Domaine technique

L'invention se rapporte à un procédé de production de quinoléines en phase liquide. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à la production de quinoléines à partir du glycérol et d'un composé organique aromatique en présence d'un milieu et de conditions opératoires respectueux de l'environnement.

Arrière plan technologique de l'invention

Les quinoléines représentent une classe importante d'hétérocycles intervenant dans la synthèse de nombreux produits, notamment comme intermédiaires de synthèse pour des agents thérapeutiques tels que la chloroquine, la mefloquine ou la quinine pour le traitement de la malaria. Le motif quinoléine est également un synthon de base pour la préparation de matériaux pour le secteur de l'électronique.

On connaît par US 3,705,163 la production de quinoléines à partir de nitrobenzène ou de dérivés de celui-ci et d'une oléfine en présence de catalyseurs comprenant un métal du groupe IV-A, IV-B, V-B, Vl-B ou Vll-B.

La voie de synthèse des quinoléines la plus communément employée implique la réaction d'une aniline avec le glycérol. Cette réaction est connue sous le nom de réaction de Skraup. D'autres voies de synthèse ont également été décrites dans la littérature, comme par exemple la réaction de Friedlander permettant la préparation de quinoléines à partir de 2-aminobenzaldéhydes et d'une cétone ou la réaction de Combes réalisé à partir d'une aniline et d'une dicétone (Vladimir et al., Current organic chemistry, 2005, 9, 141 ).

On connaît notamment par US 6,103,904 un procédé de synthèse de quinoléines par la réaction de Skraup en présence d'un agent oxydant tel que AS2O5 ou des sels ferriques. Le procédé s'effectue en phase liquide dans des conditions opératoires particulières, c'est-à-dire sous pression réduite et une température comprise entre 130°C et 150°C. L'utilisation d'agents oxydants toxiques est un frein au développement de ce type de procédé à l'échelle industrielle. Le recyclage des déchets issus de ces réactions représente un coût supplémentaire d'exploitation et des conditions particulières de manipulation de ces réactifs.

On connaît également par Reddy et al., (Journal of molecular catalysis A: chemical, 2000, 151 , 289) la préparation de quinoléines en phase gazeuse en présence de glycérol, d'une aniline et d'oxygène. Le procédé est réalisé en continu en présence d'un catalyseur constitué d'oxydes mixtes de type CuO-ZnO / AI2O3. Le procédé est effectué à un très faible débit en gaz (3-4 mL/h) empêchant une exploitation industrielle efficace de celui-ci.

Enfin, on connaît par Saggadi et al. (RSC Adv., 2014, 4, 21456-21464) la préparation de quinoléines par réaction entre le glycérol et une aniline sous irradiation micro-ondes. Il a également été décrit par Saggadi et al. (Catalysis Communications, 2014, 44, 15-18) la préparation de la 6-hydroxyquinoléine par réaction entre le glycérol et le nitrobenzène sous irradiation micro-ondes. Même si les réactions sous irradiation micro-ondes sont couramment utilisées en laboratoire, leur industrialisation nécessite le remplacement des installations industrielles existantes et la mise en place de lignes de production complexes pour permettre la mise en œuvre de quantités importantes de réactifs.

Il y a donc un besoin pour un procédé de production de quinoléines efficient d'un point de vue industriel et respectueux de l'environnement.

Résumé de l'invention

La présente invention vainc au moins en partie les obstacles de la technique conventionnelle et peut offrir d'autres avantages non observés avec les procédés conventionnels.

La présente invention se rapporte à un procédé de production de quinoléines en phase liquide de formule (I)

(I)

dans laquelle

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6-C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20, alcynyle en C2-C20, -OR ^a , -SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , - OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -CN, -N0 ₂ ou -CF ₃ ; ou R ¹ et R ² ou R ² et R ³ ou R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote ;

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6-C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20 ou alcynyle en C2-C20 substitué ou non par un groupement -OR ^x , -SR ^X , -C(0)-R ^x , -C(0)-0-R ^x , -OC(0)-R ^x , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^x R ^y , -CN, -NO2 ou CF ₃ dans lequel R ^x et R ^y sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi un hydrogène, alkyle en C1-C20 non substitué, cycloalkyle en C3-C20 non substitué, aryle en C6-C20 non substitué, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20 non substitué ou alcynyle en C2-C20 non substitué,

par réaction entre le glycérol et un composé organique aromatique de formule (II)

R ⁵

(il)

dans laquelle

NR représente N H2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-

R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6-C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20, alcynyle en C2-C20, -OR ^a , -SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , - OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -NO2 , -CN ou -CF ₃ ; R ^a et R ^b étant tels que définis ci-dessus ;

en présence d'un acide et d'eau en état sous-critique, et caractérisé en ce que le procédé est réalisé en flux continu.

