本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种左旋 对羟基苯甘氨酸类化合物的 合成方法。 背景技术

左旋对羟基苯甘氨酸， 简称 D-HPG, 化学名为 D-α-氨基对羟基苯乙酸， 其结构式如式 I所示。

式 I

左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的医药中间体 ，主要用于半合成 β-内酰胺 类抗生素。 左旋对羟基苯甘氨酸没有天然产物， 必须通过人工合成方法得到， 其合成方法大致分两类： 一类是生物酶催化法， 选择性合成 D-HPG, 该法选 择性高， 路线短， 但因生物菌培养问题， 以及原料对羟基苯海因生产过程会产 生大量高浓度含酚废水，使其大规模工业化生 产推广遇到困难； 另一类是化学 合成法， 如： WO2009/127446、 EP0530879A1 , EP0450684A1 ,

CN200810054625.0, CN92102863.6, CN2006100251 97.X公开了 DL-HPG的 合成和拆分方法。 化学合成法具有生产工艺简单、 成本低等优点， 是目前中国 工业化生产 D-HPG普遍釆用的方法， 该方法先制备 DL-HPG, 再对其进行拆 分得到 D-HPG。 但 L-HPG目前并没有太大的应用价值， 经消旋化处理后， 部 分又转化 D-HPG, 存在工艺路线长、 操作繁瑣等缺点。 发明内容

有鉴于此， 本发明提供一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物 的合成方法。该 方法省去了拆分、 消旋化处理等后续工序， 简化了操作步骤， 终产物的 ee (对 映体过量）值较高。 为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合 物的合成方法，包括如下步 骤：

步骤 1 : 在第一溶剂中， 式 II所示化合物与式 III所示化合物发生亲核加成 反应， 生成式 IV所示化合物； 所述第一溶剂选自醚类溶剂、 酯类溶剂、 面代烷 烃类溶剂、 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂；

作为优选， 所述第一溶剂选自醚类溶剂、 酯类溶剂、 面代烷烃类溶剂、

C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂、 腈类溶剂。

作为优选， 所述醚类溶剂选自乙醚、 二丙醚、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃。 作为优选， 所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸丙酯、 乙酸叔丁 酯和曱酸乙酯。

作为优选，所述面代烷烃类溶剂选自二氯曱烷 、三氯曱烷和 1,2-二氯乙烷。 作为优选， 所述 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂选苯、 曱苯和二曱苯。

作为优选， 所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。

作为优选， 所述酮类溶剂为丙酮。

优选地， 第一溶剂优选为曱苯、 乙酸曱酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 氯仿、 二氯曱烷、 丙酮中的一种或两种以上的混合物；

步骤 2: 在第二溶剂中， 以酸为催化剂， 式 IV所示化合物与式 V所示化合 物发生类似傅-克反应， 生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物， 结构如式 VI 所示； 所述第二溶剂选自腈类溶剂、 面代烷烃类溶剂、 C ₅ -C _1Q 烃类溶剂； 所述 酸为手性酸或非手性酸， 所述手性酸选自 D-酒石酸、 L-酒石酸、 D-樟脑磺酸、 L-樟脑磺酸、 L-脯氨酸、 D-脯氨酸、 手性磷酸， 所述非手性酸选自曱磺酸、 对 曱苯磺酸、 三氟曱磺酸、 硫酸、 盐酸；

作为优选，所述面代烷烃类溶剂选自二氯曱烷 、三氯曱烷和 1,2-二氯乙烷。 作为优选， 所述 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂选苯、 曱苯和二曱苯。

作为优选， 所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。

如果用手性酸催化，将生成具有光学活性的式 VI所示化合物，如果用非手 性酸做催化剂将生成外消旋体的式 VI所示化合物。

所述手性磷酸选自式 VII所示化合物、 式環所示化合物、 式 IX所示化合物、 式 X所示化合物、 式 XI所示化合物。

式 XI 其中， Ar选自 H、 Ph、 2,4,6-( -Pr) ₃ C ₆ H ₂ 、 3,5-(CF ₃ ) ₂ C ₆ H ₃ 、 - Nap、 SiPh ₃ 、 9-anthryL 4-biphenyL 4-N0 ₂ -C ₆ H ₄ 、 9-phenanthryl、 p-MeOC ₆ H ₄ 、 p-N0 ₂ C ₆ H ₄ , 即 Ar选自氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三 苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯 基。

0

- NH ₂

0 式 II 式 III

其中， R ¹ 选自乙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 曱酰胺基、 新戊酰基； R ² 选自曱基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苄基； R ³ 选自氢、 曱基、 三曱基硅基、 叔丁基二曱基硅基、 三异丙基硅基。

作为优选， R ¹ 选自乙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 新戊酰基。

作为优选， 步骤 1中式 II所示化合物选自乙酰胺、 苯曱酰胺、 氨基曱酸叔 丁酯、 氨基曱酸苄酯、 尿素。

优选地， 步骤 1中式 II所示化合物选自乙酰胺、 苯曱酰胺、 氨基曱酸叔丁 酯、 氨基曱酸苄酯。

作为优选，步骤 1中式 II所示化合物与式 III所示化合物的摩尔比为 1:0.5 ~

1:2.1。

优选地， 步骤 1中式 II所示化合物与式 III所示化合物的摩尔比为 1: 1.05。 作为优选， 步骤 1中所述亲核加成反应的温度为 25 ~ 110.6°C , 所述亲核 加成反应的时间为 0.5 ~ 144h。

