一种二盐酸沙丙蝶呤的合成方法 技术领域 本发明涉及一种治疗苯丙酮尿症的药物的合成 方法， 特别是一种二盐酸沙丙蝶吟 化合物的合成方法。 背景技术 二盐酸沙丙蝶吟， 化学名为（6R) -2-氨基 -6-[(lR,2S)-l,2-二羟丙基] -5,6,7,8-四氢 -4 ( 1H) -蝶吟二盐酸盐， 其分子式 C ₉ H ₁₅ N ₅ 0 ₃ .2HC1， CAS登记号 69056-38-28。 二盐酸 沙丙蝶吟为四氢生物蝶吟（BH ₄ )二盐酸盐的合成产品。 BH ₄ 是苯丙氨酸羟化酶（PAH) 的辅因子， 苯丙氨酸 （Phe) 在 PAH的作用下发生羟基化反应而得到酪氨酸， PKU患 者体内 PAH活性弱甚至无活性， BH ₄ 则能激活 PAH，促进其体内 Phe的正常氧化代谢， 并降低某些患者体内的 Phe水平。美国 FDA于 2007年 12月 16日批准 BioMarin制药 公司的二盐酸沙丙蝶吟片上市， 用于治疗苯丙酮尿症。 由于二盐酸沙丙蝶吟的有效活 性， 因此选择一条适合工业化生产且产品纯度高的 路线就显得非常必要。 目前文献报道的合成四氢生物蝶吟的方法主要 有： 1、 以 4-羟基 -2,5,6-三氨基嘧啶和 5-脱氧 -L-阿拉伯糖为原料制备请见文献

E丄. Patterson et al, J.Am.Chem.Soc.78, 5868(1956)

2、 以 TAP 和 5-脱氧 -L-阿拉伯糖苯腙为原料制备。 请见文献 Matsuura et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 48,3767(1975)；

3、 以羟基保护的 TAP和 4-乙酰 -2,3-环氧戊醛为原料反应， 经过碘的氧化和脱羟 基 保 护 基 团 制 备 。 请 见 文 献 Matsuura et al.,Chemistry of Organic

Synthesis,Ml/g .46.No.6,P570(1988)。 这些传统的制备四氢生物蝶吟的方法主要有如 下缺点： 原料价格昂贵， 使用不容 易得到的阿拉伯糖作为不对称合成的碳原子基 团； 多步反应产率低， 且产品纯度不高， 5-脱氧 -L-阿拉伯糖在反应溶液中容易降解， 且上述合成路线产品的立体选择性不高。 综上所述， 传统的合成方法不适合大规模的工业化生产。 因此， 亟待寻找一条适合工 业化生产， 且产品纯度高， 收率高， 立体选择性高的合成路线。 发明内容 本发明提供一种二盐酸沙丙蝶吟化合物的合成 方法， 该发明缩短了二盐酸沙丙蝶 吟的合成路线， 利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催 化剂的四氢呋喃溶液为 催化剂， 选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物 ， 提高了收率， 原料廉价易得， 大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶吟的大规模 工业化生产提供了一条行之有效的思路。 本发明的技术方案： 一种二盐酸沙丙蝶吟的合成方法，其特征在于 具体步骤如下:

( 1 ) 在 5%〜10%的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下， 加入 R-联萘酚， 三苯基氧 磷， 4A分子筛， 搅拌均匀后， 控制体系温度为 0〜25°C， 加入氧化剂， 加完后向体系

0

中加入主原料化合物 1 R_X^^^， 其中 X=NH或 0， R=C1〜C6烷烃或苄基， 保温 反应 20〜36小时， 向体系中加入柠檬酸终止反应， 离心， 浓缩， 精熘， 得到化合物 2， 结构式为 R-X^^； 当 X为 NH时， 化合物 1为巴豆酸烷基或苄基酰胺， 化合物 2 为 （2S,3R) -2,3环氧-丁酸烷基酰胺； 当 X为氧时， 化合物 1为巴豆酸烷基酯或巴豆 酸苄酯， 化合物 2为 (2S,3R) -2,3环氧-丁酸烷基酯或 (2S,3R) -2,3环氧 -丁酸苄酯;

0 0

其中， R-x ^^与钐催化剂的摩尔比为 1 : 0.05-0.5 , ^^^\与 R-联

0

萘酚的摩尔比为 1 : 0.05〜0.5， R- ' 与三苯基氧磷的摩尔比为 1 : 0.05-0.5 ,

R-x^ ^^与 _4A 分子筛的质量比为 _{1 : 5} 〜 ₁₅ ， R_x^^\与氧化剂的摩尔比为 1 :

0

0.5-3； R-x^ ^\与柠檬酸的摩尔比为 1 : 0.05-0.5 , 该步骤 （1 ) 也可以参照专 利 200910070240.8的方法进行；

(2)在丙酮存在下，加入路易斯酸，控温 10〜30°C，加入化合物 2，保温反应 5〜

10小时， 向体系中加入 5〜10%的无机碱水溶液， 体系经过分液， 萃取， 浓缩， 得到

0

R-x人 S 0- 化合物 3， 结构式为 、 ； 当 X为 NH时， 化合物 3为 (4S,5S)-2,3-丙缩酮 -烷基 丁酰胺或 (4S,5S)-2,3-丙缩酮-苄基丁酰胺； 当 X为氧时， 化合物 3为 （4S,5S)-2,3-丙缩 酮-丁酸烷基酯或 (4S,5S)-2,3-丙缩酮 -丁酸苄酯； 其中， 化合物 2与丙酮的摩尔比为 1 : 1〜4； 化合物 2与路易斯酸的摩尔比为 1 : 0.1〜1； 化合物 2与无机碱的摩尔比为 1 : 0.5-3；

(3 )在极性溶剂存在下，加入化合物 3，升温至 25〜40°C，加入纯水和碱性溶液， 保温反应 3〜8小时， 离心， 滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂溶解 ， 加入拆分 试剂， 于 15〜30 °C保温 3〜5小 到化合物 4， 即 (4S,5S;>-2,3-丙缩

酮-丁酸烷基苯乙胺盐， 结构式为 ， n=0,l _; 其中， 化合物 3与反应用极性溶剂的用量比为 lg/3〜10ml; 化合物 3与纯水的摩 尔比为 1 : 0.5-3； 化合物 3与碱性溶液中的碱性物质的摩尔比为 1 : 0.5-2； 化合物 3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为 lg/2〜10ml;化合物 3与拆分试剂摩尔比为 1 : 1〜

(4) 在醚类溶剂存在下， 加入化合物 4， 再向体系中加入 5〜10%无机酸水溶液 调节 pH为 1〜3， 控温 -10〜10°C， 保温 1 小时， 分液得到有机相， 向有机相中加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 到化合物 5， 即 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 1,3-二氧杂环戊烷