Le présent procédé permet donc la production de quinoléines substituées ou non à partir de glycérol dans des conditions opératoires permettant l'obtention de rendement pouvant être supérieur à 55%. Le procédé réalisé en outre en phase liquide et en flux continu permet une industrialisation efficiente. Avantageusement, le présent procédé comprend les étapes de :

a) mise en œuvre d'une solution (A) comprenant ledit acide, ledit composé organique aromatique de formule (II), l'eau et le glycérol, b) passage en continu d'un flux de ladite solution (A) de l'étape a) au travers d'une zone de réaction sous des conditions permettant la conversion d'au moins une partie du composé organique aromatique de formule (II) en une quinoléine de formule (I),

lesdites conditions de conversion comprenant :

i) une température dans la zone de réaction comprise entre 100°C et 374°C, avantageusement entre 200°C et 374°C,

ii) une pression dans la zone de réaction comprise entre 1 ,6 MPa et 22,6 MPa ;

c) récupération d'une solution (B) comprenant ladite quinoléine de formule (I) et optionnellement du composé organique aromatique de formule (II) et du glycérol n'ayant pas été converti.

Brève description des dessins

La Fig. 1 représente l'évolution du rendement en quinoléine en fonction de la vitesse spatiale horaire selon des modes de réalisations particuliers de l'invention dans lesquels l'acide est respectivement l'acide méthane sulfonique et l'acide sulfurique.

Description détaillée de l'invention

Selon un premier aspect de l'invention, un procédé de production de quinoléines en phase liquide est fourni pour l'obtention de quinoléines de formule (I)

(I)

dans laquelle

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6-C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C ₂ -C ₂₀ , alcynyle en C ₂ -C ₂₀ , -OR ^a , -SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , - OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -CN, -N0 ₂ ou CF ₃ ; ou R ¹ et R ² ou R ² et R ³ ou R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote ;

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en Ci-C ₂ o, cycloalkyle en C3-C ₂ o, aryle en C6-C ₂ o, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C ₂ -C ₂₀ ou alcynyle en C ₂ -C ₂ o substitué ou non par un groupement -OR ^x , -SR ^X , -C(0)-R ^x , -C(0)-0-R ^x , -OC(0)-R ^x , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^x R ^y , -CN, -N0 ₂ ou -CF ₃ dans lequel R ^x et R ^y sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi un hydrogène, alkyle en Ci-C ₂ o non substitué, cycloalkyle en C3-C ₂ o non substitué, aryle en C6-C ₂ o non substitué, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C ₂ -C ₂ o non substitué ou alcynyle en C ₂ -C ₂ o non substitué.

Les composés quinoléines de formule (I) ci-dessus peuvent être obtenus par réaction entre le glycérol de formule HOCH ₂ CH(OH)CH ₂ OH et un composé organique aromatique de formule (II)

(il)

dans laquelle

NR représente NH ₂ , un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui- ci, ou N0 ₂ ;

R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en Ci-C ₂ o, cycloalkyle en C3-C ₂ o, aryle en C6-C ₂ o, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C ₂ -C ₂₀ , alcynyle en C ₂ -C ₂₀ , -OR ^a , -SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , - OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -N0 ₂ , -CF ₃ ou -CN ; R ^a et R ^b étant tels que définis ci-dessus. Ladite réaction entre le glycérol et le composé aromatique de formule (II) peut s'effectuer en présence d'un acide et d'eau en état sous-critique. En outre, le procédé selon la présente invention est réalisé en flux continu.

Le terme « substitué » tel qu'utilisé dans la présente invention signifie que un ou plusieurs hydrogène du groupement auquel le terme « substitué » fait référence est remplacé par un des substituants nommés à condition que la valence normale de l'atome sur lequel la substitution est considérée n'est pas dépassée et que la substitution résulte en un composé chimique stable, c'est-à-dire un composé suffisamment robuste pour être isolé d'un mélange réactionnel.