优选地， 步骤 1中所述亲核加成反应的温度为 28 ~ 110.6°C , 所述亲核加 成反应的时间为 0.5 ~ 144h。

作为优选，步骤 2中式 IV所示化合物与式 V所示化合物的摩尔比为 1 :0.2 ~

1:5。

作为优选，步骤 2中式 IV所示化合物或式 V所示化合物与所述催化剂的摩 尔比为 1 ~ 200:1。

作为优选， 步骤 2中所述类似傅-克反应的温度为 40 ~ 82 °C , 所述类似傅- 克反应的时间为 13.5 ~ 96h。

优选地， 步骤 2 中所述类似傅-克反应的温度为 40 ~ 80°C , 所述类似傅- 克反应的时间为 23.5 ~ 69h。

本发明还提供了一种结构如式 I所示左旋对羟基苯甘氨酸的合成方法，包 括如下步骤：

步骤 1 : 在第一溶剂中， 式 II所示化合物与式 III所示化合物发生亲核加成 反应， 生成式 IV所示化合物； 所述第一溶剂选自醚类溶剂、 酯类溶剂、 面代烷 烃类溶剂、 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂；

步骤 2: 在第二溶剂中， 以酸为催化剂， 式 IV所示化合物与式 V所示化合 物发生类似傅-克反应， 生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物， 结构如式 VI 所示； 所述第二溶剂选自腈类溶剂、 面代烷烃类溶剂、 C ₅ -C _1Q 烃类溶剂； 所述 酸为手性酸或非手性酸， 所述手性酸选自 D-酒石酸、 L-酒石酸、 D-樟脑磺酸、 L-樟脑磺酸、 L-脯氨酸、 D-脯氨酸、 手性磷酸， 所述非手性酸选自曱磺酸、 对 曱苯磺酸、 三氟曱磺酸、 硫酸、 盐酸；

式 IV 式 V 式 VI

其中， R ¹ 选自乙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 曱酰胺基、 新戊酰基； R ² 选自曱基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苄基； R ³ 为氢；

步骤 3: 在醇类与水的混合溶液或水中， 用酸调节 piHi < 2, 式 VI所示化 合物发生水解反应， 用碱中和至 pH值为 5.2 ~ 5.6即得；

式 I 。

作为优选， 步骤 3中所述醇类溶剂选自曱醇、 乙醇、 异丙醇。

作为优选， 步骤 3中所述水解反应的温度为 60 ~ 100°C。

优选地， 步骤 3中所述水解反应的温度为 60 ~ 80°C。

作为优选， 步骤 3所述水解反应中， 所述酸选自盐酸、 硫酸、 曱磺酸、 三 氟曱磺酸。

在本发明的一些实施例中， 步骤 3中所述酸的浓度为 IN ~ 12N。

作为优选， 步骤 3中， 所述碱选自氢氧化钠、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化 钾 、 氨水。

在本发明的一些实施例中， 步骤 3中所述碱的浓度为 2 ~ 12 N。

ee (对映体过量）值， 即光学纯度， 化合物样品的对映体组成可用术语 "对映体过量（enantiomeric excess) "或" e.e.% "来描述，它表示一个对映体对 另一个对映体的过量； 本发明提供的合成方法， 省去了现有合成方法中拆 分、 消旋化处理等工序， 制得的左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的光学纯 度能够 达到 88.1 ~ 98.0%。

本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合 物的合成方法， 省去了拆 分、 消旋化处理等后续工序， 简化了操作步骤； 在第二步反应中选用有机小分 子酸作为催化剂， 不仅有利于实现工业化生产， 而且通过催化剂、 反应溶剂、 反应物质、 反应温度和反应时间的确定， 使得终产物的 ee值为 88.1 ~ 98.0%; 在第二步反应中使用了非水溶剂， 避免了含酚废水的排放， 减少了环境污染。 附图说明

图 1示实施例 1中制得的 D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯单晶图。 具体实施方式

本发明公开了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合 物的合成方法，本领域技术 人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类 似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本 发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施 例进行了描述，相关人员明显能 在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所 述的方法和应用进行改动或适当 变更与组合， 来实现和应用本发明技术。

步骤 1 : 在第一溶剂中， 式 II所示化合物与式 III所示化合物发生亲核加成 反应， 生成式 IV所示化合物； 所述第一溶剂选自醚类溶剂、 酯类溶剂、 面代烷 烃类溶剂、 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂；

作为优选， 所述第一溶剂选自醚类溶剂、 酯类溶剂、 面代烷烃类溶剂、

C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂、 腈类溶剂。

作为优选， 所述醚类溶剂选自乙醚、 二丙醚、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃。 作为优选， 所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸曱酯、 乙酸丙酯、 乙酸叔丁 酯和曱酸乙酯。

作为优选，所述面代烷烃类溶剂选自二氯曱烷 、三氯曱烷和 1,2-二氯乙烷。 作为优选， 所述 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂选苯、 曱苯和二曱苯。

