OU D'AMINOITOLS, PRODUITS OBTENUS PAR C E PROCEDE ET LEURS APPLICATIONS.

La présente invention a trait a un procède de préparation regiospecifique de nouveaux dérives 3-hydroxypyπdιn-4(yH)-ones a partir de monosacchaπdes ou d itols

Elle concerne également les produits obtenus par ce procède ainsi que leurs applications notamment comme agent complexant de Fe"' 0 On sait que les composes de type 3-hydroxypyπdιn-4(. H)-ones compiexent le fer a

1 état d oxydation III Ils sont utilises, notamment dans les traitements chez l'Homme visant a limiter les surcharges toxiques en Fe ¹¹ (Kontoghiorghes G J et coll L ncel 12^4- 129 ( 1987)) Ces surcharges peuvent être d'origine endogène comme par exemple celles rencontrées chez les malades atteints de sidérose ou encore exogène comme dans le cas des ^ intoxications induites par les polytransfusions massives et fréquentes auxquelles sont soumis les malades atteints notamment de β-Thalassemie

Il est également connu que la toxicité de ces composes, pour l'homme est moindre quand le site -2 du cycle pyπdinique est substitue par un groupement al yie et ce sans modifier son pouvoir chelateur vis a vis de Fe ^{1 1} (Hershko C et coll Ann .V Y Atad Su 0 612. 35 1-360 ( 1990))

Marquez et coll ont prépare des dérives glycosidiques de la 2-meth\l-3- hvdroxypyπdtn-4(/ )-ones par condensation du maltol benzyle sur le D-πbose et le D- arabinose, actives en anomeπque sous forme d'acétate et dont les autres groupements hvdroxyles sont protèges sous forme de benzoate ou d'acétate (Marquez et coll / Mal ^ ( h m , 27 (2), 160- 164 (1984))

Miller et coll en utilisant la même stratégie ont prépare deux πbosides de 2- methyl- et 2-ethyl-3-hydroxypyπdιn-4(/H)-one de configuration β, par mise en reaction de la l -tπmethylsιlyl-2-alkyl-3-benzylpyπdιn-4(/H)-one sur les 1,2,3 4-tetra-O-acetyl-β-D-

πbopv ranose et le I -O-acetj l-2 3 5-trι-O-benzoyl-β-D-πbofuranose en présence de S1-1O (Liu G et coll \ιιdeosιdes Niideotide 14 (9- 10) 1901 - 1904 ( 1995))

L un des buts de la présente invention est de décrire un procède de svnthese ieui specifique de nouveaux dérives de ^" >-hydroxypvπdιn-4(-'//)-ones a partir ^ d aminomonosacchaπdes ou d' aminoitols de formule uenerale

dans laquelle R représente un radical alkyle ou alkylene ou haloalkyle ou haloalkvlene les halogènes étant choisis de préférence parmi chlorure et fluorure droit ou ramifie, ayant de I a 4 atomes de carbone et ayant des heteroatomes ou non et Sub représente un dériv e 0 sacchaπdique c clique ou non, protège ou non, choisi par exemple parmi hexose pentose et de préférence parmi glucose, galactose mannose fructose xylose ou encore un itol cv clique ou non protège ou non, choisi par exemple parmi hexitol pentitol tetπtol ou glvcerol i de préférence parmi glucitol galacitol annitol xvlitol erythπtol glvcerol dont le squelette hvdrocarbone est lie a l'atome d'azote de la pvranone soit directement sou ^ par ! intermédiaire d'un bras d'espacement de type alkylene ou haloalkylene l'halogène étant choi i de préférence parmi chlorure et fluorure droit ou ramifie ayant de 1 a 4 atomes de carbone des heteroatomes ou non

La présente invention est caractérisée en ce que le procède comprend

- une première étape (étape a) de protection du groupement 3-hydroxv du dérive 0 pvranone

- une deuxième étape (étape b) de substitution de 1 atome d'oxygène intracyclique de la pv ranone par 1 atome d'azote de la fonction aminé de raminomonosaccharide ou de 1 aminoitol pour conduire a la 2-R-3-hvdroxypyπdιn-4(// )-one dérivée du monosacchaπde ou de l'itol ^ - une troisième étape (étape c) de deprotection du groupement 3 -OH du c cle pvπdmone et éventuellement des groupements OH du reste glucidique ou itol

Les groupements OH du reste glucidique peuvent éventuellement également être deproteges dans une quatrième étape (étape d) Etape

Dans l ^' étape (a) de protection du groupement 3-hydroxy du dérive pvranone. on fait reagir le dérive 2-R-3-hydroxypyran-4-one avec au moins un équivalent molaire de deπv e P-X. dans lequel P représente un groupement alkyle, cyclique ou non. ramifie ou non. saturé ou non ou encore un groupement phenyle substitué ou non ou encore un groupement aryle substitué ou non, et de préférence choisi parmi allyle, benzyle. phenyle et X est un groupement partant choisi par exemple parmi halogénure et sulfonate et de préférence choisi parmi chlorure, bromure, iodure, tosylate, mésylate, brosylate. nosylate. tritlate. L'étape (a) de protection est conduite en présence d'au moins 1 équivalent molaire de base forte choisie par exemple parmi les bases hydroxylées ou encore parmi les alcanoates et les sels d'acides faibles, le cation pouvant être monovalent tel que a ^"1" , K ^~ . Li ^~ . Rb ^{^} , Cs~ ou encore un cation polyvalent M ⁿ⁺ de type alcalino-terreux ou tout autre On peut utiliser comme solvant de reaction des mélanges hydroalcanoliques. l ^' alcanol étant choisi par exemple parmi le méthanol. l ^' ethanol, le propanol ou l'isobutanol ou encore un alcanol seul, ou encore un solvant aprotique polaire choisi par exemple parmi l ^' hexaméthylphosphorotriamide (HMPA), le di éthylformarnide (DMF). le diméthoxyéthane (DME), le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'acétone , ou encore un mélange de ces derniers, le solvant aprotique polaire pouvant être ou non associé a un solvant aprotique apolaire choisi par exemple parmi les solvants aromatiques, les hydrocarbures ou encore les etheroxydes ou encore un mélange de ces solvants De plus, l ^' étape (a) comprend les opérations suivantes - élimination du solvant et reprise du résidu par un solvant organique .