Le terme « alkyl » se réfère à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou branchées contenant le nombre spécifié d'atomes de carbone. Par exemple, alkyle en C1-C6 signifie un groupe alkyle linéaire ou branché contenant au moins 1 , et au plus, 6 atomes de carbone. Le terme « aryle » se réfère à un cycle hydrocarboné aromatique contenant le nombre spécifié d'atomes de carbone. Par exemple, aryle peut être un phényle, naphtyle, anthracyle ou phénanthryle. Le terme « alcényle » se réfère à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou branchées contenant le nombre spécifié d'atomes de carbone et au moins une double liaison. Par exemple, alcényle en C2-C6 signifie un groupe alcényle linéaire ou branché contenant au moins 2, et au plus, 6 atomes de carbone et contenant au moins une double liaison. Le terme « alcynyle » se réfère à des chaînes hydrocarbonées linéaires ou branchées contenant le nombre spécifié d'atomes de carbone et au moins une triple liaison. Par exemple, alcynyle en C2-C6 signifie un groupe alcynyle linéaire ou branché contenant au moins 2, et au plus, 6 atomes de carbone et contenant au moins une triple liaison. Le terme « cycloalkyle » se réfère à un cycle hydrocarboné non aromatique comportant le nombre spécifié d'atomes de carbone. Par exemple, cycloalkyle comprend le cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. Le terme « hétéroaryle » se réfère à un cycle hydrocarboné aromatique monocyclique ou polycyclique condensé comportant le nombre de chaînons spécifié, dans lequel au moins un des atomes de carbone est remplacé par un atome de phosphore, de soufre, d'azote ou d'oxygène. Par exemple, hétéroaryle inclut sans y être limité le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le pyrazole, le triazole, le tétrazole, le thiazole, l'oxazole, la pyridine, le pyridazine, la pyrazine, l'indole et l'indazole. Le terme « hétérocycle » se réfère à un cycle hydrocarboné non aromatique monocyclique ou polycyclique condensé comportant le nombre de chaînons spécifié, dans lequel au moins un des atomes de carbone est remplacé par un atome de phosphore, de soufre, d'azote ou d'oxygène. Par exemple, hétérocycle inclut sans y être limité le tétrahydrofurane, le dihydropyrane, le tétrahydropyrane, le pyrane, la pipéridine et le dioxane.

Le procédé peut comprendre les étapes de :

a) mise en œuvre d'une solution (A) comprenant ledit acide, ledit composé organique aromatique de formule (II), l'eau et le glycérol, b) passage en continu d'un flux de ladite solution (A) de l'étape a) au travers d'une zone de réaction sous des conditions permettant la conversion d'au moins une partie du composé organique aromatique de formule (II) en quinoléine de formule (I),

lesdites conditions de conversion comprenant :

i) une température dans la zone de réaction comprise entre 100°C et 374°C, avantageusement entre 200°C et 374°C,

ii) une pression dans la zone de réaction comprise entre 1 ,6 MPa et 22,6 MPa

c) récupération d'une solution (B) comprenant ladite quinoléine de formule

(I) et optionnellement le composé organique aromatique de formule (II) et/ou le glycérol n'ayant pas été converti.

L'expression « eau en état sous-critique » se réfère à de l'eau maintenue à l'état liquide à l'aide de l'application d'une pression dans une gamme de température comprise entre sa température d'ébullition (100°C) et sa température critique (374°C).

En particulier, les conditions opératoires i) et ii) mentionnées ci-dessus permettent d'obtenir de l'eau en état sous-critique dans ladite zone de réaction.

Avantageusement, ledit composé organique aromatique de formule (II) est soluble dans la solution (A), de préférence ledit composé organique aromatique de formule (II) est soluble dans l'eau. Ainsi, le composé organique aromatique peut être choisi parmi les composés organiques aromatiques de formule (II) solubles dans la solution (A), c'est-à-dire soluble dans un milieu comprenant l'eau, le glycérol et l'acide ; avantageusement, le composé organique aromatique est sélectionné parmi les composés organiques aromatiques de formule (II) solubles dans l'eau. En particulier, la solubilité dudit composé organique aromatique de formule (II) dans la solution (A) est supérieure à 0,1 g/L à température ambiante, plus particulièrement la solubilité dudit composé organique aromatique de formule (II) dans l'eau est supérieure à 0,1 g/L à température ambiante.