-4-甲酸， 结构式为 其中， 化合物 4与醚类溶剂的用量比为 lg/3〜10ml， 化合物 4与 Ν,Ν-二异丙基乙 胺的摩尔比为 1 : 0.8-3；

( 5 ) 在醚类溶剂存在下， 加入化合物 5， Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温到 -30〜0°C， 加入氯甲酸酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 1〜2小时， 加入氯化氢乙醇 溶液， 反应 1〜2小时， 加入碱性试剂调节 pH值至 7〜9， 萃 合

物 6， gp(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷， 其中， 化合物 5与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基乙 胺的摩尔比为 1 : 1〜5； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1 : 1〜3； 化合物 5与氯化氢 乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为 1 : 1〜5； ( 6)在极性溶剂存在下， 加入化合物 6， 叠氮物和催化剂， 体系于 15〜40°C保温 反应 20〜30 小时后,过滤， 浓缩， 得到化合物 7 的溶液直接投下一步，

(4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷， 结构式为 其中， 化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 6与叠氮物的摩尔比 为 1 : 1〜4； 化合物 6与催化剂的摩尔比为 1 : 0.05-0.8；

( 7) 在醚类溶剂存在下， 加入三苯基磷和水， 或钯碳和氢气， 或雷尼镍和氢气， 体系用酸类试剂调节 pH至 1〜4， 加入化合物 7的溶液， 保温 10〜30°C反应 5〜10小 时,抽滤， 浓缩， 得到含有化合物 8的滤液， 直接投下一步或者分离出固体投下一步，

0 化合物 8为 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮， 结构式为 OH ^0H 其中， 化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 7与三苯基磷的摩尔 比为 1 : 0.1〜3； 化合物 7与水的用量比为 1 : 0.1〜3； 化合物 7与 5%钯碳或 10%钯 碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05〜0.6， 通入氢气至体系压力为 0.4〜0.9MPa;

( 8 ) 在醇类溶剂和纯水的存在下， 加入催化剂， 化合物 A， 即 2-氨基 -6-氯 -5-硝

基 -3H-嘧啶 -4-酮， 结构式为 ， 化合物 ₈ ， 碱性试剂， 体系于 30〜80°C保 温反应 4〜8小时后， 加入缓冲溶液调节体系 pH至 6〜8， 体系经过滤得到化合物 9，

基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮， 结构式为 其中， 化合物 8与醇类溶剂的用量比为 lg/5〜15ml; 化合物 8与纯水的用量比为 lg/l〜5ml; 化合物 8与化合物 A的摩尔比为 1 : 1〜1.5； 化合物 8与催化剂的摩尔比 为 1 : 0.05-0.5； 化合物 8与碱性试剂的摩尔比为 1 : 3〜8；

( 9) 在化合物 9 与极性溶剂存在下， 加入催化剂， 通入氢气至反应体系压力为 0.4〜0.9MPa， 体系控温 15〜30°C， 压力 0.4〜0.9MPa， 反应 18〜24小时,体系经过滤， 用碱性试剂调节 pH=ll〜12 液，直接投下一步，化合物 10为乙酰氨

基 -7,8-二氢蝶吟， 结构式为 其中，化合物 9与极性溶剂的用量比为 lg/20〜50ml，化合物 9与催化剂的质量比 为 1： 0.05—0.6；

( 10) 在步骤 （9) 得到的化合物 10的溶液存在下， 加入催化剂， 通入氢气至体 系压力为 0.4〜0.9MPa， 将体系控温 10〜30°C， 控制压力为 0.4〜0.9MPa， 反应 72〜 84小时， 反应完全后， 淬灭到 10%〜20%的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到化合 物 11， 即目标产物二盐酸沙丙蝶吟粗品， 经进一步用醇类溶剂或酮类溶剂于 0〜40 °C 结晶纯化后得到二盐酸沙丙蝶吟纯品； 其中， 化合物 10与催化剂的质量比为 1 : 0.05〜0.6； 化合物 10与盐酸的摩尔比 为 1 : 3〜10； 化合物 10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为 lg/5〜25ml。 上述所说的步骤 （1 ) 中氧化剂为 N-溴代丁二酰亚胺、 间氯过氧苯甲酸、 35%的 双氧水或 50%的叔丁基过氧化氢甲苯溶液， 优选为 N-溴代丁二酰亚胺、 间氯过氧苯甲 酸或 50%的叔丁基过氧化氢甲苯溶液， 最优为 N-溴代丁二酰亚胺； 与钐催化剂的摩尔比为 1 : 0.05〜0.4， 优选为

R-x^ ^^与 R—联萘酚的摩尔比为 _{1 :} 0.05〜0.4，优选为 1 : 0.05-0.3； R-x^^~

0

与三苯基氧磷的摩尔比为 1 : 0.05〜0.4， 优选为 1 : 0.05-0.3； ^ ^\与4 分子

0

筛的质量比为 1 : 6〜12，优选为 1 : 7〜10； ^、与氧化剂的摩尔比为 1 : 0.