- lavage de la phase organique successivement par une solution aqueuse de base comme précédemment définie, puis par de l ^' eau ,

- evaporation des phases organiques précédemment obtenues, pour conduire au dériv e pvranone protège en -3 h lape h

Dans l ^' étape (b) de substitution de l ^' atome d'oxygène intracyclique de la pvranone par 1 atome d ^' azote de raminomonosaccharide ou l'aminoitol, on fait reamr au moins I équivalent molaire de la pyranone protégée issue de l'étape (a), en présence d une base forte comme définie a l'étape (a), sur 1 équivalent molaire de raminomonosaccharide ou aminoitol, portant le groupement amino soit directement sur le reste sacchaπdique soit par l'intermédiaire d'un bras d'espacement

Les aminosacchaπdes et les aminoitols sont obtenus dans les conditions classiques de la littérature, consistant en la condensation directe d'ammoniac sur un monosacchande ou un itol active (Fletchner T W , Curbυhydr. Res . 77, 262 ( 1979)), ou encore consistant en la préparation de dérivés azotures de monosacchande ou itol, suivie de la réduction en dériv es amino par une hydrogénation catalytique ou par un hydrure métallique (Scπven E F Y ( ^' hem Revieu s, 88, 2, ( 1988)) ou encore PPh3-H2θ (Mungall W S et coll ./ ()ιγ

Chem 40, 1 1 ( 1975))

On peut utiliser comme solvant de l'étape (b) des mélanges hydroalcanoliques l ^' alcanol étant choisi par exemple parmi le méthanol, l'ethanol, le propanol ou 1 isobutanol ou encore un alcanol seul, ou encore un solvant aprotique polaire choisi par exemple parmi l ^' hexaméthylphosphorotriamide (HMPA), le dimethylformamide (DMF), le dimethoxyethane (DME), le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'acétone , ou encore un mélange de ces derniers le solvant aprotique polaire pouvant être ou non associe a un solvant aprotique apolaire choisi par exemple parmi les solvants aromatiques, les hvdrocarbures ou encore les etheroxydes ou encore un mélange de ces solvants De plus l ^' étape ( b) comprend les opérations suivantes

- neutralisation de la base par addition d ^' un acide minerai ou organique .

- élimination du solvant organique

- reprise du résidu par un solvant organique et lavage de la phase organique par de I eau

- evaporation de la phase organique

- purification du résidu par recπstallisation ou chromatographie i pe t

L étape (c) consiste en la deprotection du cycle pyridinone des composes issus de 1 étape b Selon la nature des groupements protecteurs P introduits lors de I étape (a) la deprotection peut être réalisée par hydrogenolyse par exemple pour P choisi par exemple parmi benzyle phenyle, allyle , ou encore par exemple lorsque P est un groupement allv ie par hvdrolvse acidocatalysee après isomensation basocatalysée du groupement allvie en groupement propenyle

On peut choisir comme solvant de reaction pour la deprotection par ^ hvdrogenoivse, un alcanol ou encore un mélange alcanol-eau l ^' alcanol étant choisi par exemple parmi le méthanol, l'ethanol, le propanol, l ^' isopropanol , ou encore un solvant organique associe ou non a l'eau et permettant la solubihsation du produit deprotege choisi par exemple parmi tetrahydrofurane dioxane

On peut choisir comme catalyseur d ^' hvdrogenolyse le Pd/C, ou encore tout autre 0 catalvseur d ^' hydrogenolyse choisi par exemple parmi les deπves du platine les dérives du nickel

De plus l'étape (c) comprend les opérations suivantes

- filtration du catalvseur ,

- élimination du solvant organique . ^ - purification du résidu par exemple par recπstallisation dans par exemple un mélange binaire de suivants organiques choisis par exemple parmi hexane, acétone

L étape (c) peut avantageusement être conduite dans le cas de composes a reste

sacchaπdique protège par des groupements acidolabiles, dans les conditions décrites précédemment en présence d ^' un catalyseur acide de façon a opérer la deprotection des groupements protecteurs du reste sacchaπdique de façon "one-pot" Le d riv e sacchaπdique de la 2-R-3-hydroxypyπdιn-4( /H)-one peut alors être obtenu soit sous forme ^ de sel d'ammonium par exemple par lyophilisation du milieu reactionnel après élimination du solv ant organique et addition d'eau, soit sous forme d'aminé après neutralisation du milieu l eactionnel par exemple par passage sur résine echangeuse d'ion de nature basique choisie par exemple parmi Dowex® Amberlyst® ou Amberlite®

Les composes issus de l'étape (c) dont le reste sacchaπdique possède des i oupements hvdroxvles protèges peuvent être soumis a une étape (d) de deprotection des groupements hvdroxvles selon les conditions classiques de la littérature choisies en fonction de la nature de ces mêmes groupements protecteurs

Ln autre but de la présente invention est de fournir de nouv elles 2-R- ι- h droxvpvπdιn-4(7/ )-ones , dérives de monosacchaπdes ou d'itois, repondant a la formule ^ suivante

comme défini précédemment, a l'exclusion des deπves de l'arabinose et du ribose ponant le reste pyranone sur le site anomeπque, qui de par leurs propriétés chimiques peuvent trouver une application comme chelatant des métaux et plus particulièrement comme médicament 0 pour le traitement des surcharges toxiques en Fe"I

Elle a également pour objet des médicaments pour le traitement des surcharges toxiques en métaux comportant une quantité therapeutiquement efficace de l'un au moins des composes selon l'invention dans un véhicule administrable a l'Homme Ce éhicule peut être un véhicule usuel pour une administration orale ou intramusculaire Le médicament est ^ administre en une ou plusieurs fois De préférence le médicament est prépare sous forme de doses comprenant entre 30 et 150 mg/kg/jour de poids corporel

L'invention a également trait a un procède thérapeutique de traitement des surcharges toxiques en métaux dans laquelle on administre au patient le médicament selon l'inv ention

Le traitement est notamment utile pour les surcharges toxiques en Fe^' Parmi ces s surcharges toxiques figurent notamment les hemoglobinopathies, la β-thalassemie la drepanocvtose

L'invention a également pour objet l'utilisation des nouveaux composes selon l'inv ention pour la préparation d'un médicament destine au traitement des affections précitées

0 Les figures 1 à 9 représentent, pour différents composes, la variation de densité optique (DO) en fonction du rapport Rv (Rv= Volume de solution de Ligand/ Volume de solution de Fe )

l Exemple 1 Synthèse du 2-methyl-3-benzyloxy-4-pyranone (1 )

20 0 g ( 159 mmol) de 2-methyl-3-hydroxy-4-pyranone, 22, 1 g ( 175 mmol 1. 1 eq ) de chlorure de benzyle sont introduits dans 200 mL de méthanol, on ajoute ensuite 6 98 g ( 175 mmol) de NaOH dans 22 mL d'eau Le milieu reactionnel est porte sous agitation au reflux pendant 6h30 Ensuite le solvant est évapore et le résidu repris par 100 mL de 0 dichloromethane Cette solution est lavée successivement par une solution aqueuse de soude a ^° _ (2x80 mL) et par de l'eau (2x80 mL) Les phases organiques sont rassemblées sechees sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite On isole 32.3 g ( 1 9 mmol) de 2-methyl-3-benzyloxy-4-pyranone. Rendement 94%