Ledit procédé peut également comprendre une étape d) de séparation des composants contenus dans la solution (B). Ainsi, l'étape d) peut comprendre la séparation de ladite quinoléine de formule (I) des réactifs n'ayant éventuellement pas réagi, c'est-à-dire du composé organique aromatique de formule (II) et/ou du glycérol. La solution (B) peut également contenir des sous-produits de la réaction qui sont également séparés de ladite quinoléine de formule (I) lors de l'étape d). La séparation de l'étape d) peut être effectuée par séparation chimique ou physique. La séparation physique peut inclure la distillation sous vide ou à pression atmosphérique, la cristallisation ou la précipitation sélective dans différents composants contenus dans la solution (B), ou la chromatographie en phase liquide. La séparation chimique peut comprendre une extraction solide-liquide ou liquide-liquide en milieu acide ou basique suivant les composants contenus dans la solution (B). Ainsi, ladite quinoléine de formule (I) peut être séparée du glycérol et/ou du composé aromatique de formule (II) par distillation fractionnée. Par exemple, ladite quinoléine de formule (I) peut être séparée du glycérol et/ou du composé aromatique de formule (II) par chromatographie en phase liquide à haute performance. Alternativement, ladite quinoléine de formule (I) peut être séparée du glycérol et/ou du composé aromatique de formule (II) par extraction liquide-liquide. Le glycérol et/ou le composé aromatique de formule (II) peuvent être recyclé et réutilisé pour la mise en œuvre de la solution (A) de l'étape a) après l'extraction ou la séparation de ceux-ci de ladite quinoléine de formule (I). Ainsi, le présent procédé peut comprendre une étape e) de recyclage dudit composé organique aromatique de formule (II) et du glycérol séparé à l'étape d) pour la mise en œuvre de l'étape (a) du présent procédé.

L'acide utilisé dans le présent procédé peut avoir un pKa inférieur à 2,5 mesuré dans l'eau à température et pression ambiante. La pression ambiante se réfère à la pression atmosphérique. La température ambiante se réfère à une température de 25°C.

Avantageusement, ledit acide contenu dans la solution (A) peut être sélectionné parmi le groupe consistant en Hl, HBr, H ₂ S0 ₄ , H ₃ P0 ₄ , HCI0 ₄ , HN0 ₃ , H ₂ P0 ₃ , HCI0 ₂ , H2SO3, CF3CO2H, HO2CCO2H, CH3SO3H, CH3CH2SO3H, CH3(CH ₂ )2S0 ₃ H, CCI3CO2H , NH2SO3H, (N0 ₂ )3C ₆ H ₂ OH et HI0 ₃ ; avantageusement parmi Hl, HBr, H ₂ S0 ₄ , H ₃ P0 ₄ , HCI0 ₄ , H NO3, H2PO3, HCIO2, H2SO3, CF3CO2H, HO2CCO2H, CH3SO3H, CH3CH2SO3H, CH ₃ (CH ₂ )2S0 ₃ H ; de préférence parmi CH3SO3H, HCI0 ₄ , H ₂ S0 ₄ , Hl, HBr, HN0 ₃ , en particulier l'acide peut être CH3SO3H ou H2S0 ₄ . Optionnellement ledit acide peut être supporté. Selon un mode de réalisation préféré, l'acide peut être sélectionné parmi les acides mentionnés ci-dessus ayant un pKa inférieur à 1 , avantageusement un pKa inférieur à 0 dans l'eau à température et pression ambiantes.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le glycérol peut être d'origine végétale issu de la fermentation de la biomasse ou de la gazéification de la biomasse ou de la production de biodiesel ou de la transestérification de triglycérides. Alternativement, le glycérol peut être issu du traitement de ressources fossiles.

Lesdites conditions de conversion, mentionnées à l'étape b) du présent procédé, comprennent de préférence :

i) une température dans la zone de réaction comprise entre 250°C et

350°C, avantageusement entre 275°C et 325°C

ii) une pression dans la zone de réaction comprise entre 5 MPa et 15 MPa, avantageusement entre 8 et 12 MPa.