作为优选 所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。

作为优选， 所述酮类溶剂为丙酮。

优选地， 第一溶剂优选为曱苯、 乙酸曱酯、 乙酸丙酯、 乙酸乙酯、 氯仿、 二氯曱烷、 丙酮中的一种或两种以上的混合物；

步骤 2: 在第二溶剂中， 以酸为催化剂， 式 IV所示化合物与式 V所示化合 物发生类似傅-克反应， 生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物， 结构如式 VI 所示； 所述第二溶剂选自腈类溶剂、 面代烷烃类溶剂、 C ₅ -C _1Q 烃类溶剂； 所述 酸为手性酸或非手性酸， 所述手性酸选自 D-酒石酸、 L-酒石酸、 D-樟脑磺酸、 L-樟脑磺酸、 L-脯氨酸、 D-脯氨酸、 手性磷酸， 所述非手性酸选自曱磺酸、 对 曱苯磺酸、 三氟曱磺酸、 硫酸、 盐酸；

作为优选，所述面代烷烃类溶剂选自二氯曱烷 、三氯曱烷和 1,2-二氯乙烷。 作为优选， 所述 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂选苯、 曱苯和二曱苯。

作为优选， 所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。

如果用手性酸催化，将生成具有光学活性的式 VI所示化合物，如果用非手 性酸做催化剂将生成外消旋体的式 VI所示化合物。

所述手性磷酸选自式 VII所示化合物、 式環所示化合物、 式 IX所示化合物、 式 X所示化合物、 式 XI所示化合物。

式環

式 IX 式 X

式 XI

其中， Ar选自 H、 Ph、 2,4,6-( -Pr) ₃ C ₆ H ₂ 、 3,5-(CF ₃ ) ₂ C ₆ H ₃ 、 - Nap、 SiPh ₃ 、 9-anthryL 4-biphenyL 4-N0 ₂ -C ₆ H ₄ 、 9-phenanthryl、 p-MeOC ₆ H ₄ 、 p-N0 ₂ C ₆ H ₄ , 即 Ar选自氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三 苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯 基。 式 II 式 III

式 IV 式 V 式 VI

其中， R ¹ 选自乙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 曱酰胺基、 新戊酰基； R ² 选自曱基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苄基； R ³ 选自氢、 曱基、 三曱基硅基、 叔丁基二曱基硅基、 三异丙基硅基。 作为优选， R ¹ 选自乙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 新戊酰基。 作为优选， 步骤 1中式 II所示化合物选自乙酰胺、 苯曱酰胺、 氨基曱酸叔 丁酯、 氨基曱酸苄酯、 尿素。

作为优选，步骤 1中式 II所示化合物与式 III所示化合物的摩尔比为 1:0.5 ~ 1:2.1。

优选地， 步骤 1中式 II所示化合物与式 III所示化合物的摩尔比为 1: 1.05。 作为优选， 步骤 1中所述亲核加成反应的温度为 25 ~ 110.6°C , 所述亲核 加成反应的时间为 0.5 ~ 144h。

优选地， 步骤 1中所述亲核加成反应的温度为 28 ~ 110.6°C , 所述亲核加 成反应的时间为 0.5 ~ 144h。

具体的， 步骤 1中所述亲核加成反应可以为：

2-脲基 -2-羟基乙酸乙酯的合成方法如下： 向 250 mL茄型瓶中依次加入尿 素 (3.01 g, 50 mmol),乙醛酸乙酯 ( 50%曱苯溶液, 11.22g, 55 mmol ) , 丙酮 150 mL, 28°C反应 74小时， 在 0°C放置 12小时， 析出白色沉淀， 过滤， 用 10mL 丙酮洗滤饼 2次， 抽真空 1小时， 得白色固体 3. lg, 滤液旋干， 用乙酸乙酯重 结晶， 又得到白色固体 1.63g, 两次总收率 58.4%, 熔点： 103-104 °C。 ^ NMR [400 MHz, DMSO]:5 6.77 (d, J = 9.2 Hz ,1H), 6.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (dd, J= 9.6,6.8 Hz , 1H), 4.11(q, J= 6.8 Hz 2H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, DMSO]: δ 170.3, 157.2, 72.0, 60.6, 14.0。

具体的， 步骤 1中所述亲核加成反应还可以为：

Ν，Ν-二 ( 2-羟基乙酸乙酯）脲的合成方法如下： 向 250mL圓底烧瓶中依 次加入尿素 3.0g ( 50 mmol ), 乙醛酸乙酯（ 50%曱苯溶液， 21.42g, 105 mmol ) , 丙酮 150 mL, 28°C反应 6天， 反应液析出大量白色沉淀， 停止反应。 抽滤， 滤饼在 30°C真空干燥 12小时，得白色固体 9.18克，收率 69.5%。 ^ NMR [400 MHz, DMSO]:5 7.16-7.10 (m ,2H), 6.53-6.40 (m,2H), 5.50-5.40(m, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 1.23-1.19(m, 6H); ¹³ C NMR [100MHz, DMSO]: 5170.0, 155.2, 71.9, 60.7, 13.9。