0

^• U .-.t_,Sll huile oran ~y-ee

^* 0' ' e Rf ^≈ O (Ph-H-MeOH 4 1 )

R\l\ ' H δ 8,00 (d, Js ₍ , = 5,7 Hz, H-6) 7 42- 7 30 (m, 5H Ph), 6, 37 (d J- , - 7 Hz H-^ ) > 04 (s,CH ₂ -Ph), 2, 10 (s, CH ₃ ),

R\[\ " H dans CDC δ 7,55 (d H-6), 7 40 (s, 5H, H aromatiques), 6,35 (d H- ) s 04 ( s CH _: -Ph), 2, 10 (s CH;),

C„„ „) 128 2 (2x C _mel „), 128,0 (C _pιiro ), 1 16,4 (C-5), 72,6 (CH ₂ -Ph), 14 3 (CH,)

Exemple 2 Synthèse du l -(2',3' 4' 5'-dι-(λ-ιsopropylιdene-xylιtyl)-2-ιnethyl-3- benzv loxypyndιn-4( 1 H)-one (note 2-methyl-3-benzyloxypyπdιn-4( /f)-one de diacetonexylitol) (2)

20 0 g (92,5 mmol, 1 ,5 eq) de 2-methyl-3-benzγloxy-4-pyranone 14 3 ^

(61 8 mmol) de l -amιno- l-desoxy-2,3 4,5-dι-C ιsopropylιdene-xvlιtol sont introduits dans 3 ^0 mL d'un mélange ethanol-eau 50 50 puis on ajoute 8 mL d'une solution aqueuse de soude (2N) Le milieu reactionnel est alors porte sous agitation au reflux pendant 3 jours On laisse refroidir le milieu reactionnel et on le neutralise en ajoutant une solution de HCl concentre Apres evaporation de l'ethanol, on extrait le résidu par un mélange dichloromethane-eau 60 40 v/v (400 L) Les phases organiques sont rassemblées, sechees sur \a2SO4 anhydre filtrées puis évaporées sous pression réduite Le résidu est recnstallise dans un mélange hexane-acetone On isole 10 2 g (23,7 mmol) de 2-methvl-3- benzv loxv pvπdιn-4( l H)-one de diacetonexvhtol pur d'après les analyses chromatographiques et RMN. Rendement 38° 0

RMN 'H sucre δ 4,23-4,05 (massif, H-l' _a. H-l' _b H-2 ^* , H-4', H-5' _;ι ), 3.84 (dd. Jr = 76 Hz. Jvr = 7. H-3').3,72 (dd, H-5' _b ), 1,33 (s, CH;).1,31 (s. CH;), 1.29 (s. CH;).1.29 (s. CH;).

heterocvcle δ 7,54 (d, J ₅ = 7,6 Hz, H-6), 7,42 - 7,31 (m, 5H Ph).6.21 (d. h ,, = 7.6 Hz, H-5).5,02 (2 dd, H _a CH ₂ -Ph), H _b CH _: -Ph), 2.20 (s, CH;).

RMX ' ' sucre δ 109,4 (Ci,,), 108,7 (C _ιp ), 77,3 (C-3'), 76,0 (C-2'), 73.8 (C-4 ¹ ) 64.8 (C-5') 54,1 (C-T), 26,7 (CH;), 26,5 (CH;), 25.9 (CH;), 25,3 (CH;),

heterocvcle δ 171,9 (C-4), 144,9 (C-2), 141,0 (C-3), 140,0 (C-6). 137.6 (Cι _{p 1} ) 1284 (2xC _o π ), 128,1 (2xC _{ιn t} _), 127,7 (C _{pu ι} ), 115,7 (C-5), 71,7 (CH _: -Ph).133 (CH;)

Exemple 3 Synthèse du l-(2',4' 3',5'-di-( -méthylène-xylityl)-2-methyl-3- benzyloxypyridin-4( lHVone (noté 2-rnéthyl-3-benzyloxypyπdin-4( // )-one de diméthylènexylitol) (3)

Le 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4(/H)-one de diméthylènexylitol est prépare selon la méthode décrite a l ^' exemple 2 A partir de 5,50 g (31.4 mmol) de compose 1 -amino- 1- desoxv -diméthylènexylitol, on isole après recristallisation dans un mélange hexane-acetone

5 04 g ( 13.5 mmol) de 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4( /H)-one de dimethvlenexvhtol. pur d'après les analyses chromatographiques et R . Rendement 43%

RMN ' H sucre δ 4.99 (dd, J _{ι r} . _π =6.3. CH ₂ ), 4,67 (dd, J _H ' _. H =6,3. CH;). 4.60-3.60 (massif. H- T _. H-2'. H-4', H-5', H-3'),

heterocvcle δ 7,52 (d, J _{5 (1} = 7,6 Hz, H-6), 7,42 - 7,3 1 (m. 5H Ph). 6, 14 (d J< „ =7.6 Hz, H-5), 5,01 (m, CH ₂ -Ph), 2.21 (s, CH;),

RMN ⁿ C sucre δ 92,0 (CH _{2 )} , 91,6 (CH ₂ ), 75,7 (C-3'), 69,4 (C-2'), 69.4 (C-4'). 66.5 (C-?). 52,5 (C- L),

heterocvcle δ 171 ,6 (C-4). 145,0 (C-2), 141 ,0 (C-3), 140. 1 (C-6). 137 7

(Cι, _> ). 128.2 (2xC„ _rth o), 128, 1 (2xC _ιnetu ), 127.7 (C _para ), 1 15.6 (C-5), 71 ,7 (CH ₂ -Ph). 12 I

(CH;)

Exemple 4 Synthèse du l -( r,2'-C^-isopropylidène- -D-xylofurano-5-yl)-2-methyl-3- benzyloxypyridin-4( 1 H)-one ( noté 2-méthyl-3-benzyloxypyridin-4( 7//)-one de monoacetonexylose) (4)

Le 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4(yH)-one de diacetonexylose est prépare selon la méthode décrite a l ^' exemple 2 A partir de 4,50 g (23,8 mmol) de compose 5-amιno-5- desoxy-monoacetonexylose. on isole après recristallisation dans un mélange dichlorométhane-ether ethylique 3.87 g (9.98 mmol) de 2-methyl-3-benzyloxypyridιn- 4( /H)-one de monoacetonexylose, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN.