En outre, lesdites conditions de conversion peuvent comprendre : iii) une vitesse spatiale horaire de la solution (A) comprise entre 0,1 h ^"1 et 20 h ^"1 , avantageusement entre 1 et 10 h ^"1 , de préférence entre 2 et 8 h ^"1 , en particulier entre 2,5 et 3,5 h ^"1 . La vitesse spatiale horaire de la solution (A) dans la gamme de valeurs mentionnée ci-dessus permet d'améliorer le rendement de conversion du composé aromatique de formule (II) et du glycérol en quinoléines de formule (I). La vitesse spatiale horaire correspond à la vitesse à laquelle la solution (A) est injectée dans la zone de réaction.

Dans la solution (A), le rapport molaire entre ledit acide et le glycérol est compris entre 0,1 et 10, avantageusement entre 0,5 et 5. En outre, le rapport molaire entre ledit acide et ledit composé organique aromatique de formule (II) peut être compris entre 0,1 et 20, avantageusement entre 0,5 et 10.

La concentration du composé organique aromatique de formule (II) dans la solution (A) peut être comprise entre 0,001 mol.L ^"1 et 5 mol.L ^"1 , avantageusement entre 0,001 mol.L ^"1 et 1 mol.L ^"1 , de préférence entre 0,01 mol.L-1 et 1 mol.L-1 , en particulier entre 0,01 mol.L ^"1 et 0,5 mol.L ^"1 .

Dans la solution (A), le rapport en poids entre le glycérol et l'eau peut être compris entre 0,005 et 9, avantageusement entre 0,01 et 5, de préférence entre 0,01 et 1 .

De préférence, ladite quinoléine peut être de formule (I) dans laquelle :

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, -OR ^a , - SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -CN, -N0 ₂ ou CF ₃ ; ou R ¹ et R ² ou R ² et R ³ ou R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote ;

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10 substitué ou non par un groupement OR ^x , -SR ^X , -C(0)-R ^x , -C(0)-0-R ^x , -OC(0)-R ^x , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^x R ^y , -CN, -CF3 ou -NO2 dans lequel R ^x et R ^y sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi un hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6- C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10 ou alcynyle en C2-C10 non substitué.

De préférence, ladite quinoléine peut être de formule (I) dans laquelle :

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C6-C10, hétéroaryle à cinq ou six chaînons, hétérocycle à cinq à six chaînons, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, -OR ^a , -SR ^a , - C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -NR ^a R ^b , -CN, -N0 ₂ ou -CF ₃ ; ou R ¹ et R ² ou R ² et R ³ ou R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote ;

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C3, aryle en Ce-Cio.

De manière privilégiée, ladite quinoléine peut être de formule (I) dans laquelle : R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi -H, -OH, - OCH3, -SH, -SCH ₃ , -NH2, F, Cl, -CH3, -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -C0 ₂ H, -CN, -NO2 et -CF ₃ .

En particulier, la quinoléine produite selon le présent procédé peut être monosubstituée et de formule (I) dans laquelle R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont sélectionnés parmi -H, -OH, -OCH3, -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , F, Cl, -CH ₃ , -CHMe ₂ , -COCH3, -C0 ₂ H, -CN, -NO2 et -CF3 à la condition que trois des groupements R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ représentent simultanément un hydrogène. Alternativement, la quinoléine produite selon le présent procédé peut être disubstituée et de formule (I) dans laquelle R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ sont sélectionnés parmi -H, -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , -F, -Cl, -CH ₃ , -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -CO2H, -CN, -NO2 et -CF ₃ à la condition que deux des groupements R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ représentent simultanément un hydrogène.

Avantageusement, le composé organique aromatique est de formule (II) dans laquelle : NR représente N H2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci, ou NO2 R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, -OR ^a , - SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -NO2, -CN, ou -CF ₃ ; R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10 substitué ou non par un groupement -OR ^x , -SR ^X , -C(0)-R ^x , -C(0)-0-R ^x , -OC(0)-R ^x , F, Cl, Br, I, NR ^x R ^y , -CN, -CF3 ou -NO2 dans lequel R ^x et R ^y sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi un hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10.

Le groupement fonctionnel N H2 du composé organique aromatique (II) peut être protégé par un groupement protecteur couramment utilisé et bien connu de l'homme du métier. Le groupement fonctionnel N H2 peut notamment être protégé sous la forme d'imides, d'amides, de carbamates, d'imines, d'énamines, de dérivés sulfonylés, N- sulfénylés, N-alkylés ou N-silylés.