0

2.5， 优选为 1 : 0.5-2； R-x^\与柠檬酸的摩尔比为 1 : 0.05-0.4, 优选为 1 : 0.05〜0.3。 上述所说的步骤（2) 中， 路易斯酸为三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌、 三氟化硼乙 醚溶液、 溴化锌或氯化锂， 优选为三氯化铝， 三氟化硼乙醚溶液,溴化锌或氯化锂， 最 优为三氟化硼乙醚溶液或溴化锌； 无机碱为碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾或碳酸氢钾， 优选为碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸钾或碳酸氢钾， 最优为碳酸钠； 化合物 2与丙酮的用量比为 1: 1〜3.5， 优选为 1: 1〜3； 化合物 2与路易斯酸的 用量比为 1: 0.1-0.8,优选为 1: 0.1-0.6；化合物 2与无机碱的用量比为 1: 0.5-2.5, 优选为 1: 0.5〜2。 上述所说的步骤（3) 中， 极性溶剂为四氢呋喃、 甲醇或乙醇， 优选为四氢呋喃或 甲醇， 最优为甲醇； 拆分试剂为左旋 a-苯乙胺或左旋 a-苯丙胺， 优选为左旋 a-苯乙胺； 碱性溶液为 29%的甲醇钠的甲醇溶液、 20%的氢氧化钾水溶液或 20%的氢氧化钠水溶 液， 优选为 29%的甲醇钠的甲醇溶液或 20%的氢氧化钾水溶液， 最优为 29%的甲醇钠 的甲醇溶液； 化合物 3与反应用极性溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/4〜8ml; 化合物 3 与纯水的摩尔比为 1: 0.5-1.8, 优选为 1: 0.5-1.5； 化合物 3与碱性水溶液中的碱性 物质的摩尔比为 1: 0.5-1.8, 优选为 1: 0.5-1.5； 化合物 3与溶解滤饼的极性溶剂的 用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/3〜7ml; 化合物 3与拆分试剂摩尔比为 1: 1〜4， 优 选为 1: 1〜3。 上述所说的步骤（4)中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 1,4-二氧气六环或乙醚， 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1， 4-二 氧六环， 最优为 2-甲基四氢呋喃或 1， 4-二氧六环； 无机酸为硫酸、 盐酸或磷酸， 优 选为硫酸或盐酸， 最优为硫酸； 化合物 4与醚类溶剂的用量比为 lg/3〜8ml， 优选为 lg/3〜6ml; 化合物 4与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的摩尔比为 1: 0.8—2.5,优选为 1: 0.8〜2。 上述所说的步骤 （5) 中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚 或 1,4-二氧六环或乙醚， 优选为四氢呋喃， 2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚， 最优为 四氢呋喃或 2-甲基四氢呋喃； 氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯， 优 选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯， 最优为氯甲酸乙酯； 碱性试剂为三乙胺、 碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠或氢氧化钾， 优选为三乙胺、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾， 最优为三乙胺； 化合物 5与醚类溶剂的用量比为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/8〜 12ml; 化合物 5与 Ν,Ν-二异丙基乙胺的摩尔比为 1： 1.5〜4， 优选为 1: 2〜4； 化合物 5与氯甲酸酯的摩尔比为 1: 1〜2.5， 优选为 1: 1〜2； 化合物 5与氯化 氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为 1: 1.5-4.5, 优选为 1: 2〜4。 上述所说的步骤（6) 中， 极性溶剂为乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙酮或四氢呋喃， 优选 为甲醇、 乙醇或丙酮， 最优为丙酮； 催化剂为碘化钠或碘化钾， 优选为碘化钠； 叠氮 物为叠氮钠或三甲基硅叠氮， 优选为叠氮钠； 化合物 6与极性溶剂的用量比为 lg/6〜 12ml, 优选为 lg/8〜12ml; 化合物 6与叠氮物的摩尔比为 1： 1〜3， 优选为 1 : 1〜2.5； 化合物 6与催化剂的摩尔比为 1 : 0.05〜0.6， 优选为 0.1〜0.5。 上述所说的步骤 （7) 中， 醚类溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚 或 1,4-二氧六环或乙醚， 优选为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或 1， 4-二 氧六环， 最优为四氢呋喃； 酸类试剂为柠檬酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸或磷酸， 优选为柠檬酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 盐酸或硫酸， 最优为柠檬 酸或盐酸； 化合物 7与醚类溶剂的用量比为 lg/5〜12ml， 优选为 lg/6〜 12ml; 化合物 7与三苯基磷的摩尔比为 1 : 0.6〜2， 优选为 1 : 0.8-2； 化合物 7与水的用量比为 1： 0.6〜2， 优选为 1 : 0.8-2； 化合物 7与 5%钯碳或 10%钯碳或雷尼镍的质量比为 1 : 0.05〜0.4， 优选为 1 : 0.05—0.3； 通入氢气至体系压力为 0.5〜0.8MPa， 优选为 0.6〜 0.8MPa。 上述所说的步骤 （8 ) 中， 醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇， 优选为甲醇、 乙醇或异丙醇， 最优为异丙醇或乙醇； 催化剂为碘化钠或碘化钾， 优选为碘化钠； 碱 性试剂为三乙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙胺、 吡啶、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯， 优选为三乙胺、 吡啶、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠或碳酸钾， 最 优为三乙胺； 缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液、 磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水 溶液或甲酸铵-氨水水溶液， 优选为磷酸二氢钠 -磷酸氢二钠水溶液或磷酸二氢钾 -磷酸 氢二钾水溶液， 最优为磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液； 化合物 8与醇类溶剂的用量比 为 lg/6〜12ml， 优选为 lg/6〜10ml; 化合物 8与纯水的用量比为 lg/l〜4ml， 优选为 lg/l〜3ml， 化合物 8与化合物 A的摩尔比为 1 : 1〜1.4， 优选为 1 : 1〜1.2， 化合物 8 与催化剂的摩尔比为 1 : 0.1 -0.4, 优选为 1 : 0.1 -0.3 , 化合物 8与碱性试剂的摩尔比 为 1 : 4〜7， 优选为 1 : 4〜6。 上述所说的步骤（9)中， 催化剂为雷尼镍、 5%钯碳、 10%钯碳、 二氧化铂或 20% 钯碳； 优选为雷尼镍、 5%钯碳或 10%钯碳， 最优为雷尼镍； 极性溶剂为纯水、 甲醇或 乙醇， 优选为纯水或甲醇， 最优为纯水； 碱性试剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或 碳酸钾， 优选为氢氧化钠或碳酸钠， 最优为氢氧化钠； 化合物 9与极性溶剂的用量比 为 lg/25〜45ml， 优选为 lg/30〜40ml; 化合物 9与催化剂的质量比为 1： 0.05〜0.5， 优选为 1 : 0.1〜0.4。 上述所说的步骤 （10 ) 中， 催化剂为雷尼镍、 5%钯碳、 10%钯碳、 二氧化铂或 20%钯碳， 优选为雷尼镍、 二氧化铂或 20%钯碳， 最优为 20%钯碳； 醇类溶剂为甲醇， 乙醇， 异丙醇或正丁醇， 优选为甲醇、 乙醇或异丙醇， 最优为甲醇； 酮类溶剂为丙酮 或丁酮， 优选为丙酮； 化合物 10与催化剂的质量比为 1 : 0.05〜0.5， 优选为 1 : 0.1〜0.4； 化合物 10与 盐酸的摩尔比为 1 : 4〜9， 优选为 1 : 5〜8； 化合物 10 与醇类溶剂或酮类溶剂的用量 比为 lg/5〜20ml， 优选为 lg/10〜20ml。 本发明的优越性： 1、合成方法采用的原料易得， 与现行工艺相比，成本大大降低; 2、 本发明路线简洁， 大大缩短了二盐酸沙丙蝶吟的合成路线； 3、 工艺条件稳定， 整 个操作过程简单， 三废产量少， 污染小， 为二盐酸沙丙蝶吟的大规模工业化生产提供 了一条行之有效的思路； 4、本发明利用不对称合成的方式引入手性中� �， 使用钐催化 剂的四氢呋喃溶液为催化剂， 选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物 ， 提高了 收率， 简化了消旋路线中的拆分操作； 5、 发明可以得到纯度大于 98%， 对映体过量值 可以达到 98%以上的目标产物。 附图说明 说明书附图用来提供对本发明的进一步理解， 构成本发明的一部分， 本发明的示 意性实施例及其说明用于解释本发明， 并不构成对本发明的不当限定。 在附图中： 图 1为本发明所涉一种二盐酸沙丙蝶吟的合成方� �过程流程图。 具体实施方式 需要说明的是， 在不冲突的情况下， 本发明中的实施例及实施例中的特征可以相 互组合。 下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发 明。 对于实施方式中出现的区间范围， 是由于在一次试验中温度和 pH值随反应过程 的进行会出现一定的浮动