Rendement 42%

RMN ^! H sucre δ 5,86 (d, J ₂ ' ; =3.2 Hz. H- l'), 4 45 (d,J ₂ , =3,6 Hz. H-2'). 4.17 - 3 99 ( massif H-3' H-4' H-5'), 1 ,34 (CH;), 1,22 (s, CH;),

heterocvcle δ 7,60 (d, X _h = 7 5 Hz, H-6), 7,42 - 7,27 (m, 5H Ph) 6 17 (d

L , =7 6 Hz H-5), 5,02 (2 dd. H, CH ₂ -Ph), H _h CH ₂ -Ph), 2,20 (s, CH;),

RMN ^| C sucre ό 1 10,6 (C _[p ), 104,3 (C- L), 84,9 (C-2'), 79,5 (C-3'), 73.5 (C-4'). 5 1 ,6 ( €- '). 26,5 (CH;), 25,9 (CH;),

heterocvcle δ 171,9 (C-4) 145.0 (C-2) 141,2 (C-3), 139 7 (C-6), 1 37 (C _{!p 1} ) 128 2 (2xC _orlho ), 128, 1 (2xC _ιne , _a ), 127.7 (C _pςlrcl ), 1 15,9 (C-5), 71,7 (CH ₂ -Ph). 12 2

(CH;)

Exemple 5 Synthèse du l-(2',3'-O-isopropylιdene-glyceryl)-2-methyl-3-benzyloxypy� �dιn- 4( l H)-one ( note 2-méthyl-3-benzyloxypyndιn-4( /H)-one solketal) (5)

Le 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4(/H)-one solketal est prépare selon la méthode décrite a l ^' exemple 2 A partir de 5,00 g (38 1 mmol) de composé 1 -amino- 1-desoxv solketal. on isole après chromatographie sur gel de silice avec un mélange acetone-TE - ethanol 80 10 10 v/v/v 5,26 g ( 15,9 mmol) de 2-methyl-3-benzyloxypyπdιn-4( /H)-one solketal pur d après les analyses chromatographiques et RMN. Rendement 42%

Rf=0,32(Ph-H-MeOH .41)

RMN ^! H sucre δ 4,25 (m, H-2'), 4,15 - 3,89 (massif, H-l' _a. H-l' _b. H-3').3.59 (dd. J; -, =64Hz.1.30 (s. CH;), 1,24 (s, CH;),

heterocvcle . δ 7,55 (d, J _. = 7.4 Hz. H-6), 7.42 - 7,32 (m.5H Ph).6.16 (d J, _; , =7.6 Hz. H-5).5,02 (2 dd, H CH ₂ -Ph), H _b CH ₂ -Ph), 2, 19 (s, CH;),

RMN ^| C sucre δ 109,1 (Ci,,), 74,4 (C-2'), 65,7 (C-3'), 54,6 (C-L), 26.2 (CH-,).25 i (CH;).

heterocvcle δ 171,9 (C-4), 144,9 (C-2), 141,1 (C-3), 140.0 (C-6). 137 o (C _Ip-ll ).128,3 <2xC _orlh ), 128,1 (2xC _mela ), 127,7 (C _{p ra} ), 115,6 (C-5), 71,7 (CH ₂ -Ph). 123 (CH;)

Exemple 6 Synthèse du !-(!', 2' 3'.4'-di-O-isopropylidène-α-D-galactopyranos-6-yl)-2- methyl-3-benzyloxypyridin-4( lH)-one (note 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4( //)-one diacetonegalactose) (6)

Le 2-méthyl-3-benzyloxypyridin-4(/H-one diacetonegalactose est préparé selon la méthode décrite à l ^' exemple 2 A partir de 2,5 g (9,64 mmol) de 6-amino-6-desoxv diacetonegalactose. on isole après chromatographie sur gel de silice avec un mélange acetone-eau 9010 v/v 2,03 g (4,42 mmol) de 2-méthyl-3-benzyloxypyridin-4(//)-one diacetonegalactose. pur d'après les analyses chromatographiques et RMN. Rendement 46%

l"> -

poudre brune

[α] _; ^; = -65° (_' = 0 _. 5 MeOH)

RMN 'H sucre δ 5,40 (d, J _r. τ =5,0 Hz. H- l'). 4.63 (dd. Jv ' =5,6 Hz. H-3'), 4,35 (dd _. J ^=2.36 Hz H-4'), 4,27 (dd,J ₂ ' _. ;v =2, 19 Hz, H-2'), 4, 15 (m. H-6' _a ), 3,96 (m. H-5'), 3,84 (dd.J. ,,, _! , = 14.6 Hz, H-6' _h ), 1,38 (CH;), 1,30 (s, 2xCH;), 1,21 (s, CH;),

heterocvcle δ 7,63 (d, J ₅ = 7,5 Hz, H-6), 7,42 - 7,30 (m, 5H. Ph). 6, 16 (d h ₍ , = 7.6 Hz, H-5), 4,99 (2 dd, J _H _.Hb= l L H _{il C} H2-Ph. H _b c -P ). 2, 18 (s, CH;).

RMN ' ^' C sucre δ 108,7 (C _lp ), 107,9 (Ci,,), 95,5 (C- L), 70,3 (C-2'), 70. 1 (C-3'). 69 6 (C-4'). 67.2(C-5'). 52,2 (C-6'), 25,9 (CH;). 25,6 (CH;), 24,6 (CH;), 24,2 (CH;).

heterocvcle : δ 171,9 (C-4). 144,9 (C-2), 141.2 (C-3), 139.7 (C-6). 137 7 (C|, ₎ ). 128,2 (2xC _orlhϋ ), 128,0 (2xC _ιnetu ). 127,7 (C _para ), 1 15,7 (C-5), 71 ,8 (CH ₂ -Ph). 12. 1

(CH;)

Exemple 7 Synthèse du l-(2',3' 5',6'-di-(J-isopropylidène-α-D-mannofuranoside de but-4- yl)-2-ιnethyl-3-benzyloxypyridin-4(7Hyone (noté 2-méthyl-3-benzyloxypyridin-4( //τ ^f )-one de diacetonemannoside de butyle) (7)

Le 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4( /H)-one de diacetonemannoside de butyle est prépare selon la méthode décrite à l ^' exemple 2 A partir de 2,00 g (6.04 mmol) de diacetonemannoside de 4'-aminobutyle . on isole après chromatographie sur gel de silice av ec un mélange acetone-eau 90 10 v/v 1.72 g (3.25 mmol) de 2-methvl-3-

benzvloxypvridιn-4(y )-one de diacetonemannoside de butyle, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN'. Rendement 54%

liquide sirupeux brun

RMN 'H sucre δ 4.95 (s, H-l'), 4,73 (dd, J; _.-) =3,5 Hz, H-3'), 4.52 (d, J ₂ ;=5.S Hz, H-2 _l 426 (dd. J;„ _a - 6.1 Hz, H-5'), 4,01 (dd, J _(ιa.6b = 8.4 Hz, J _{5. b} = 6,8 Hz, H-6 _a ).3,88-3. S2 (m. H-6 _b H-4',H-4"), 3,54 (dd, J> _a.rb = 7,1 Hz.H-l".,), 3,43 (dd, J _r _. = 3,9 Hz. H-l' ). 159-1.4 m. H-2'. H-3'), 1,35 (s, CH;), 1.32 (s, CH;), 1,26 (s, CH;), 1,24 (s. CH;),

heterocvcle . δ 7,56 (d, J = 7,4 Hz, H-6), 7,41 - 7,30 (m, 5H. Ph).6.14 (d, J; ,. = 7.5 Hz. H-5).5,03 ( m, CH ₂ -Ph), 2,14 (s, CH;),