作为优选，步骤 2中式 IV所示化合物与式 V所示化合物的摩尔比为 1 :0.2 ~

1:5。

作为优选，步骤 2中式 IV所示化合物或式 V所示化合物与所述催化剂的摩 尔比为 1 ~ 200:1。

作为优选， 步骤 2中所述类似傅-克反应的温度为 40 ~ 82 °C , 所述类似傅- 克反应的时间为 13.5 ~ 96h。

优选地， 步骤 2 中所述类似傅-克反应的温度为 40 ~ 80°C , 所述类似傅- 克反应的时间为 23.5 ~ 69h。

本发明还提供了一种结构如式 I所示左旋对羟基苯甘氨酸的合成方法，包 括如下步骤：

步骤 1 : 在第一溶剂中， 式 II所示化合物与式 III所示化合物发生亲核加成 反应， 生成式 IV所示化合物； 所述第一溶剂选自醚类溶剂、 酯类溶剂、 面代烷 烃类溶剂、 C ₅ ~ C _1Q 烃类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂；

步骤 2: 在第二溶剂中， 以酸为催化剂， 式 IV所示化合物与式 V所示化合 物发生类似傅-克反应， 生成所述左旋对羟基苯甘氨酸类化合物， 结构如式 VI 所示； 所述第二溶剂选自腈类溶剂、 面代烷烃类溶剂、 C ₅ -C _1Q 烃类溶剂； 所述 酸为手性酸或非手性酸， 所述手性酸选自 D-酒石酸、 L-酒石酸、 D-樟脑磺酸、 L-樟脑磺酸、 L-脯氨酸、 D-脯氨酸、 手性磷酸， 所述非手性酸选自曱磺酸、 对 曱苯磺酸、 三氟曱磺酸、 硫酸、 盐酸；

式 IV 式 V 式 VI

其中， R ¹ 选自乙酰基、 苯曱酰基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 曱酰胺基、 新戊酰基； R ² 选自曱基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苄基； R ³ 为氢；

步骤 3: 在醇类与水的混合溶液或水中， 用酸调节 piHi < 2, 式 VI所示化 合物发生水解反应，用碱中和至 pH值为 5.2 ~ 5.6即得；所述第三溶剂选自水、 醇类溶剂； 式 I 。

作为优选， 步骤 3中所述醇类溶剂选自曱醇、 乙醇、 异丙醇。

作为优选， 步骤 3中所述水解反应的温度为 60 ~ 100°C。

优选地， 步骤 3中所述水解反应的温度为 60 ~ 80°C。

作为优选， 步骤 3所述水解反应中， 所述酸选自盐酸、 酸、 曱磺酸、 三 氟曱磺酸。

在本发明的一些实施例中， 步骤 3 中水解反应中所述酸的浓度为 1N ~

12N。

作为优选， 步骤 3中， 所述碱选自氢氧化钠、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化 钾 、 氨水。

在本发明的一些实施例中， 步骤 3中所述碱的浓度为 2 ~ 12 N。

本发明提供了一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合 物的合成方法， 省去了拆 分、 消旋化处理等后续工序， 简化了操作步骤； 在第二步反应中选用有机小分 子酸作为催化剂， 不仅有利于实现工业化生产， 而且通过催化剂、 反应溶剂、 反应物质、 反应温度和反应时间的确定， 使得终产物的 ee值为 88.1 ~ 99.0%; 在第二步反应中使用了非水溶剂， 避免了含酚废水的排放， 减少了环境污染。

本发明提供的合成方法中所用试剂均可由市场 购得。

下面结合实施例， 进一步阐述本发明： 实施例 1

对比例：

2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

'剛 2

具体操作步骤如下：

向 500 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 11.81 g, 0.20 mol ),乙醛酸乙酯（ 50% 曱苯溶液， 42.84 g, 0.21 mol), 曱苯 160 mL。 在 80°C反应 35h, 再在 60°C反 应 27h , 析出大量白色沉淀， 降至室温， 抽滤， 用曱苯洗滤饼两次， 40°C真 空干燥 24h。 得白色固体 28.0g,摩尔收率 87%, 熔点： 88-89°C。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 6.86 (s, 1H ), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]; δ 171.3, 169.6, 72.4, 62.8, 23.3, 14.2。

DL-2-乙酰氨基 -2- ( 4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 25 mL茄型瓶中依次加入 2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯（ 0.48g, 3 mmol ) 苯酚 (0.33g, 3.60 mmol) TsOH (0.05g, 0.30 mmol) 二氯曱烷 10 mL。 室温反应 38h, 反应液为无色透明液体， 停止反应。

浓缩， 柱色谱分离， 用石油酸 /乙酸乙酯 =1 : 1 , 洗脱出邻位产物， 为白色固 体， 59.8 mg, 收率 8.4%, 熔点： 39-40°C。

lR NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 9.05(s, 1H ), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.16(m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.5, 171.2, 155.4, 130.4, 128.0, 124.0, 120.7, 118.6, 62.4, 52.5, 22.8, 14.1。

用石油酸 /乙酸乙酯 =1 :2,洗脱出对位产物，为白色固体， 60 mg,收率 8.4%, 熔点： 119-121 °C。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H ), 6.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8Hz, 2H), 5.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.5, 170.8, 157.2, 128.7, 127.4, 116.1, 62.1, 56.5, 23.0, 14.1。