De préférence, le composé organique aromatique peut être de formule (II) dans laquelle :

NR représente N H2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci, ou NO2 R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C6-C10, hétéroaryle à cinq ou six chaînons, hétérocycle à cinq ou six chaînons, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, -OR ^a , -SR ^a , - C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^a R ^b , -NO2, -CN, ou -CF ₃ ;

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C3 ou aryle en C6-C10.

En particulier, le composé organique aromatique peut être de formule (II) dans laquelle :

NR représente N H2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci ;

R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ représentent indépendamment les uns des autres -H, -OH, -OCH3, -SH, - SCH ₃ , -N H2, -F, -Cl, -CH3, -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -C0 ₂ H, -CN, -NO2 ou -CF ₃ .

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé organique aromatique est monosubstitué et de formule (II) dans laquelle NR représente N H2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci ; R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ et R ⁸ sont sélectionnés parmi -H, -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , -F, -Cl, -CH ₃ , -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -CO2H, -CN, -CF3 et NÛ2 à la condition que trois des groupements R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ et R ⁸ représentent simultanément un hydrogène. Alternativement, le composé organique aromatique est disubstitué et de formule (II) dans laquelle NR représente NH2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci ; R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ et R ⁸ sont sélectionnés parmi -H, -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , -F, -Cl, -CH ₃ , -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -C0 ₂ H, -CN, -CF3 et -NÛ2 à la condition que deux des groupements R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ et R ⁸ représentent simultanément un hydrogène.

Selon un premier mode de réalisation particulier, le composé organique aromatique de formule (II) peut être le nitrobenzène pour produire une quinoléine de formule (I) dans laquelle R ¹ , R ² , R ⁴ sont un hydrogène et R ³ un groupement OH.

Selon un second mode de réalisation particulier, le composé organique aromatique peut être de formule (I I) dans laquelle NR est N H2 ou un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci; un des groupements R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ ou R ⁸ est -NO2, les autres groupements étant un hydrogène pour produire la quinoléine de formule (I) dans laquelle R ¹ et R ² ou R ² et R ³ ou R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote. Ainsi, lorsque R ⁷ est -NO2, et R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ sont respectivement un hydrogène, la quinoléine produite est de formule (I) dans laquelle R ¹ , R ² sont un hydrogène et R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote. Alternativement, lorsque R ⁵ est -NO2, et R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ sont respectivement un hydrogène, la quinoléine produite est de formule (I) dans laquelle R ³ , R ⁴ sont un hydrogène et R ¹ et R ² forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote. Alternativement, lorsque R ⁶ est -NO2, et R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ sont respectivement un hydrogène, la quinoléine produite est de formule (I) dans laquelle R ¹ , R ⁴ sont un hydrogène et R ² et R ³ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote. Ainsi, ce second mode de réalisation particulier permet la production de phénanthroline.

Selon un troisième mode de réalisation particulier de l'invention, les substituants R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ et R ⁸ du composé organique aromatique de formule (II) utilisés comme réactif dans le procédé correspondent respectivement aux substituants R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ de la quinoléine de formule (I) produite à la fin dudit présent procédé. Ainsi, la présente invention peut fournir un procédé de production de quinoléines de formule (I)

(l)

dans laquelle

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6-C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20, alcynyle en C2-C20, -OR ^a , -SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, -I , -NR ^a R ^b , -CN, -NO2 ou CF ₃ ; ou R ¹ et R ² ou R ² et R ³ ou R ³ et R ⁴ forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétéroaryle à six chaînons comprenant un atome d'azote ;

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6-C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20 ou alcynyle en C2-C20 substitué ou non par un groupement -OR ^x , -SR ^X , -C(0)-R ^x , -C(0)-0-R ^x , -OC(0)-R ^x , -F, -Cl, -Br, -I , -NR ^x R ^y , -CN , -CF3 ou -NO2 dans lequel R ^x et R ^y sont indépendamment l'un de l'autre sélectionnés parmi un hydrogène, alkyle en C1-C20, cycloalkyle en C3-C20, aryle en C6- C20, hétéroaryle de cinq à dix chaînons, hétérocycle de cinq à dix chaînons, alcényle en C2-C20 ou alcynyle en C2-C20 non substitué,

par réaction, en présence d'un acide et d'eau en état sous-critique, entre le glycérol et un composé organique aromatique de formule (II)