0

实施例 1: 主原料是巴豆酸甲酯 ^Me0 ^^^， R=Me， X=0

( 1 ) 向 3000L反应釜中加入 610.4kgC0.14eq)的 6%的钐催化剂的四氢呋喃溶液， 45.8kg的 R-联萘酚 (0.2eq),44.5kg的三苯基氧磷 (0.2eq)， 640kg(8kg/kg)的 4A分子筛, 搅拌均匀后， 控制体系温度为 15±5 °C， 加入 213.3kg(1.5eq)的 N-溴代丁二酰亚胺， 加

0

完后向体系中加入 80kg(leq)的巴豆酸甲酯 MeO^^\， 保温反应 30小时， 向体系 中加入 53.2kg(0.28eq)的柠檬酸终止反应，体系离心，浓� ��，精熘得到 60.3kg的 (2S,3R)

0

-2,3-环氧-丁酸甲酯 Me-O' ， 收率 65%;

( 2 ) 向 500L搪瓷釜中， 加入 60kg(2eq)的丙酮， 31.2kg(0.2eq)的 乙醚溶液,控温 20±5 °C， 加入 60kg(leq)的（2S,3R) -2,3-环氧-丁酸甲酯

保温反应 7小时， 向体系中加入 780kg(leq)的 7%的碳酸钠水溶液，体系经分液，萃取，

浓缩， 得到 76.6kg的 (4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸甲酯 ， 收率 85%;

( 3 )向 1000L反应釜中，加入 515L( 6.7ml/g)的四氢呋喃， 76.6kg(leq)的 (4S,5S)-2,3-

丙缩酮-丁酸甲酯 ，升温至 30±5 °C，加入 9.1kg(l . leq;)的纯水和 96kg(leq;) 的 29%的甲醇钠的甲醇溶液， 保温反应 5小时， 离心， 滤饼用 461L ( 6 ml/g) 的甲醇 溶解，加入 107kg(2eq)左旋 a-苯乙胺，于 25± °C保温 4小时，离心，干燥，得到 80.4kg

的 (4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐 ， 收率 65%;

( 4 ) 向 7 l/g)的 2-甲基四氢呋喃， 5.6kg ( leq) (4S,5S)-2,3-

丙缩酮 -丁酸苯 ， 再向体系中加入 8%稀盐酸水溶液调节 ρΗ 为 2±0.5，控温 0±5 °C ，保温反应 1小时，分液得到有机相，向有机相中加入 4.5kg的（ leq) Ν,Ν-二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 3.0kg 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-

收率 95%; ( 5 ) 向 72L 反应瓶中加入 30L(10 ml/g)的 2-甲基四氢呋喃， 加入 3.0kg 的

(4S,5S)-2,2,5-三甲基 ， 4.3kg (2eq) 的 Ν,Ν-二异 丙基乙胺， 降温到 -20±5 °C， 加入 2.7kg(1.3eq)的氯甲酸乙酯， 保温反应 1.5小时， 通 入重氮甲烷气体 1.5小时， 加入 10.3kg (3eq)的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1.5小时， 加入三乙胺调节 PH值为 8±0.5， ， 浓缩的得到 3.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲

基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 ， 收率 85%;

(6) 向 72L瓶中加 31L(10ml/g)的丙酮溶剂， 3.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5

酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 ， 1.9kg(1.8eq;)的叠氮钠， 和 0.5kg (0.2eq) 的碘化 钠， 体系于 30±5 °C保温反应 25小时后,过滤， 浓缩， 得到含 3.05kg的 C4S,5S)-2,2,5-

0 、

N ₃ ^

三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 收率 95%;

(7) 100L反应釜中， 加入 30.5L ( 10ml/g) 四氢呋喃, 4.4kg(l. leq)的三苯基磷，

0.3kg ( 1. leq)水，体系用柠檬酸调至 pH为 3±0.5，加入含 3.05kg ( leq)的 (4S,5S)-2,2,5- ο 、

Ν ₃ ^

三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 保温 20±5 °C 反应 8 小时，抽滤， 浓缩， 得到含 1.8kg 的（3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 直接投下一步， 收率为 90%;

( 8)向 50L反应瓶中，加入 18.9L(9ml/g)异丙醇 ,2.3L(l. lml/g )纯水， 0.1kg的 (O. leq) 碘化钠， 1.76kg(l. leq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ，0.92kg ( leq)

O _s

「 OH

的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 OH ， 加入 ₃ .5kg(5eq)三乙胺， 体系于

50±5 °C保温反应 6小时后，加入磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液� ��节体系 pH至 7±0.5； 体系经过滤得到 1.02kg的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代-戊基氨基)-

嘧啶 -4-酮 ， 收率 45%;

(9)向 100L高压釜中， 加入 2.0kg(leq)的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟 70L(35ml/g)纯水， 0.6kg(0.3g/g)雷 尼镍， 通入氢气至反应体系压力为 0.6±0.05MPa,体系控温 20±5 °C， 压力 0.6±0.05MPa, 经过滤， 调节 pH=11.5±0.5 得到含 1.7kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟 的水溶液,直接投下一步;

( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.7kg 的水 溶液存在下，加入 0.255kg(0.15g/g)的 20%钯碳,通入氢气至反应釜压力为 0.6±0.05MPa， 将体系控温 20±5 °C， 压力 0.6±0.05MPa， 反应 80 小时， 反应完全后， 淬灭到 稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙蝶吟 的粗品， 粗品用 25L ( 14.7ml/g) 甲醇于 20 ±5°C重结晶纯化， 得到 0.95kg的纯品， 收率 50%， 纯度 98.5%， 对映体过量值为 99.2%。

实施例 2:

( 1 ) 向 3000L反应釜中加入 1638kgCl eq)的 10%的钐催化剂的四氢呋喃溶液， 143.2kg的 R-联萘酚 (0.5eq), 139kg的三苯基氧磷 (0.5eq),1698kg(15kg/kg)的 4A分子筛, 搅拌均匀后控制体系温度为 25±5 °C， 加入 518kg(3eq)的间氯过氧苯甲酸， 加完后向体 系中加入 113.2kg(leq)的巴豆酸乙酰胺 Et-HN ，保温反应 36小时， 向体系中加 入 96kg(0.5eq)的柠檬酸终止反应， 体系离心， 浓缩， 精熘得到 78.8kg 的 (2S,3R)-2,3-

0

义

环氧 -丁酸乙酰胺 ^Et - ^HN ^^， 收率 61%;

(2) 向 1000L搪瓷釜中， 加入 141.7kg(4eq)的丙酮， 98.8kg(leq)的三氯化铁,控温

0

30±5 °C， 加入 78.8kg(leq)的 (2S,3R)-2,3-环氧 -丁酸乙酰胺 Et-HN^^^， 保温反应 10 小时， 向体系中加入 732kg(3eq)的 10%的氢氧化钠水溶液， 体系经分液， 萃取， 浓缩，