RMN "'C sucre δ lll,5(Cι _p ), 108,0 (C _Ip ), 105,6 (C-D, 84.3 (C-2'), 79,7 (C-4').78.9 (C- 3).724 (C-5').66,0 (C-l"), 65,9 (C-6'), 52,3 (C-4").26.9 25,6 (C-2", C-3").26.4 (CH-) 25.6 (CH;), 25.0 (CH;), 24,2 (CH;)

heterocvcle δ 171,7 (C-4), 145,2 (C-2), 140,3 (C-3), 139,2 (C-6), 137.7 (C _{lp l)} ) 128,3 (2xC„ _πh o).128,0 (2xC _me , _a ).127,6 (C _para ), 115,9 (C-5), 71,6 (CH ₂ -Ph), 11.7 (CH

Exemple 8 Synthèse du l-glvcéryl-2-methyl-3-benzyloxypyridin-4(lH)-one (note 2- methv l-3-benzyloxypyridin-4( 7 )-one glvcerol) (8)

35.6 g (165 mmol, 1,5 éq) de 2-méthyl-3-benzyloxy-4-pyranone, 10 g (110 mmol) de 1 -amino- 1-desoxy-glycerol sont introduits dans 600 mL d'un mélange ethanol-eau 505<> puis on ajoute 14 mL d'une solution aqueuse de soude (2N) Le milieu reactionnel est alors

porte sous agitation au reflux pendant 48 heures On laisse refroidir le milieu reactionnel puis on ajoute une solution de HCl concentre jusqu'à pH=l Apres evaporation de l'ethanol on extiait le résidu par de l'ether ethylique (3 x 100 mL) afin d'éliminer l'excès de 2-meth l- 3-benzvloxv-4-pvranone La phase aqueuse est amenée a neutralité par addition d'une solution aqueuse de NaOH puis concentrée sous pression réduite Le résidu est repris par un minimum d'eau On isole par précipitation 127 g (43,9 mmol) de 2-methvl-3- benzvlowpvπdιn-4(lH)-one de glvcerol, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 40%

RMN 'H sucre δ 3,93 (d,J,„ _lh =12, 1 Hz, H- T.) 3,72 (d, H-l's), 3,79 (massif H-2 ) 348 (m H , H,,)

heterocvcle δ 7,38 (d, J _(l = 715 Hz H-6), 7,26 - 7,09 (m 5H Ph), 620 (d J ₍ =7 l^Hz H-5) 4,93(d, J _H . _lHh = 12,1, H _a CH ₂ -Ph), 4,84 (d,H _b CH ₂ -Ph) 2.06 (s, CH;)

RMN l 'C sucre δ 704 (C-2'), 638 (C-3').568 (C- 1 ')

heterocvcle δ 171,9 (C-4), 144,9 (C-2), 141 1 (C-3), 1400 (C-6) 1376

(Cι _l ) i288 (2xC mêla; 128,3 (2xC _or , _ho ) 1282 (C _p . _ιr _), 115,9 (C->) X (CH-

Ph) 127 (CH;)

Exemple 9 Synthèse du l-(2',4' 3' 5'-dι- -methylene-xylιtyl)-2-methyl-3-hvdroxyρvπdιn- 4( ///)-one ( note 2-methyl-3-hvdroxypyπdιn-4(/H)-one de diméthylènexylitol) (9)

1 0 g (268 mmol) de 2-meth l-3-benzvloxypvπdιn-4( /H)-one de dimethvlenexvlitol sont introduits dans le mélange 10 mL ethanol - 2 mL H ₂ 0 et 1 on ajoute 0 I 1 g de Pd/C a 10% Le milieu reactionnel est soumis a l'hydrogenolvse catalvtique sous agitation a température ambiante pendant 4 heures A la fin de cette hvdrogenol _\ se on filtre le milieu reactionnel La solution est évaporée sous pression réduite et on isole après extraction et recπstalhsation dans un mélange hexane-acetone 589 mg (209 mmol) de 2- methvl-3-hvdroxypyrιdιn-4(/ )-one de diméthylènexylitol, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 78%

nche

Rf=013 (Ph-H-MeOH ,41;

RMN »H sucre δ 5,01 (dd, J _H Ή =6.3. CH ₂ ), 469 (dd, J _H Ή =6,3, CH ), 416-362 (massif H-1' H-2', H-4', H-5', H-3'),

heterocvcle δ 7,48 (d, J ₅₆ = 7,3 Hz H-6), 6,10 (d, _h =7,3 Hz, H-5) 22; (s CH;

RMN l ^' C sucre δ 92,0 (CH: ₎ , 91,8 (CH_) 7\9(C-3') 69,4 (C-2'), 694 (C-4') 68 > (C- > ) 2 b(C-l').

heterocvcle δ 170,0 (C-4) 14 1 (C-2) 1384 (C-6) 1289 (C-3) ll() 3 ((-

I 11 (CH;)

IR ( KBr ) 147, 1627 cm-'

l \ (MeOH) λ„ 298 nm, lou ε = 304

Exemple 10 Synthèse du l-(2',3' 4' V-dι-O-ιsopropyl.dene-\ylιtyl)-2-meth\l-3- hvdroxypyπdιn-4(/H)-one (note 2-methyl-3-hvdroxypyπdιn-4( JH)-one de diacetonexylitol ) (10)

Le 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4(/H)-one de diacetonexylitol est prépare selon la méthode décrite dans l ^' exemple 9 A partir de 1,50 g (3,49 mmol) de 2-methvl-3- benzvloxypvπdιn-4(7//)-one de diacetonexylitol on isole après extraction et recπstallisation dans le mélange hexane- acétone 604 mg (1.78 mmol) de 2-methyl-3-hvdroxypvπdιn- 4(//7)-one de diacetonexylitol, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 51%