本发明提供的合成方法： 2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 500 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 11.81 g, 0.20 mol ),乙醛酸乙酯（ 50% 曱苯溶液， 42.84 g, 0.21 mol), 曱苯 160 mL。 在 80°C反应 35h, 再在 60°C反 应 27, 析出大量白色沉淀， 降至室温， 抽滤， 用曱苯洗滤饼两次， 40°C真空 干燥 24h。 得白色固体 28.0g,摩尔收率 87%, 熔点： 88-89°C。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 6.86 (s, 1H ), 5.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]; δ 171.3, 169.6, 72.4, 62.8, 23.3, 14.2。

D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

在装有恒压滴液漏斗和温度计的 lOOmL三口瓶中依次加入 2-乙酰胺基 -2- 羟基乙酸乙酯（ 1.932g , 12 mmol), 催化剂手性磷酸 0.1 mmol (其中 Ar选自 氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 苯酚 (0.94g, 10 mmol ), 乙腈 50mL, 反应液在 81 °C反应 34小时， 停止反应。 加入 23ml水， 室温搅拌 4小时， 过滤出催化剂， 回收率 88.2%。 滤液旋干， 过硅 胶柱， 二氯曱烷溶解样品上样， 石油醚： 乙酸乙酯： 冰乙酸 =600:200: 16 过出 催化剂和苯酚， 石油醚： 乙酸乙酯 =3250:3250过出邻位和对位产品。 对位产品 1.47g, 收率 62%, 熔点： 147- 148°C , ee =90%。（HPLC条件： chiralPAK AD-H 5μιη, 4.6χ250ηιηι色谱柱， 正己烷 /异丙醇 =9: 1为流动相， 流速为 1.0 mL/min, 最大吸收波长为 229nm )。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。

D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯单晶图如图 1所示。 将本发明提供的方法制得的 D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯制备 成左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 10 mL schlenk 管中依次加入 D-2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯 O. lg, 浓盐酸（ 12N盐酸） 2mL, 开启搅拌， 100°C回流 6.5h,停止反应， 反应 液旋干得浅黄色固体 81.1mg, 收率 95.1%[a] _D ^2Q = -90°(c = 1.0, 水)。

¾ NMR [400 MHz, D ₂ 0]: 57.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H ) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 5.07 (s, 1H); ¹³ C NMR [100MHz, D ₂ 0]: δ 171.1, 157.0, 129.8, 123.2, 116.3, 56.1。 实施例 2

对比例：

2-苯曱酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

向 250 mL茄形瓶中依次加入苯曱酰胺（ 7.21 g, 60 mmol ) , 乙醛酸乙酯 ( 50%曱苯溶液， 10.32g, 50 mmol), 乙酸乙酯 55 mL, 开启搅拌， 开始加热， 当温度升至 53 °C时， 反应液由悬浊液变为无色透明液体。 继续加热， 77.06°C 回流反应 13h, 停止加热， 室温搅拌一夜， 析出白色沉淀， 抽滤， 用 3x5 mL 乙酸乙酯泡洗滤饼， 在 40°C真空干燥， 得白色固体 7.08g, 收率 63.5%, 熔点： 114-115°C。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: 57.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 7.58-7.48 (m,2H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [ 100MHz,CDCl ₃ ]: δ 169.7, 168.2, 133.1, 132.6, 128.9, 127.5, 72.9, 62.9, 14.3.

DL -2-苯曱酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 50 mL茄形瓶中依次加入 2-苯曱酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯 （2.23 g, 10 mmol), TsOH ( 0.35g, 2 mmol ) , PhOH (1.14 g, 12 mmol), CH ₃ CN lOmL, 开 启搅拌， 开始加热， 当温度升至 48°C时， 反应液由悬浊液变为无色透明液体。 继续加热， 回流 13.5h后停止反应。 柱色谱分离， 用石油酸 /乙酸乙酯 =3: 1 , 洗 脱出对位产物， 为白色固体， 0.66 g, 收率 22.2%, 熔点： 156-157°C。

¾ NMR [400 MHz, MeOD]: δ 8.78 (d, J= 6 .OHz, 1H ), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60-5.50(m, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, MeOD]: δ 172.7, 170.2, 158.9, 135.1, 132.8, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 116.6, 62.6, 58.7, 14.4。 本发明提供的合成方法：

2-苯曱酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 250 mL茄形瓶中依次加入苯曱酰胺（ 7.21 g, 60 mmol ) , 乙醛酸乙酯

( 50%曱苯溶液， 10.32g, 50 mmol), 乙酸乙酯 55 mL, 开启搅拌， 开始加热， 当温度升至 53 °C时， 反应液由悬浊液变为无色透明液体。 继续加热， 77.06°C 回流反应 13h, 停止加热， 室温搅拌一夜， 析出白色沉淀， 抽滤， 用 3x5 mL 乙酸乙酯泡洗滤饼， 在 40°C真空干燥， 得白色固体 7.08g, 收率 63.5%, 熔点： 114-115°C。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: 57.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 7.58-7.48(m, 2H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [ 100MHz,CDCl ₃ ]: δ 169.7, 168.2, 133.1, 132.6, 128.9, 127.5, 72.9, 62.9, 14.3.