得到 93.1kg 收率 81.5%;

( 3 ) 向 2000L反应釜中， 加入 931L ( 10ml/g) 的甲醇， 93.1kg(leq)的 (4S,5S)-2,3-

丙缩酮 -乙基丁酰胺 ， 升温至 40±5 °C， 加入 26.9kg(3eq)的纯水和

199kg(2eq;)的 20%的氢氧化钠水溶液， 保温反应 8小时， 离心， 滤饼用 931L ( 10 ml/g) 的四氢呋喃溶解， 加入 300kg(5eq)左旋 a-苯乙胺， 于 30±5 °C保温 5小时， 离心， 干 燥， 得 g 的（4S,5S)-2,2,5-三甲基 -1,3-二氧戊环 -4-羧酸苯乙胺盐 ， 收率 61%;

(4) 向 72L 反应瓶中加 26L(10ml/g)的 2.6kg ( leq) 的 (4S,5S)-2,2 _:

三甲基 -1,3-二氧戊环 -4-羧酸苯乙胺盐 ， 再向体系中加入 10%稀硫酸 水溶液调节 pH为 3±0.5， 控温 10°C±5 °C， 反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相 中加入 6.1kg的 ( 3eq) Ν,Ν- 胺， 体系浓缩得到 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲

基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸 ， 收率 90%; ( 5 ) 向 72L反应瓶中加入 20L(15ml/g)的四氢呋喃， 加入 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,

_H 。¾

三甲基 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸 / ， 8kg ( 5eq) 的 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温 到 0±5 °C， 加入 2.9kgC3eq)的氯甲酸丙酯， 保温反应 1〜2小时， 通入重氮甲烷气体 2 小时， 加入 12.7kg ( 5eq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 2小时， 加入碳酸钠调节 pH 值为 9±0.5， 萃取， 分液， 浓缩的得到 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二 〇 、 氧杂环戊烷 ， 收率 82%;

(6) 向 72L瓶中加入 19.5L(15ml/g)的乙腈溶剂， 1.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-

0、

氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 3.1kg(4eq)的

的碘化钠，体系于 40±5 °C保温反应 30小时后，过滤，浓缩，得到含 1.21kg的 的乙腈溶液， 收率 90%;

(7)在 50L反应釜中， 加入 18.2L ( 15ml/g) 1， 4-二氧六环, 0.73kg(0.6g/g)的雷尼 镍，通入氢气至体系压力为 0.9±0.1MPa体系用浓盐酸调至 pH为 1±0.5，加入含 1.21kg

0 、

( leq) 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 乙 腈溶液，保温 30±5 °C反应 8小时,抽滤，浓缩，分离，得到 0.71kg的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4- 0 、 二羟基 -2-戊酮 OH ^0Η ， 收率为 ₈₇ . _{5% ;}

( 8)向 100L反应釜中，加入 47.5L(15ml/g)甲醇, 15.8L(5ml/g)纯水， 1.28kg的 (0.5eq) 碘化钾， 3.6kg(1.5eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ,1.4kg ( leq) 的

(3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 ， 加入 6.4kg(8eq;^t®,体系于 80±5 °C 保温反应 8小时后， 加入甲酸铵-氨水水溶液调节体系 pH至 8±0.5； 体系经过滤得到 1.47kg 的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮 ,收率 43.2% ;

(9) 向 200L高压釜中， 加入 2.94k -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二

羟基 -2-氧代-戊基氨基；) -嘧啶 -4-酮 ， 147L(50ml/g)甲醇， 1.76kg(0.6g/g)5%钯碳， 通入氢气至体系压力为 0.9±0.05MPa,体系控温 30±5 °C， 压力 0.9±0.0 ,体系经过滤， 调节 pH=12±0.5得到含 2.5kg乙酰氨基 -7,8-二 的甲醇溶液,直接投下一步;

( 10) 在步骤 （9) 得到的含 2.5kg 的甲 醇溶液存在下， 加入 1.5kgC0.6g/g)的雷尼镍,通入氢气至体系压力为 0.9±0.05MPa， 将 体系控温 30±5 °C， 压力 0.9±0.05MPa， 反应 84 小时， 反应完全后， 淬灭到 稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙蝶吟 的粗品， 粗品用 ₆₂ . ₅ L (25ml/g) 丙酮于 40±5 °C重结晶纯化， 得到 1.31kg的纯品， 收率 47%， 纯度 98.1%， 对映体过量值为 98.9%。

实施例 3: 主原料是 ， R=Ph, X=0

( 1 ) 向 2000L反应釜中加入 327.6kgC0.05eq)的 5%的钐催化剂的四氢呋喃溶液，

14.3kg(0.05eq)的 R-联萘酚 ,13.9kg(0.05eq)的三苯基氧磷 ,811kg(5kg/kg)的 4A分子筛，搅 拌均匀后， 控制体系温度为 0±5 °C， 加入 20kgC0.5eq)的 35%的双氧水， 加完后向体系

0

中加入 162.2kg(leq)的巴豆酸苯酯 Ph-0 保温反应 20 小时， 向体系中加入 9.6kg(0.05eq)的柠檬酸终止反应， 体系离心， 浓缩， 精熘得到 94.4kg的 (2S,3R)-2,3环 氧-丁酸苯酯 ^Ph - ⁰ ^^， 收率 53%;

(2)向 500L搪瓷釜中， 加入 22kg(leq)的丙酮， 11.8kg(0.1eq)的溴化锌,控温 10±5

°C， 加入 94.4kg(leq;)的 (2S,3R)-2,3环氧-丁酸苯酯 Ph-0^^， 保温反应 5小时， 向 体系中加入 296kg(0.5eq)的 5%的氢氧化钾水溶液，体系经分液，萃取，浓� ��，得到 96kg

的 (4S,5S)-2,2,5-三甲 ， 收率 77%;

(3 ) 向 2000L反应釜中， 加入 288L (3ml/g) 的乙醇， 96kg(leq)的 (4S,5S)-2,2:

三甲基 -2,3-丙缩酮-丁酸苯酯 \ ， 升温至 25±5 °C， 加入 7.3kg(0.5eq)的纯水和

57kg(0.5eq;)的 20%的氢氧化钾水溶液， 保温反应 3小时， 离心， 滤饼用 192L (2ml/g) 的乙醇溶解， 加入 61kg(leq)左旋 a-苯丙胺， 于 15±5 °C保温 3

到 69.3kg的 (4S,5S)-2,2: 甲基 -1,3-二氧戊环 -4-羧酸苯丙胺盐

收率 57.5%;

环， 10kg ( leq) (4S,5S)-2,2 _:

三 ， 再向体系中加入 5%稀磷酸 水溶液调节 pH为 1±0.5， 控温 -10±5 °C 反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加 入 3.3kg的 (0.8eq) Ν, -二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 5.2kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基

1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸 收率 91%; ( 5 ) 向 72L 反应瓶中加入 26L(5ml/g)的 1， 4-二氧六环， 加入 5.2kg(leq)的

(4S,5S)-2,2,5-三甲基 ， 3.7kg ( leq) 的 Ν,Ν-二异 丙基乙胺， 降温到 -30±5 °C， 加入 3.1kg(l eq)的氯甲酸甲酯， 保温反应 1小时， 通入重 氮甲烷气体 1小时， 加入 2kg ( leq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1小时， 加入碳酸 氢钾条件 pH值为 7±0. 液， 浓缩的得到 5kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙

(6) 向 72L瓶中加入 25L(5ml/g)的甲醇， 5kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基

-1,3-二氧杂环戊烷 ， 1.7kg(leq)的叠氮钠， 和 0.22kg (0.05eq) 的碘化钾， 体系于 15±5 °C保温反应 20小时后,过滤， 浓缩， 得到含 4.5kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基

0 、、

-5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^的甲醇溶液直接用于下一步， 收 率 87%;

(7)在 100L反应釜中， 加入 22.5L ( 5ml/g) 甲基叔丁基醚 ,0.3kg(0.05g/g)的 10% 钯碳，通入氢气至体系压力为 0.4±0. IMPa体系用苯磺酸调至 pH为 4±0.5，含 4.5kg( leq)

的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-(2-叠氮基乙酰基）-1,3-二氧杂环戊烷 甲醇溶液， 保温 10±5°C反应 5小时,抽滤，浓缩，得到含 2.6kg的 (3S,4S 1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 0 、

OH GH的滤液， 直接投下一步， 收率为 86%;

( 8) 向 50L反应瓶中， 加入 21L(5ml/g)乙醇, 4.2L(lml/g)纯水， 0.1kg的 (0.05eq) 碘化钠 ,3.2kg(leq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮） ，1.83kg ( leq) 的

(3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 ，加入 4.4kg(3eq)碳酸钠， 体系于 30±5 °。保温反应 4小时后， 加入磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液体系调节 pH至 6±0.5； 体 系经过 -乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧

啶 -4-酮 收率 42%; -乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 ，76L(20ml/g)乙醇， 0.2kg(0.05g/g)20% 钯碳， 通入氢气至体系压力为 0.4±0.05MPa,体系控温 15±5 °C， 压力 0.4±0.05MPa,反应 滤， 调节 pH=ll±0.5 得到含 3.25kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟 的乙醇溶液,直接投下一步;

( 10)在步骤 （9)得到的含 3.25kg

乙醇溶液存在下， 加入 0.16kg(0.05g/g)的二氧化铂，通入氢气至体系压力 为 0.4±0.05MPa, 将体系控温 10±5 °C， 压力 0.4±0.05MPa， 反应 72小时， 反应完全后， 淬 0%的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙蝶

吟 的粗品， 粗品用 _{16 3L} ( 5ml/g) 异丙醇于 0±5°C重结晶纯化得到 1.52kg的纯品， 收率 42%， 纯度 98.0%， 对映体过量值为 98.7%。

实施例 4: R=-CH ₃ ， X=0

( 1 ) 向 3000L反应釜中加入 1214kgC0.4eq)的 6%的钐催化剂的四氢呋喃溶液， 63.7kg(0.4eq)的 R-联萘酚， 61.9kg(0.4eq)的三苯基氧磷， 667kg(12kg/kg)的 4A分子筛, 搅拌均匀后， 控制体系温度为 10±5 °C， 加入 247kg(2.5eq)的 N-溴代丁二酰亚胺， 加完 匕 H ₃ c、 ₀ .

后向体系中加入 55.7kg(leq)的巴豆酸甲酯 ， 保温反应 30小时， 向体系中 加入 42.7kg(0.4eq)的柠檬酸终止反应， 体系离心， 浓缩， 精熘得到 40kg的 (2S,3R 2,3 环氧-丁酸甲酯 ^0"^^\， 收率 62%;

(2)向 500L搪瓷釜中，加入 70.1kg(3.5eq)的丙酮， 47kg(0.8eq)的氯化锌,控温 25±5

0

°C， 加入 40kg(leq)的 (2S,3R)-2,3环氧-丁酸甲酯 ^、0"^^\， 保温反应 8小时， 向体 系中加入 1190kg(2.5eq)的 10%的碳酸钾水溶液，体系经分液，萃取，浓缩 ，得到 49.8kg

的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -2,3-丙缩酮-丁酸甲酯 ή、 ， 收率 83%; ( 8ml/g)的甲醇， 49.8kg(leq)的 (4S,5S)-2,2. 升温至 35±5 °C， 加入 9.3kg(1.8eq)的纯水和

144.5kgCl.8eq)的 20%的氢氧化钾水溶液，保温反应 6.5小时，离心，滤饼用 398L( 8 ml/g) 的甲醇溶解， 加入 154.7kg(4eq;) 左 °C保温 4.5小时， 离心， 干

燥， 得到 53.2kg 的 (4S,5S)-2,2,5-三 ， 收率 63%； 基叔丁基醚， 6kg ( leq) (4S,5S)-2,2,5-三 ， 再向体系中加入 9%稀盐酸水溶液调节 pH为 2.5±0.5，控温 -5±5 °C ，保温反应 1小时，分液得到有机相，向有机相中加入 6.6kg

Ν,Ν-二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 3.0kg 的 1,3-二氧杂环戊烷 -4-甲酸 ， 收率 92%;

( 5 ) 向 72L反应瓶中加入 36L(12 ml/g)的四氢呋喃， 加入 3.0kg的 (4S,5S)-2,2,

三 9.7kg (4eq) 的 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降 温到 -25±5 °C， 加入 4.4kg(2.5eq)的氯甲酸甲酯， 保温反应 1.5小时， 通入重氮甲烷气 体 1.5小时， 加入 15.3kg (4.5eq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1.5小时， 加入三乙 胺调节 pH值至 8.5±0.5， 萃取， 分液， 浓缩的得到 3.0kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯

乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 ， 收率 83%;

(6)向 72L瓶中加 36L(12ml/g)的丙酮，3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-

二氧杂环戊烷 ， 3kgC3eq;>的叠氮钠， 和 1.5kg ( 0.6eq) 的碘化钠， 体系于

32±5 °C保温反应 27小时后,过滤， 浓缩， 得到含 2.8kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5- (2-

0

₀ 「

叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 收率 91%;