10

RMN 'H sucre δ 4,23-4.05 (massif. H-l' _„ H-l' _b H-2', H-4', H-5' ), 3.84 (dd J; ₄ = 76 Hz J _: ; =7 H-3'), 372 (dd, H-5' _b ), 133 (s, CH;), 1.31 (s, CH;), 1,29 (s. CH;) 129 (s, CH;),

heterocvcle δ 7,54 (d, J ₅ „ = 76 Hz, H-6), 742 - 7.31 (m, 5H Ph).621 (d

J< ,, = 7.6 Hz, H-5).5.02 (2 dd, H _a CH ₂ -Ph), H _b CH ₂ -Ph), 2,20 (s, CH;),

RMN ^π C sucre δ 109,4 (C _l ), 108,7 (Cι _p ), 77,* (C-3'), 76,1 (C-2'), 73.9 (C-4 ¹ ) 648 (C ^' --') *42 (C-\X 26 ,7 (CH;).26,5 (CH;), 25,9 (CH;), 25,3 (CH;),

heterocvcle δ 171,9 (C-4), 144,9 (C-2). 141,0 (C-3), 140,0 (C-6). 1376 (Ci,,-,,) 1 84 (2xC _ortho ). 128,1 (2xC _meUl ), 127,7 (C _para ), 115,7 (C-5), 71,7 (CH ₂ -Ph). 13.3 (CH;)

IR( KBr ) 183, 1626 cm ^"1

L ^' Y (MeOH) λ„ _U = 299 n , log ε = 3,04

Exemple 11 Synthèse du l-(2'.3'-O-isopropylidène-glvcéryl )-2-méthyl-3-hvdroxypyrιdιn- 4(//τ ^r )-one (note 2-méthyl-3-hvdroxypyridin-4(-'H)-one de solketal) (11)

Le 2-methyl-3-hydroxypyridin-4(//)-one de solketal est préparé selon la méthode décrite dans l ^' exemple 9 A partir de 1.00 g (3.04 mmol) de 2-méthyl-3-benzyloxypyridιn-

4( lH)-one de solketal, on isole après extraction et recristallisation dans un mélange hexane- acetone 545 mg (2.28 mmol) de 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(/ /)-one de solketal pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 75%

-MeOH,41)

11

RMN 'H sucre δ 4.30 (m. H-2'), 4.21 - 3,93 (massif, H-l'_ _. H-l' _b H-3' _a ), 365 (dd J _: - v = 6.2 Hz).1.32 (s. CH;).1.24 (s. CH;).

heterocvcle δ 7,55 (d, Js,, = 74 Hz H-6), 742 - 7.32 (m, *H Ph) 616 (d J* - 6 Hz H-5), 5,02 (2 dd H _a CH ₂ -Ph), H _h CH ₂ -Ph), 2, 19 (s. CH;),

RMN ' sucre δ 1091 (C _l ), 74,5 (C-2') 6*, 6 (C-3'), *47 (C-L), 26,2 (CH;) 2* 1

(CH;)

heterocvcle δ 170,0 (C-4), 145,1 (C-2), 139,2 (C-6), 1291 (C-3) !104(C-

⁷ (CH;)

1R( KBr 30, 1630 cm' ¹

l Y (MeOH) λ _m ,^= 298 nm, log ε = 303

Exemple 12 Synthèse du l-( r,2'-(7-ιsopropylιdene-α-D-xylofuranos-5-yl)-2-methyl-3- hvdroxy pyπdιn-4-( //)-one (note 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4-(/H)-one de monoacetonexylose) (12)

Le 2-methvl-3-hydroxypyridιn-4-(// )-one de monoacetonexylose est prépare selon la méthode décrite a l'exemple 9 A partir de 1,00 g (2,58 mmol) de 2-methvl-3- benzvloxvpyπdιn-4-(/H)-one de monoacetonexylose, on isole après extraction et recnstallisation dans un mélange hexane-acetone 545 mg (1,83 mmol) de 2-methvl-3- hvdroxvρvπdιn-4-(/H)-one de monoacetonexylose, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 71%

12

RMN "H sucre δ 5.87 (d.J _r2 ' =3,5 Hz, H-l'), 4.46 (d,J _: ; =3,8 Hz, H-2').4.22 - 4 o* (massif H-3' H-4' H-5').1,33 (CH;), 1.21 (s, CH;),

heterocvcle δ 757 (d. J ,, = 9.3 Hz, H-6), 6, 14 (d, H-5), 2,30 (s, CH;),

RMN ^l 'C sucre δ 110.7 (C _lp ), 104.3 (C-V).84,7 (C-2'), 79,6 (C-3 ^* ).73.5 (C-4') 6 * (C- 26.5 (CH;).25,9 (CH;),

heterocvcle δ 169,9 (C-4), 145.1 (C-2). 139,9 (C-6), 129,2 (C-3). 1107 (C-*) 122(CH;)

IR( Br ) 3178.1635 cm ^"1

L Y ( MeOH) λ _ιnjΛ = 298 nm, log ε = 3,04

10 Exemple 13 Svnthese du !-(!'.2' 3',4'-dι- ⁽ -isopropylidene-α-D-galactopyranos-6-yl)-2- meth l-3-hvdroχypyridin-4(/ )-one ( note 2-methyl-3-hydroxypyπdin-4(/H)-one diacetonegalactose ) (13)

Le 2-methyI-3-hydroxypyridin-4(-'H)-one diacetonegalactose est prépare selon la méthode décrite dans l'exemple 9 A partir de 900 mg (1.97 mmol) de 2-methyl-3- I * benzvloxvpyπdιn-4(/H)-one diacetonegalactose, on isole après extraction et recnstallisation dans un mélange hexane-acetone 521 mg (1.42 mmol) de 2-méthyl-3-hydroxypvπdm- 4(/H)-one diacetonegalactose, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 72%

O

-OH poudre brune

N" "Me [ ]" = -60°(t =0,9, MeOH)

(Ph-H-MeOH ,41)

13

RMN 'H sucre δ 5,41 (d, J _r2 - =4,9 Hz, H-l'), 4,64 (dd, } _VA - =7,7 Hz, H-3') 4.33 (dd Jα ,- - 7 Hz H-4'), 4,25 (dd,Jτ v =2.19 Hz, H-2'), 4.08 (m. H-6',,), 3,98 (m H-*'). 387 (dd H-6' _b ), 138 (CH;),1,29 (s, 2xCH;) 122 (s. CH;),

heterocvcle δ 7,61 (d, J ₅ <-, = 7,3 Hz, H-6), 6,15 (d, J _{5 f} , = 7,4 Hz. H-*) 2

* (s CH;)

RMN ''C sucre δ 108,7 (C _[ ), 107,9 (Ci,,), 95,5 (C-l'), 70,4 (C-2'), 701 (C-3'), 69 s (C-4') 672 (C-5X 52,3 (C-6'), 25,9 (CH;).25.6 (CH;) 24,6 (CH;).24,3 (CH;).

heterocvcle δ 168,7 (C-4), 145,3 (C-2), 137,8 (C-6), 129.8 (C-3), 110 * (C- 5) 1 I 6(CH;)

0 IR( KBr ) 3176, 1632 cm" ¹

L ^' Y (MeOH) λ _IUi = 298 nm, log ε = 3.04

Exemple 14 Synthèse du l-glyceryl-2-methyl-3-hvdroxypyridιn-4(// )-one (note 2- met hv 1-3 -hvdroxypyridin-4( / )-one glvcerol) (14)