D -2-苯曱酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 lO mL schlenk管中依次加入 2-苯曱酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯 （0.223 g, 1 mmol), 手性磷酸（0.1 mmol ) (其中， Ar选自氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， PhOH (0.112 g, 1.2 mmol), CH ₃ CN 2mL, 开启搅拌， 开始加热， 81.6°C回流 23.5h后停止反应。 加入 1.2mL水， 析出催 化剂， 过滤， 滤液旋干， 柱色谱分离， 用石油酸 /乙酸乙酯 =5: 1 , 洗脱出苯酚 和剩余的催化剂， 用石油酸 /乙酸乙酯 =3: 1 , 洗脱出对位产品， 为白色固体， 40mg,收率 13.4%。 ee = 88.1% (HPLC条件： ChiralCEL OD-H 5μιη, 4.6x250 mm 色语柱， 正己烷 /异丙醇 =90: 10为流动相， 流速为 1.0 mL/min, 最大吸收波长 为 229

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H ), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz , 2H), 6.41 (s, 1H), 5.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [lOOMHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.5, 167.1, 156.7, 133.7, 132.2, 128.9, 128.7, 128.2, 127.4, 116.2, 62.3, 56.7, 14.2。 实施例 3

对比例：

2—叔丁氧酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 50 mL茄形瓶中依次加入 Boc-NH ₂ (6.15 g, 52.5 mmol), 乙醛酸乙酯 ( 50%曱苯溶液， 10.29 g, 50 mmol ), CHC1 ₃ 15 mL, 开启搅拌， 反应液为无 色透体明液体， 61.70°C回流反应 60h, 停止反应。 柱色语分离， 用石油酸 /乙 酸乙酯 =8: 1 , 洗脱出目标产物， 为得白色固体， 8.02 g, 收率 73.2%, 熔点： 54-56。C。

ifiNMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 5.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H ), 5.39 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [lOOMHz, CDC1 ₃ ]: δ 169.8, 155.1, 81.1, 73. 6, 62. 6, 28.4, 14.2.

DL -2-叔丁氧酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成 ,合成路线如下所示: 具体操作步骤如下：

向 25 mL茄形瓶中依次加入 2-叔丁氧酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯（ 423.3 mg, 1.93 mmoD TsOH (33.9 mg, 0.19 mmol), PhOH ( 218.0 mg, 2.32 mmol ), CHC1 ₃ 2.5 mL, 回流反应 l lh, 停止反应。 柱色谱分离， 用石油酸 /乙酸乙酯 =6: 1洗脱 出对位产物， 为类白色固体， 85.4mg,收率 15%。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]:5 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H ) , 6.70 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.66 (d, J= 6.4 Hz , 1H), 5.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m,2H), 1.42 (s _: 9H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]:5 171.7, 156.8, 155.3, 128.5, 128.1, 116.0, 80.7, 62.0, 57.4, 28.4, 14.1. 本发明提供的合成方法：

2—叔丁氧酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 50 mL茄形瓶中依次加入 Boc-NH ₂ (6.15 g, 52.5 mmol), 乙醛酸乙酯 ( 50%曱苯溶液， 10.29 g, 50 mmol ), CHC1 ₃ 15 mL, 开启搅拌， 反应液为无 色透体明液体， 61.70°C回流反应 60h, 停止反应。 柱色语分离， 用石油酸 /乙 酸乙酯 =8: 1 , 洗脱出目标产物， 为得白色固体， 8.02 g, 收率 73.2%, 熔点： 54-56。C。

ifiNMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 5.89 (d, J = 8 Hz, 1H ), 5.39 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]: δ 169.8, 155.1, 81.1, 73. 6, 62. 6, 28.4, 14.2. D -2-叔丁氧酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 25mL 两口瓶中依次加入 2-叔丁氧酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯（0.44 g, 2 mmol ), 手性磷酸 0.2 mmol ( Ar选自氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5- 二三氟曱基苯基、 萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9- 菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 苯酚（0.23 g, 2.4 mmol ), 乙腈 10 mL, 81.6°C回流反应 12小时零 15分钟， 停止反应。 柱色谱分离， 用石油酸 /乙酸乙 酯 /冰乙酸 =70: 10:5洗脱出对位产物 0.10 g, 为类白色固体， 收率 16.9%。 ee = 93.6% (HPLC条件： ChiralCEL OD-H 5μιη, 4.6x250 mm 色谱柱， 正己烷 /异丙 醇 =92.5:7.5为流动相， 流速为 0.5 mL/min, 最大吸收波长为 229 nm)。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 2H ) , 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (t, J= 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]:5 171.8, 156.6, 155.4, 128.6, 128.3, 116.0, 80.7, 62.0, 57.4, 28.5, 14.2。 实施例 4

三曱基苯氧基硅的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 lOOmL茄形瓶中依次加入苯酚 1.88g ( 20mmol ), 咪唑 1.63g(24mmol), 二氯曱烷 30mL, 三曱基氯硅烷 3.1 mL(24 mmol), 40 °C回流反应 46小时， 停 止反应。 把反应液旋干， 过硅胶柱， 用纯石油醚过出产品 0.56g, 为无色油状 液体， 收率 17%。 ifiNMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]:57.31-7.27 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.34 (s, 9H); ¹³ C NMR [100MHz, CDC1 ₃ ]: δ 155.4, 129.6, 121.6, 120.3, 0.4。