(7) 72L反应瓶中， 加入 33.7L ( 12ml/g) 2-甲基四氢呋喃， 8.6kg(2.0eq)的三苯 基磷， 0.5kg(2.0eq)水，体系用乙酸调至 pH为 3±0.5，加入含 2.8kg( leq)的 (4S,5S)-2,2,5- o 三甲基 - ₅ - (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 ^丙酮溶液， 保温 25±5°C反 应 8.5 小时，抽滤， 浓缩， 得到含 1.6kg 的 p s,4S)-l-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 的滤液， 直接投下一步， 收率为 87.5%;

( 8)向 50L反应瓶中，加入 19.7L(12ml/g)甲醇， 6.4L(4ml/g )纯水， 0.8kg的 (0.4eq) 碘化钠， 4.0kg(1.4eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮) ,1.6kg ( leq) 的

0

I 。|_|

(3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 OH ， 加入 8.7kg(7eq) 碳酸氢钾， 体系于

70±5 °C保温反应 7小时后，加入磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液� ��节体系 pH至 7.5±0.5； 体系经过滤得到 1.7kg的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代-戊基氨基)- (9)向 100L高压釜中， 加 酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二

基 -2-氧代-戊基氨基;) -嘧啶 -4-酮 ₇₈ . ₇ L(45ml/g;)甲醇， 0.9kg(0.5g/ _g ;) 5%钯碳，通入氢气至反应体系压力为 0.8±0.05MPa,体系控温 25±5 °C，压力 0.8±0.05MPa, 经过滤， 调节 pH=11.5±0.5 得到含 1.5kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟 的甲醇溶液,直接投下一步;

( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.5kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟 的甲 醇溶液存在下， 加入 0.7kg(0.5g/g)的 5%钯碳,通入氢气至反应釜压力为 0.8±0.05MPa， 将体系控温 25±5 °C， 压力 0.8±0.05MPa， 反应 82小时， 反应完全后， 淬灭到 %的稀盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟 的粗品，粗品用 29L (20ml/g)甲醇于 35±5°C重结晶纯化，得到 0.8kg 的纯品， 收率 45%， 纯度 98.3%， 对映体过量值为 99.1%。 o 实施例 5: 主原料是 ，

( 1 ) 向 3000L 反应釜中加入 836kg(0.3eq)的 4%的钐催化剂的四氢呋喃溶液，

29.2kg(0.3eq)的 R-联萘酚， 28.4kg(0.3eq)的三苯基氧磷， 600kg(10kg/kg)的 4A分子筛, 搅拌均匀后， 控制体系温度为 20±5 °C， 加入 117.4kg(2eq)的间氯过氧苯甲酸， 加完后 向体系中加入 60kg(leq)的巴豆酸苄酯 ， 保温反应 32小时， 向体系中加 入 19.6kg(0.3eq)的柠檬酸终止反应， 体系离心， 浓缩， 精熘得到 40.5kg的 (2S,3R 2,3 环氧-丁酸苄酷 收率 62%; (2)向 500L搪瓷釜中，加入 3 6eq)的氯化锂,控温 15±5

°C， 加入 40.5kg(leq;)的 (2S,3R;)-2,3 ， 保温反应 7小时， 向 体系中加入 422kg 分液，萃取，浓缩，得到 44kg

的 (4S,5S)-2,2,5-三 ， 收率 82%; ( 8ml/g) 的乙醇， 44kg(leq)的 (4S,5S)-2,2:

三 ，升温至 37±5 °C，加入 4.8kg(1.5eq)的纯水和

53.2kgCl.5eq；)的 20%的氢氧化钠水溶液，保温反应 6小时，离心，滤饼用 352L ( 8 ml/g) 的乙醇溶解， 加入 71.9kg(3eq °C保温 4小时， 离心， 干燥，

得到 32.4kg的 (4S,5S)-2,2,5-三 ， 收率 62%; -二氧气六环， 8kg ( leq) (4S,5S)-2,2,5-

三 ， 再向体系中加入 10%稀硫酸水溶液调 节 pH为 2.5±0.5， 控温 -5±5 °C ， 保温反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加入 7.0kg的 （2.0eq) Ν,Ν-二异丙基乙胺， 体系浓缩得到 4.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -1,3- 收率 93.5%;

( 5 ) 向 100L反应釜中加入 49L(12 ml/g)的 2-甲基四氢呋喃， 加入 4.1kg的 1,3-

二氧杂环戊烷 -4-甲酸 / ， 13.11¾ (469)的 二异丙基乙胺，降温到-22±5 °。， 加入 5.5kg(2.0eq)的氯甲酸乙酯， 保温反应 1.8小时， 通入重氮甲烷气体 1.8小时， 加 入 18.5kg (4.5eq) 的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 1.8小时， 加入碳酸氢钾调节 pH值 至 8.5±0.5， 萃取， 分液， 浓缩的得到 4.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二 ， 收率 83.7%;

(6) 向 72L瓶中加 49L(12ml/g)的丙酮， 4.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 ， 3.4kg(2.5eq;)的叠氮钠， 和 1.8kg (0.5eq) 的碘化钾， 体系于 34±5 °C保温反应 26小时后,过滤， 浓缩， 得到含 3.9kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基

N ₃ 、

- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 丙酮溶液， 收率 91.5%;

(7) 在 100L反应釜中， 加入 46.4L ( 12ml/g) 甲基叔丁基醚， 1.2kg(0.3g/g)的雷 尼镍，

3.9kg(

乙腈溶液， 27±5 °C反应 8.5小时,抽滤， 浓缩， 分离， 得到 2.3kg的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-

〇 .

〇H

二羟基 -2-戊酮 OH ， 收率为 _{89% ;}

( 8)向 50L反应瓶中，加入 23L(10ml/g) 丙醇， 6.9L(3ml/g )纯水， 0.9kg的 (0.3eq) 碘化钾， 4.8kg(1.2eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮）， 2.3kg ( leq) 的

(3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 ， 加入 io.5kg(6eq) 二异丙胺， 体系于

72±5 °C保温反应 7小时后，加入磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液� ��节体系 pH至 7.5±0.5； 体系经过滤得到 2.5kg的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代-戊基氨基)-

嘧啶 -4-酮 , 收率 44%; (9) 向 100L高压釜中， 加入 1.25kg(l 硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二

羟基 -2-氧代-戊基氨基;) -嘧啶 -4-酮 50L(40ml/g)乙醇， 0.5kg(0.4g/g)10%钯碳， 通入氢气至反应体系压力为 0.8±0.05MPa,体系控温 27±5 °C， 压力 0.8± 时,体系经过滤，调节 pH=ll±0.5得到含 1.1kg乙酰氨基 -7,8- 的乙醇溶液,直接投下一步;

( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.1kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟 的乙 醇溶液存在下，加入 0.44kg(0.4g/g)的 10%钯碳,通入氢气至反应釜压力为 0.8±0.05MPa， 将体系控温 25±5 °C， 压力 0.8±0.05MPa， 反应 80 小时， 反应完全后， 淬灭到 盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟 的粗品， 粗品用 _{21 4L} (20ml/g) 乙醇于 35±5 °C重结晶纯化， 得到 0.4kg的纯品， 收率 46.2%， 纯度 98.5%， 对映体过量值为 99.2%。