42 g (14.5 mmol) de 2-methyl-3-benzyloxypyridin-4(/H)-one de glvcerol sont * introduits dans le mélange 54 mL ethanol - 6 mL H 0 et l ^' on ajoute 0.11 g de Pd/C a 10% Le milieu reactionnel est soumis a l'hydrogenolvse catalvtique sous agitation a température ambiante pendant 24 heures A la fin de cette hydrogenolyse, on filtre le milieu reactionnel

Le Pd C filtre est lave par EtOH puis le filtrat est évaporée sous pression réduite Le résidu solide est recristallise dans un mélange MeOH-acetate d'éthyle pour conduire a 2.0* _ι ( |03 mmol) de 2-methyl-3-hydroxypyridin-4(//-/)-one de glycérol, pur d'après les analyses chiomatographiques et RMN Rendement 71%

14

RMN ^! H sucre δ 4.1 (d,J,-_ _π ,= 13,7Hz, H-1' , 3.74 (dd, J _h2 =8,7Hz H-!',,). 367 (massif. H-2').3.42 (dd, _ H,,,),.

heterocvcle δ 7,47 (d, J _5. „ = 7.35 Hz, H-6), 6,11 (d, H-5), 2,30 (s. CH;).

RMN ^l ' sucre δ 70,6 (C-2'), 63,2 (C-3'), 55,7 (C-l ¹ ), heterocvcle δ 168,8 (C-4), 145,1 (C-2), 138,5 (C-6), 129,3 (C-3). 110.1 (C- 5).11.6(CH;)

1R( KBr ) 3130, 1630 cm ^"1

L ^' Y (MeOH) λ _mu =298nm, logε = 3,03

Exemple 15 Synthèse du l-(2'4' 3'.5'-di-(V-méthylene-xylityl)-2-methyl-.3- hydroxypyridin-4( JH)-one (note 2-méthyl-3-hvdroxypyridin-4( //-)-one de diméthylènexylitol) (9) par hvdrogenoivse en milieu acide

1.00 g (2.68 mmol) de compose 2-methv-3-benzyloxypyridin-4(/ /)-one de

dimethv lenexvlitoi sont introduits dans le mélange 10 L ethanol - 2 mL H ₂ 0 on a _j ou _t e 0 08 g de Pd/C a 10% et le pH de la solution est ajuste a pH= l avec une solution de HC I concentre Le milieu reactionnel est alors soumis a l'hydrogenolyse catalv tique sous agitation a température ambiante pendant 4 heures A la fin de cette hydroyenoivse on filtre * le milieu reactionnel On ajoute 25 mL d'eau au résidu et la solution est neutralisée pai addition d une solution aqueuse de soude On extrait le milieu reactionnel par 2x20 mL de dichloromethane Les phases organiques sont rassemblées, sechees sur sulfate de sodium filtrées et évaporées sous pression réduite On isole 509 mg ( 1 ,80 mmol) de hv droxvpvπdιn-4( / /)-one de diméthylènexylitol pur d'après les anal es 0 chiomatographiques et RMN. Rendement 67%

Les constantes physiques sont identiques a celles décrites dans l'exemple 9

Exemple 16 Synthèse du l-glvceryl-2-methyl-3-hvdroxypyπdιn-4( /H)-one (note 2- methyl-3-hvdroxypyπdιn-4(/H)-one glvcerol) ( 14) par hydrogenolyse en milieu acide

Le 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4(/ )-one glycérol est prépare a partir du 2-methvl- * 3-hvdroxvpyπdιn-4(// )-one solketal selon la méthode décrite dans l'exemple 1 * Le protocole d extraction et de purification est le suivant filtration du catalvseur addition d eau puis élimination du solvant organique lyophilisation, reprise du résidu par un solvant organique neutralisation par résine Dowex OH", filtration puis evaporation du solv ant Λ partir de 1,00 g (3,04 mmol) de 2-methy -3-benzyloxypyπdιn-4(//f)-one solketal, on isole 0 790 mg (2 73 mmol) de 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4(/H)-one glycérol, pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 90% Les constantes physiques sont identiques a celles décrites dans l'exemple 14

Exemple 17 Synthèse du l-xylιtyl-2-methyl-3-hvdroxypyπdιn-4(/- ^t )-one (note 2- methv l-3-hvdroxypyπdιn-4(7H)-one xy tol) ( 17) par hydrogenolyse en milieu acide

* Le 2-methvl-3-hvdroxvpγπdιn-4( /H)-one xvhtol est prépare a partir du 2-methvl-3- hvdroxvpvrιdm-4( / )-one diacetonexylitol (2) selon la méthode décrite dans l'exemple 1

A partir de 10,1 g (23.5 mmol) de 2-methyl-3-benzyloxypyridιn-4(/H)-one diacetonexylitol, on isole 4,25 g (16.3 mmol) de 2-méthyl-3-hydroxypvridin-4(//-/)-one xv tol. pur d'après les analyses chromatographiques et RMN Rendement 69%

nche

RMN sucre δ 71,2-70,9 (C-2 ¹ - C-4 ¹ ), 62,4 (C-5 ¹ ). 55,7 (C-T)

heterocvcle δ 168,8 (C-4), 144,9 (C-2), 141,0 (C-3).138,4 (C-6). UO. I (C- 5).11.6 (CH;)

Exemple 18 Complexation avec Fe

L'étude de la complexation vis-à-vis de Fe ¹ ' ¹ des différents ligands a ete étudiée sur un spectrophotomètre JASCO V-530 pilote via un micro-ordinateur dote de programmes d'acquisition et d'analyse Les propriétés chélatantes des 2-méthyl-3-hydroxypyridιn-4(/ ^I /V one solketal (11), 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(.H)-one glycérol (14). 2-methyl-3- hvdroxypyridin-4(/H)-one de diacetonexylitol (10) et 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4( IH)- one de xvlitol ( 17) et du 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(/H)-one de monoacetonexylose (1 ) ont ete comparées a celles du 1.2-diméthyl-3-hvdroxypyridin-4(// )-one (note Deferiprone ou Ll ) en utilisant une méthode spectrophotométrique UY

Les échantillons ont ete prépares comme suit

• préparation de solutions de gands dans H,0 a la concentration de 3 6 10

• préparation d'une solution aqueuse de Fe a 1 2 10 M a partir de FeCl 6H O

La gamme d'échantillons est obtenue par mélange des deux solutions de hgands dans * les proportions suivantes

I mL de FeCl a 1 2 î o ^" M + 0.2 mL de ligand a 3 6 l θ ^" M + 0 8 mL d'H.O

1 ml ' " + 0,6 mL " " + 0 4 mL

+ 0,7 mL " -+- 0 3 mL

+- 0,8 mL " + 0,2 mL

0 ' " " -r 1 mL "