2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示: 具体操作步骤如下：

向 50 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 1.47 g, 25mmol )，乙酸 S史乙酯（50% 曱苯溶液， 5.35 g, 26.25mmol), 乙酸乙酯 20 mL。 77.06°C回流反应 45h后， 降至温至 25°C , 析出大量白色沉淀， 抽滤， 45°C真空干燥 l lh。 得白色固体 2.48g,摩尔收率 62%。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 6.99 (d, J = 6.4 Ηζ,ΙΗ ), 5.65-5.50 (m, ' ΙΗ), 4.69 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

D -2-乙酰 -2- 4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 0=5mm, 7=180mm的核磁管中依次加入 2-乙酰胺基 2-羟基乙酸乙酯

16.1mg ( O. lmmol ), 催化剂手性磷酸 O.Olmmol ( Ar选自氢、 苯基、 2,4,6-三异 丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4- 硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 三曱基苯氧基硅 20mg ( 0.12mmol ), CD ₃ CN 0.6mL,在 60°C反应 29小时， 再在 80°C反应 19小时， 结束反应。 反应液旋干， 硅胶柱分离， 用石油醚： 乙酸乙酯 =4: 5洗脱出产品 5mg, 收率 21.1%。 ee=97.4%。（HPLC条件： chiralPAKAD-H 5μιη, 4.6x250mm 色语柱， 正己烷 /异丙醇 =9: 1为流动相， 流速为 1.0 mL/min, 最大吸收波长为 229

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.44(s,lH),5.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 10 mL schlenk 管中依次加入 D-2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯 99.3 mg ( 0.42mmol ) , 6N盐酸 2mL, 开启搅拌， 60°C反应 45h,停止反应， 反 应液旋干， 得白色固体 66.8 mg, 收率 95%。 [a] _D ^2Q = -99.7°(c = 1.0, 水)。

¾ NMR [400 MHz, D ₂ 0]: 57.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H ) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 5.09 (s, 1H); ¹³ C NMR [100MHz, D ₂ 0]: δ 171.3, 157.1, 129.8, 123.4, 116.3, 56.2。 实施例 5

2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 50 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 1.47 g, 25mmol )，乙酸 S史乙酯（50% 曱苯溶液， 5.35 g, 26.25mmol), 丙酮 20 mL。 56.2°C回流反应 45h后， 降至温 至 25°C , 析出大量白色沉淀， 抽滤， 45°C真空干燥 llh。 得白色固体 1.76g, 摩尔收率 43.82%。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 6.82 (s, 1H ), 5.61-5.55 (m,，1H), 4.40-4.20 (m _: 3H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 25mL茄型瓶中依次加入 2-乙酰胺基 2-羟基乙酸乙酯 161mg ( lmmol ), 催化剂手性磷酸 O.Olmmol ( Ar选自氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三 氟曱基苯基、 萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 苯酚 423mg ( 4.5mmol ), CDC1 ₃ 6mL,在 50°C反 应 42.5小时， 再在 62 °C反应 46.5小时,结束反应。反应液旋干， 过硅胶柱分离 产品， 用石油醚： 乙酸乙酯： 曱醇 =25:25:1洗脱出对位产品 16 mg , 收率 7%。 ee=93.1%。 （HPLC条件： chiralPAK AD-H 5μιη, 4.6x250mm色谱柱， 正己烷 / 异丙醇 =9: 1为流动相， 流速为 1.0 mL/min, 最大吸收波长为 229 nm )。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 2H ), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.46 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 10 mL schlenk 管中依次加入 D-2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯 99.6 mg ( 0.42mmol ) , IN盐酸 2mL, 开启搅拌， 60°C反应 45h, 升温至 80°C 反应 13.5h, 再升温至 99°C反应 llh, 停止反应， 反应液旋干， 得白色固体 70.0 mg, 收率 99%。 [a] _D ² °= -85。(c = 1.0, 水)。

¾ NMR [400 MHz, D ₂ 0]: 57.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H ) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 5.06 (s, 1H)。 实施例 6

2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示： 具体操作步骤如下：

向 50 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 1.47 g, 25mmol )，乙酸 S史乙酯（50% 曱苯溶液， 5.35 g, 26.25mmol), 氯仿 20 mL。 61.7°C回流反应 45h后， 降至温 至 25°C , 析出大量白色沉淀， 抽滤， 45°C真空干燥 llh。 得白色固体 2.00g, 摩尔收率 50%。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 6.84 (s, 1Η ), 5.65-5.50 (m, 1H), 4.38 (d, J= 5.6

Ηζ ,ΙΗ), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

在装有恒压滴液漏斗和温度计的 lOOmL三口瓶中依次加入 2-乙酰胺基 -2- 羟基乙酸乙酯（ 1.932g , 12 mmol), 催化剂手性磷酸 0.1 mmol (其中 Ar选自 氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 苯酚 (0.94g, 10 mmol ), 乙腈 50mL, 反应液在 81 °C反应 34小时， 经过后处理纯化 出对位产品 1.47g, 收率 62%, 熔点： 147- 148 °C , ee =90%。 （HPLC条件： chiralPAK AD-H 5μιη, 4.6x250mm色谱柱， 正己烷 /异丙醇 =9: 1为流动相， 流速 为 1.0 mL/min, 最大吸收波长为 229nm )。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s _: 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。 左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 10 mL schlenk 管中依次加入 D-2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯 99.3 mg ( 0.42mmol ) , 6N盐酸 2mL, 开启搅拌， 60°C反应 45h,停止反应， 反 应液旋干， 得白色固体 66.8 mg, 收率 95%。 [a] _D ^2Q = -99.7°(c = 1.0, 水)。

