La présente invention concerne un procédé de synthèse de la N- [ (S)-l-carbéthoxybutyl]- (S)-alanine, et son application à la synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse du composé de formule (I) :

ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base minéral (e) ou organique.

Le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention est utile dans la synthèse du perindopril de formule (II) :

ainsi que dans celle de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Le perindopril, ainsi que ses sels, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Leur principale propriété est d'inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ou

kininase II), ce qui permet d'une part d'empêcher la transformation du décapeptide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (vasoconstricteur), et d'autre part de prévenir la dégradation de la bradykinine (vasodilatateur) en peptide inactif.

Ces deux actions contribuent aux effets bénéfiques du perindopril dans les maladies cardiovasculaires, tout particulièrement l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque.

Le perindopril, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 049 658.

Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder à l'intermédiaire de formule (I) avec un procédé de synthèse performant.

Quelques méthodes de préparation du composé de formule (I) sont déjà connues.

- Le journal Tet. Lett. 1982,23 (16), 1677-80 décrit l'obtention du composé de formule (I) par réaction dans l'éthanol du 2-oxovalérate d'éthyle avec l'ester tert-butylique de l'alanine en présence de cyanoborohydrure de sodium.

- Le brevet EP 0 309 324 décrit l'accès au composé de formule (I) par réaction dans le diméthylformamide de l'ester benzylique de l'alanine avec l'a-bromovalérate d'éthyle en présence de triéthylamine.

- Les brevets EP 0 308 340 et EP 0 308 341 décrivent l'accès au composé de formule (I) par réaction dans l'eau du chlorhydrate de norvalinate d'éthyle avec l'acide pyruvique en présence d'hydrogène, de charbon palladié et de soude.

La demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse du composé de formule (I).

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse d composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on met en réaction le dérivé de l'alanine de formule (III) :

dans laquelle R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou benzyle, soit avec le glyoxylate d'éthyle de formule (IVa) : * soit avec le dérivé de formule (IVb) : pour conduire à l'imine de formule (V) :

dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on met en réaction avec le composé de formule (VI) : pour conduire après isolement au composé de formule (VII) :

dans laquelle R est tel que défini précédemment, que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et à la transformation de la fonction CO2R en fonction acide, pour conduire au composé de formule (I).

Les groupements R préférés sont les groupements tert-butyle et benzyle.

Dans le procédé de la présente invention, l'imine de formule (V) est préférentiellement obtenue par réaction du composé de formule (III) avec le dérivé de formule (IVb).

L'imine de formule (V) peut être isolée avant sa réaction avec le composé de formule (VI) ou engagée sans isolement, sous forme de solution.

Les composés de formule (V) et (VII) sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse du perindopril, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.

Le composé de formule (VI) est obtenu à partir de bromure d'allyle et de zinc en poudre.

Exemple : N-[(S)-1-Carbéthoxybutyl]-(S)-alanine, chlorhydrate Stade A : (2S)-2- [(E)-2-Ethoxy-2-oxoéthylidèneZaminoypropanoate de tert-butyle : A une solution de 9,1 g de chlorhydrate de (S) -alaninate de tert-butyle et de 18,5 rnl de triéthylamine dans 35 ml de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte 11 g d'a-

chloro a-cyclohexyloxyacétate d'éthyle à 15°C, puis le mélange réactionnel est amené à température ambiante et agité lh30.

La solution de (2S)-2-{[(E)-2-éthoxy-2-oxoéthylidène]-amino}-propanoate de tert-butyle ainsi obtenue est engagée telle quelle dans l'étape suivante.

Spectrométrie de masse (sur produit isolé) : m/e (EI) : 229 (M), 5 ; 173 (M-56), 16 ; 128 (M-C02tBu), 42 ; 100 (M-CH (C02tBu) CH3), 100 ; 57 (tBu), 49.

Stade B : (2S)-2-{[(1S)-1-Allyl-2-éthoxy-2-oxoéthyl]amino}propanoate de tert-butyle A la solution obtenue dans le stade précédent est ajoutée au goutte à goutte une solution de bromure d'allylzinc, préparée au préalable par réaction de 13 ml de bromure d'allyle et 11,7 g de zinc en poudre dans le tétrahydrofurane. Après 24h d'agitation à température ambiante, 700 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés. La phase organique est extraite à l'éther puis séchée, filtrée et concentrée, puis le résidu est repris dans l'éther et traité par 100 ml d'une solution aqueuse saturée en sulfure de sodium.

Après 2h d'agitation, les deux phases sont séparées puis la phase organique est séchée, filtrée et évaporée, pour conduire au produit du titre.

Spectrométrie de masse : m/e (EI) : 230 (M-allyl), 4 ; 170 (M-CO2tBu), 100 ; 57 (tBu), 34 ; 41 (allyl), 38.

Stade C : (2S)-2-{[(1S)-2-Tert-butyloxy-1-méthyl-2-oxoéthyl]amino}pe ntanoate d'éthyle : Dans un hydrogénateur, placer 20 g du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans l'éthanol, puis 0,5 g de Pd/C à 10 %. Hydrogéner sous pression normale et température ambiante, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène.

Eliminer le catalyseur par filtration, puis isoler le (2S)-2-{[(lS)-2-tert-butyloxy-1-méthyl- 2-oxoéthyl] amino} pentanoate d'éthyle par mise à sec.

Stade D : N-[(S)-1-Carbéthoxybutyl]-(S)alanine, chlorhydrate : Le composé obtenu au stade précédent est déprotégé par réaction à température ambiante dans le dichlorométhane contenant 2% de tétrahydrofurane saturé en acide chlorhydrique, pour conduire après isolement au chlorhydrate de la N- [ (S)-1-carbéthoxybutyl]- (S)-alanine avec un rendement quantitatif.