Ainsi la gamme d'échantillon obtenue présente respectivement les valeurs de Rv suivantes 0 2 0 4 , 0,6 , 0,7 , 0,8 , 1 La solubilité du 2-methyl-3-hvdroxypvπdιn-4( //τ ^r )- one de diacetonexylitol ( 10) dans l'eau étant faible, sa complexation vis-a-vis de Fe a ete év aluée a partir d'une solution aqueuse de chlorhydrate a 3 6 10 M Cette dernière a ete * obtenue par addition d'une quantité stoecfuometπque de HCl

Les spectres des solutions de ligand d'une part, de FeCl; d'autre part présentent un seul pic d'absorption et sont caractérises par

- Defeπprone® et dérives 10- 12 14 et 17 λ _maN =293-296 nm,

- FeCli λ _ιna 302 nm

0 La chelation est instantanée et se traduit par l'apparition d'une coloration violette des le mélange des deux solutions Les solutions restent limpides et aucune précipitation n est observ ée

"> S -

l n contrôle de la DO au cours du temps (planche hors texte, figure 9) souligne la stabilité du complexe ainsi que sa formation immédiate et quantitative

Les spectres des différents mélanges indiquent l'apparition d'un maximum d'absorption a un λ _lIιa v oisin de 500 nm

* Quelle que soit la nature du ligand, la courbe DO = f(Rv) obtenue est assimilable a une droite dans la gamme de R compris entre 0 et 0 7 (planches hors texte figures 1 a 8)

\ l'exception du 2-methyl-3-hydroxyρvπdιn-4( /H)-one de xv tol ( 17) (planche hors texte n 8/ 16) au-delà du rapport Rv = 0 7 la courbe évolue vers une asymptote av ec des aleurs de DO généralement supérieures a 1 *

0 Ce palier n'est pas imputable aux valeurs de DO élevées constatées au-delà de Rv =

0 6 car le diagramme obtenu après dilution des échantillons au 1/10 est identique aux valeurs de DO près conserve le même aspect (exemples du L i (planche hors texte figure

2) et 2-methyl-3-hvdroxypyπdιn-4(-'//)-one de glycerol( 14) (planche hors texte figure *))

Ce phénomène asymptotique n'est pas constate pour 2-methyl-3-hvdroxvpvπdιn- * 4( ///)-one de xvlitol qui présente une vaπation linéaire pour l'ensemble des valeurs de R\ allant de 0 a 1 Les équations des droites obtenues pour l'ensemble des produits sont rassemblées dans le tableau ci-apres

Exemple 19 Toxicité aiguë chez la Souris

Les toxicités aiguës des composes 10-12, 14 et 17 ainsi que celles du L l ont ete évaluées chez la Souris

Les échantillons sont mis en solution soit dans l'eau, soit dans le mélange eau-DMSO (3 2 , v/v) de façon à obtenir des solutions de concentrations variables inférieures ou euales à 130 g.L" ¹ Les volumes injectés sont calculés sur la base de 0.2 mL pour un poids de souris de 20 g

Le 1.2-dimethyl-3-hydroxypyridin-4(/H)-one (L l ) a ete solubilise sous

forme de chlorhydrate La toxicité est évaluée a partir de solutions aqueuses tamponnées ou non par aH ₂ Pθ4 ou encore par Na ₂ HP04, ou encore après addition d'une quantité stoechiometπque de NaHCO;

Les dérives 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4(//)-one de glvcerol (14) de * xvlitol (17), de monoacetonexylose (12) et de solketal (II) ont ete injectes par voie 1 Y

Le compose 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4(/H)-one de diacetonexylitol (10) a ete injecte par voie I P

Les résultats rassembles dans le tableau montrent que

- le 2-methyl-3-hydroxypyridιn-4(/H)-one de glvcerol (14), qui 0 présente une solubilité supérieure a 130 gL ^_1 dans l'eau, est atoxique a 1300 mg kg' ¹ contrairement au Ll qui induit une mortalité de 100 % a cette dose,

- le 2-méthyl-3-hydroxypyπdin-4(/H)-one de solketal (11), présente une toxicité supérieure a celle du Ll et induit des troubles neurophysiologiques,

- le 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(/H)-one de xy tol (17), et le 2- * methv -3-hvdroxypyridin-4(/H)-one monoacetonexylose (12) présentent les premiers effets toxiques a 1300 mg kg" ¹ ( ² DL10) et s'avèrent donc moins toxiques que le Ll.

- le 2-methyl-3-hydroxypyπdιn-4(/H-one de diacetonexylitol (10) présente une toxicité plus faible que L I mais est moins soluble aux doses étudiées

Tableau 1-Λ -Toxicité aigϋe du chlorhydrate de l ,2-diméthyl-3-hydroxypyridin- 4(/H)-one (Ll ) par voie I. V. chez la Souris femelle.

Mortalité ^a doses calculées en équivalent L l ( 1 65 g kg ^{" 1} clilorhvdrate de L l correspondant a 1 3o

" solutions filtrées injectées I V ^c solutions non filtrées injectées 1 P

Tableau 1-B -Toxicité aigϋe du chlorhydrate de l,2-diméthyI-3-hydroxypyridin- 4(/H)-one (Ll) par voie I. V. chez la Souris mâle.

=} Mortalité ^a doses calculées en équivalent Ll ( 1 f g kg ^"1 chlorhvdrate de Ll correspondant a 1 ?< ⁾ ku ^"1 Ll1) b solutions filtrées injectées I V

Tableau 2 - Toxicité aiguë du 2-méthyl-3-hydroxypyridinr4(/r )-one de glycérol ( 14) par voie 1. V. chez la Souris.

= Mortalité

solution filtrée

^a le seul effet secondaire observé chez une souris est dû au DMSO

-

Tableau 3 - Toxicité aigϋe du 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(7H)-one de xvlitol ( 17) par voie I. V. chez la Souris.

* Motalité

solution filtrée

^a l'activité spontanée a commence à décroître significativement, en gênerai, 2 heures après l'injection Ce comportement anormal apparaît en général dans les 5 heures suivantes ( 20/20)

Tableau 4 - Toxicité aigue du 2-n.éthyl-3-hydroxypyridin-4(/H)-one de monoacetonexylose ( 12) par voie I. V. chez la Souris.

= Mortalité

^x solution filtrée

- 5

Tableau 5 - Toxicité aigϋe du 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(i )-one de solketal (11) par voie d'injection I. V. chez la Souris.

=> Mortalité

solution filtrée

Tableau 6 - Toxicité aigϋe du 2-méthyl-3-hydroxypyridin-4(/H)-one de diacetonexylitol (10) par voie d'injection I. V. chez la Souris.

= Motalité

^a liquide sirupeux homogène non filtre, injecte par voie I.P

^b voie I P

^c Aucun organe viscéral ne présente de lésion macroscopique chez les souris sacrifiées en fin de période