¾ NMR [400 MHz, D ₂ 0]: 57.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H ) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz ,

2H), 5.09 (s, 1H); ¹³ C NMR [100MHz, D ₂ 0]: δ 171.3, 157.1, 129.8, 123.4, 116.3, 56.2。 实施例 7

2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示： 具体操作步骤如下：

向 50 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 1.47 g, 25mmol )，乙酸 S史乙酯（50% 曱苯溶液， 5.35 g, 26.25mmol), 四氢呋喃 20 mL。 65 °C回流反应 45h后， 降 至温至 25°C ,析出大量白色沉淀，抽滤， 45°C真空干燥 l lh。得白色固体 1.85g, 摩尔收率 47.13%。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 6.83 (s, 1Η ), 5.65-5.50 (m, 1H), 4.45-4.21 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

在装有恒压滴液漏斗和温度计的 lOOmL三口瓶中依次加入 2-乙酰胺基 -2- 羟基乙酸乙酯（ 1.932g , 12 mmol), 催化剂手性磷酸 0.1 mmol (其中 Ar选自 氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 苯酚 (0.94g, 10 mmol ), 乙腈 50mL, 反应液在 81 °C反应 34小时， 经过后处理纯化 出对位产品 1.67g, 收率 62%, 熔点： 147- 148 °C , ee =90%。 （HPLC条件： chiralPAK AD-H 5μιη, 4.6x250mm色谱柱， 正己烷 /异丙醇 =9: 1为流动相， 流速 为 1.0 mL/min, 最大吸收波长为 229nm )。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz,

2H), 6.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s _: 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。 左旋对羟基苯甘氨酸的合成， 合成路线如下所示：

具体操作步骤如下：

向 25 mL 茄形瓶加入 D-2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯 0.807g ( 3.4mmol ) , 6Ν盐酸 12mL, 开启搅拌， 60°C反应 14小时 40分钟， 停止反 应，反应液旋干，用 3N氢氧化钠调 pH为 5.5 ,得白色固体 ,0.245g, 收率 43.2%。

[a] _D ²⁰ = -156.6°(c = 1.0, IN盐酸)。 ^ NMR [400 MHz, D ₂ 0]: 57.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H ) , 6.81 (d, J= 8.4 Hz , 2H), 5.00 (s, 1H)。 实施例 8

2-乙酰胺基 -2-羟基乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

向 50 mL茄型瓶中依次加入乙酰胺（ 1.47 g, 25mmol )，乙酸 S史乙酯（50% 曱苯溶液， 2.55 g, 12.5mmol), 曱苯 20 mL。 110.6°C回流反应 30分钟， 降温 至 20°C , 析出大量白色沉淀， 抽滤， 50°C真空干燥 6h。 得白色固体 1.73g, 摩尔收率 85.76%。

ifiNMR [400MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H ), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 5.40 (s, 1H), 4.27-4.21 (q, J = 7.2 Hz 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 D -2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下：

在装有恒压滴液漏斗和温度计的 lOOmL三口瓶中依次加入 2-乙酰胺基 -2- 羟基乙酸乙酯（ 1.932g , 12 mmol), 催化剂手性磷酸 0.1 mmol (其中 Ar选自 氢、 苯基、 2,4,6-三异丙基苯基、 3,5-二三氟曱基苯基、 -萘基、 三苯基硅基、 9-蒽基、 4-联苯基、 4-硝基苯基、 9-菲基、 4-曱氧基苯基、 4-硝基苯基）， 苯酚 (0.94g, 10 mmol ), 乙腈 50mL, 反应液在 81 °C反应 34小时， 经过后处理纯化 出对位产品 1.47g, 收率 62%, 熔点： 147- 148 °C , ee =90%。 （HPLC条件： chiralPAK AD-H 5μιη, 4.6x250mm色谱柱， 正己烷 /异丙醇 =9: 1为流动相， 流速 为 1.0 mL/min, 最大吸收波长为 229nm )。

¾ NMR [400 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s _: 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR [100 MHz, CDC1 ₃ ]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。 左旋对羟基苯甘氨酸盐酸盐的合成， 合成路线如下所示:

具体操作步骤如下: 向 10 mL schlenk 管中依次加入 D-2-乙酰氨基 -2-(4-羟基苯基）乙酸乙酯 99.6 mg ( 0.42mmol ) , IN盐酸 2mL, 开启搅拌， 60°C反应 45h, 升温至 80°C 反应 13.5h, 再升温至 99°C反应 llh, 停止反应， 反应液旋干， 得白色固体 70.0 mg, 收率 99%。 [a] _D ² °= -85。(c = 1.0, 水)。

¾ NMR [400 MHz, D ₂ 0]: 57.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H ) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 5.06 (s, 1H)。 以上对本发明所提供的一种左旋对羟基苯甘氨 酸类化合物的合成方法进 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的 方法及其核心思想。 应当指出， 对于本技术领域技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发 明进行若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护 范围 内。