(II)

dans laquelle

NR représente NH2, un sel de celui-ci ou un groupement protecteur de celui-ci; R ¹ , R R ³ , R ⁴ étant tels que définis pour la quinoléine de formule (I) ci-dessus ; ledit procéd étant réalisé en flux continu. Avantageusement, selon ce troisième mode de réalisation particulier, la quinoléine et le composé organique aromatique sont respectivement de formule (I) et de formule (II) dans lesquelles :

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, -OR ^a , -SR ^a , -C(0)-R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -Br, - I, -NR ^a R ^b , -CN, -NO2 OU -CF ₃ ; de préférence, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C6-C10, hétéroaryle à cinq ou six chaînons, hétérocycle à cinq ou six chaînons, alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, -OR ^a , -SR ^a , -C(O)- R ^a , -C(0)-0-R ^a , -OC(0)-R ^a , -F, -Cl, -NR ^a R ^b , -CN, -N0 ₂ ou -CF ₃ ; et

R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10 substitué ou non par un groupement OR ^x , -SR ^X , -C(0)-R ^x , - C(0)-0-R ^x , -OC(0)-R ^x , -F, -Cl, -Br, -I, -NR ^x R ^y , -CN, -CF ₃ ou -NO2 dans lequel R ^x et R ^y sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi un hydrogène, alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C6-C10, hétéroaryle de cinq à sept chaînons, hétérocycle de cinq à sept chaînons, alcényle en C2-C10 ou alcynyle en C2-C10 non substitué ; de préférence, R ^a et R ^b sont sélectionnés indépendamment l'un de l'autre parmi hydrogène, alkyle en C1-C3, aryle en C6-

De préférence, dans ce troisième mode de réalisation particulier, le composé organique aromatique de formule (II) peut être monosubstitué R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ étant sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi -H, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, - NH ₂ , -F, -Cl, -CH3, -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -C0 ₂ H, -CN, -NO2 et -CF ₃ à la condition que trois des groupements R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ représentent simultanément un hydrogène pour produire la quinoléine correspondante de formule (I) monosubstituée; ou être disubstitué R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ étant sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi -H, -OH, -OCH ₃ , -SH, -SCH ₃ , -NH ₂ , -F, -Cl, -CH ₃ , -CHMe ₂ , -COCH ₃ , -C0 ₂ H, -CN, -NO2, -CF3 à la condition que deux des groupements R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ représentent simultanément un hydrogène pour produire la quinoléine correspondante de formule (I) disubstituée. L'expression « quinoléine correspondante de formule (I) » signifie que les substituants R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ de la quinoléine de formule (I) sont respectivement identiques aux substituants R ¹ , R ² , R ³ et R ⁴ du composé organique aromatique de formule (II). Lorsque le composé organique aromatique de formule (II) est substitué, en position méta par rapport au groupement NR, par l'un des groupements mentionnés ci- dessus à l'exception de l'hydrogène, un mélange de deux quinoléines de formule (I) peut être obtenu dans laquelle soit R ² soit R ⁴ correspond au groupement initialement présent en position méta par rapport au groupement NR dans ledit composé organique aromatique de formule (II).

Exemples

Exemple 1

A une solution de 0.91 mL d'aniline (10,0 mmol, 1 ,0 éq), de formule (II) dans laquelle NR est Nhb, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ sont un hydrogène, dans 200 mL d'eau ont été ajoutés à température ambiante, 4.31 mL (60,0 mmol, 6,0 éq) de glycérol et 1.97 mL (30 mmol, 3,0 éq) d'acide méthanesulfonique. La solution a été agitée à température ambiante pendant 10 minutes puis a été injectée avec une vitesse spatiale horaire de 3,1 h ^"1 dans une zone de réaction ayant une température de 300°C et une pression de 10 MPa. La solution a été injectée en continue dans la zone de réaction pendant 50 minutes. La solution récupérée en continu contenait la quinoléine correspondante de formule (I) dans laquelle R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ sont un hydrogène, comme le confirme les données RMN ci-dessous. A la fin de l'expérience, un volume de 100 mL a été récupéré. 10 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCC>3 ont été additionnés puis la solution a été diluée avec du méthanol jusqu'à un volume de 400 mL. La solution a été injectée en HPLC (Colonne C18 Pervail, Méthanol/Eau 80/20 à 1 mL/min) et le rendement a été déterminé grâce une courbe d'étalonnage préalablement effectuée (temps de rétention de la quinoléine = 5,063 minutes). Le rendement était de 40%.