实施例 6:

( 1 ) 向 3000L反应釜中加入 522kgC0.05eq)的 2%的钐催化剂的四氢呋喃溶液， 9.1kg(0.05eq)的 R-联萘酚， 8.9kg(0.05eq)的三苯基氧磷， 567kg(7kg/kg)的 4A分子筛, 搅拌均匀后， 控制体系温度为 8±5 °C， 加入 57.4kg(0.eq)的 50%的叔丁基过氧化氢甲苯

O

溶液， 加完后向体系中加入 81.1kg(l eq)的巴豆酸异丙酰胺 HN^^^， 保温反应 34小时， 向体系中加入 6.1kg(0.05eq)的柠檬酸终止反应， 体系离心， 浓缩， 精熘得到

0

56.1kg的 (2S,3R)-2,3环氧-丁酸异丙酰胺 ， 收率 61.5%;

(2)向 500L搪瓷釜中，加入 11.4kg(0.5eq)的丙酮，8.8kg(0.1eq)的溴化锌,控温 20±5

0

C, 加入 56.1kg(leq)的 (2S,3R)-2,3环氧-丁酸异丙酰胺 ， 保温反应 8.5小 时， 向体系 取， 浓缩，

得到 64.7kg 收率 82%; 259L(4ml/g)的四氢呋喃， 64.7kg(leq)的 (4S,5S)-2,2,5 ， 升温至 27±5 °C， 加入 2.9kg(0.5eq)的纯 水和 29.9kgC0.5eq)的 29%的甲醇钠的甲醇溶液， 保温反应 4小时， 离心， 滤饼用 194L (3 ml/g)的四氢呋喃溶解， 加入 39kg(leq) 左旋 a-苯乙胺， 于 18±5 °C保温 3.5小时， 得到 54.3kg 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -2,3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐 ， 收率 60%;

(4)向 72L反应釜中加 30L 四氢呋喃， 10kg ( leq) (4S,5S)-2,2 _:

三甲基 -2,3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐 ， 再向体系中加入 10%稀磷酸水溶液 调节 pH为 1.5±0.5， 控温 -5±5 °C ， 保温反应 1小时， 分液得到有机相， 向有机相中加 入 3.7kg的（0.8e 乙胺，体系浓缩得到 5.3kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -1,3-

二氧杂环戊烷 -4- ， 收率 92.5%; 入 42L(8 ml/g)的 1,4-二氧六环， 加入 5.3kg的 1,3-二氧 8.5kg (2eq) 的 Ν,Ν-二异丙基乙胺， 降温到 -10±5 °C， 加 入 4kg(21.0eq)的氯甲酸丙酯， 保温反应 2小时， 通入重氮甲烷气体 2小时， 加入 12kg (2eq)的 20%氯化氢乙醇溶液， 反应 2小时， 加入氢氧化钠调节 pH值至 7.5±0.5， 萃 浓缩的得到 5.1kg 的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 ， 收率 81%; ( 6) 向 72L瓶中加 41L(8ml/g)的四氢呋喃， 5.1kg的 (4S,5S)-2,2,5-三甲基 -5-氯乙

酰基 -1,3-二氧杂环戊烷 ， 3.1kg(leq)的三甲基硅叠氮， 和 0.5kg (O. leq) 的 碘化钠，体系于 12±5 °C保温反应 30小时后,过滤，浓缩，得到含 4.6kg的 (4S,5S)-2,2,5-

三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 酮溶液， 收率 87.5%;

(7) 在 50L反应釜中， 加入 28L (6ml/g) 1,4-二氧六环， 0.23kg(0.05g/g)的 10% 钯碳，通入氢气至体系压力为 0.8±0.1 MPa,体系用乙酸调至 pH为 3±0.5，加入含 4.6kg o 、

。

( leq) 的 (4S,5S)-2,2，5-三甲基 -5- (2-叠氮基乙酰基） -1,3-二氧杂环戊烷 乙 腈溶液， 27±5 °C反应 8.5小时,抽滤， 浓缩， 分离， 得到 2.7kg的 (3S,4S)-1-氨基 -3,4-

〇 .

H ₂ N 、：

〇H

二羟基 -2-戊酮 OH ， 收率为 87.7% ;

( 8)向 50L反应瓶中，加入 16.3L(6ml/g) 异丙醇， 2.7L(lg/g )纯水， 0.4kg的 (O. leq) 碘化钠， 4.8kg(1.0eq)的化合物 A (2-氨基 -6-氯 -5-硝基 -3H-嘧啶 -4-酮）， 2.7kg ( leq) 的

(3S,4S)-1-氨基 -3,4-二羟基 -2-戊酮 ，加入 8.7kg(4eq) 碳酸钠， 体系于 45±5

°。保温反应 7小时后， 加入甲酸铵-氨水水溶液调节体系 pH至 6.5±0.5； 体系经过滤 得到 2.85kg 的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S,4S)-3,3-二羟基 -2-氧代 -戊基氨基) -嘧啶 -4-酮 收率 42.5%;

( 9) 向 100L高压釜中， 加入 2kg(leq)的 2-乙酰氨基 -5-硝基 -6-((3S，4S)-3，3-二羟 _60L ( _30m l/g)乙醇， 0.2kg(0.1g/g) 二 氧化铂，通入氢气至反应体系压力为 0.6±0.05MPa,体系控温 20±5 °C，压力 0.6±0.05MPa, 经过滤， 调节 pH=ll±0.5 得到含 1.7kg 乙酰氨基 -7,8-二氢蝶吟 的乙醇溶液,直接投下一步;

( 10) 在步骤 （9) 得到的含 1.7kg 的乙 醇溶液存在下， 加入 0.2kg(0.1g/g)的二氧化铂,通入氢气至反应釜压力� �� 0.6±0.05MPa， 将体系控温 15±5 °C， 压力 0.6±0.05MPa， 反应 75 小时， 反应完全后， 淬灭到 盐酸中， 体系经抽滤， 干燥， 得到目标产物二盐酸沙丙喋吟 的粗品，粗品用 17L ( 10ml/g)丁酮于 15±5°C重结晶纯化，得到 0.6kg 的纯品， 收率 43%， 纯度 98.4%， 对映体过量值为 98.9%。 由此可见， 本发明方法公开的一种二盐酸沙丙蝶吟化合物 的合成及其中间体的合 成， 可以得到高纯度， 高对映体过量值的目标产物， 且产物收率高。 合成方法采用的 原料易得， 大大缩短了二盐酸沙丙蝶吟的合成路线， 工艺条件稳定， 整个操作过程污 染较少， 为二盐酸沙丙蝶吟的大规模工业化生产提供了 一条行之有效的思路。 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 对于本领域的技 术人员来说， 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的 任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。