RMN ¹ H (400 MHz ; CDCI ₃ ), δ (ppm), J (Hz) :

8,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H, H1); 8,1 1 (d, J = 8,40 Hz, 1 H, H ₈ ); 7.99 (d, J= 8,4Hz, 1 H, H ₃ ); 7,67 (d, J = 8 Hz, 1 H, H ₅ ); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1 H, H ₇ ); 7,44 (t, 1 H, H ₆ ); 7,25 (t, 1 H, H ₂ ).

RMN ¹³ C (100 MHz; CDC ):

150,0 (Ci); 148,1 (C _ar ); 135,7 (C _ar ); 129,2 (2C _ar ); 128,0 (C _ar ); 127,6 (C _ar ); 126,3 (Car,);

Exemple 2 L'exemple 1 est reproduit en substituant l'acide méthanesulfonique par l'acide sulfurique. Un rendement de 38% en quinoléine a été obtenu.

Exemple 3

L'exemple 1 a été reproduit en faisant varier la vitesse spatiale horaire d'injection de solution dans la zone de réaction. Les résultats sont repris dans le tableau 1 dessous et sont illustrés à la figure 1 .

Tableau 1 - rendement en quinoléine en fonction de la vitesse spatiale horaire

L'exemple 3c, reproduisant l'exemple 1 montre les meilleurs résultats avec un rendement de l'ordre de 40%. Cependant, de très bons résultats ont également été obtenus à des vitesses spatiales horaires supérieures ou inférieures. Ainsi des rendements de 33% et 34% ont été obtenus à des vitesses spatiales horaires respectivement de 7,75h ^"1 et 1 ,55h ^"1 .

Exemple 4.

L'exemple 3 a été reproduit en substituant l'acide méthanesulfonique par l'acide sulfurique. Les résultats sont repris dans le tableau 2 ci-dessous et sont illustrés à la figure 1 .

Tableau 2 - rendement en quinoléine en fonction de la vitesse spatiale horaire

La réalisation du procédé selon la présente invention a permis d'obtenir de bons rendements avec l'acide sulfurique comme avec l'acide méthanesulfonique. Exemple 5

L'exemple 1 a été reproduit pour préparer une solution contenant 200 mL d'eau, 30 mmol d'acide méthanesulfonique, 60 mmol de glycérol et 10 mmol de composé organique aromatique de formule (II) tel que défini dans la présente demande. Le procédé est réalisé en continu à 300°C et 10 MPa. La vitesse spatiale horaire et le rendement en quinoléine de formule (I) sont mentionnés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 - rendement en quinoléine en fonction de la vitesse spatiale horaire à partir de différents composé organique aromatique de formule (II) en présence de CH ₃ SO ₃ H.

Comme le montre l'exemple 5, de bons rendements en quinoléine sont obtenus pour différentes anilines substituées.

Exemple 6

L'exemple 5 est reproduit en substituant l'acide méthanesulfonique par l'acide sulfurique et en appliquant une vitesse spatiale horaire de 3,1 h ^"1 . Les résultats sont détaillés dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4 - rendement en quinoléine en fonction de la vitesse spatiale horaire à partir de différents composé organique aromatique de formule (II) en présence C/7- 2SO4.

Comp. organique Vitesse Quinoléine

Rendement

Exemples aromatique de spatiale de formule (I)

(%) formule (II) horaire (h ^"1 )

6a 4-chloroaniline 3,10 6-chloroquinoléine 50%

6b 4-isopropylaniline 3,10 6-isopropylquinoléine 56%

6c 4-méthylaniline 3,10 6-méthylquinoléine 40% La présente invention propose donc un procédé innovant de production de quinoléines pour une grande variété d'anilines dans des conditions améliorant l'efficience industrielle du procédé.

Les termes et descriptions utilisés ici sont proposés à titre d'illustration seulement et ne constituent pas des limitations. L'homme du métier reconnaîtra que de nombreuses variations sont possibles dans l'esprit et la portée de l'invention telle que décrite dans les revendications qui suivent et leurs équivalents ; dans celles-ci, tous les termes doivent être compris dans leur acception la plus large à moins que cela ne soit indiqué autrement.