Die Anlagerung von Wasserstoff und Kohlenmonoxid an prochirale C=C Doppelbindungen unter Verwendung chiraler Katalysatoren (enantioselektive Hydroformylierung) ist eine effiziente Methode zur Synthese chiraler, nicht- racemischer Aldehyde (Catalytic Asymmetric Synthesis, Hrsg. : I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, pp. 273). Dieser Reaktionstyp hat insbesondere als möglicher Zugang zu chiralen Bausteinen für die Produktion von Aromastoffen, Kosmetika, Pflanzenschutzmitteln, Lebensmittelzusatzstoffen (z. B. Vitamine) und Pharmazeutika großes Interesse gefunden (Chirality Besonders erwähnt sei hier die Darstellung der entzündungshemmenden und schmerzstillenden Wirkstoffe Ibuprofen und Naproxen durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, welche mit Hilfe der enantioselektiven Hydroformylierung gewonnen werden können. Ferner bieten chirale Aldehyde Zugang zu a-Aminosäuren, Antibiotika auf Polyetherbasis und makrocyclischen Antitumorwirkstoffen.

Für eine effiziente enantioselektive Hydroformylierung sind folgende Kriterien erforderlich : l. Hohe Aktivität des Katalysators ; 2. Hohe Chemo-und Regioselektivität für die Bildung des gewünschten Aldehyds 3. Hohe Enantioselektivität zugunsten des gewünschten Enantiomers. Die heute bekannten Verfahren zur enantioselektiven Hydroformylierung verwenden Katalysatorsysteme, die ein Übergangsmetallzentrum in Gegenwart einer chiralen koordinierten Verbindung (Ligand) enthalten. Als Übergangsmetalle werden vor allem Rhodium und Platin verwendet, doch auch andere Metalle inklusive Cobalt, Iridium oder Ruthenium zeigen katalytische Aktivität. Als Liganden haben sich vor allem chirale Phosphorverbindungen bewährt, wobei die Effizienz der Systeme stark von der Struktur der Liganden beeinflußt wird (Chem. Rev. 1995, 95,2485).

Das bislang effizienteste Katalysatorsystem für die enantioselektive Hydroformylierung beruht auf einem Rhodiumkatalysator, der den Liganden (R)- 2- (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphtol-2'-yl (S)-1, 1'-binaphtol-2,2'-diyl phosphit (R, S)-Binaphos (Topics in Catalysis 1997, 4, 175 ; EP 0 614 870 A3) und verwandte Liganden (EP 0 684 249 A1, EP 0 647 647 A1) enthält. Die Hauptnachteile der Verfahren, die auf diesem Katalysatorsystem beruhen, liegen zum einen in der limitierten Regioselektivität für die Bildung des gewünschten verzweigten Isomers in der Hydroformylierung von Vinylaromaten (siehe Schema 1). Die Regioselektivität mit (R, S)-Binaphos liegt beispielsweise bei 88%, und die 12% linearer Aldehyd stellen ein wertloses Nebenprodukt dar, das aufwendig abgetrennt und entsorgt werden muß. Zum anderen arbeiten diese Katalysatorsystemen nur dann mit größter Effizienz, wenn toxikologisch und ökologisch bedenkliche Lösungsgmittel, wie z. B. Benzol verwendet werden. H Ho CO/H2 H H=O H Ar chiraler Katalysator Ar Ar (S) (R) verzweigterAldehyd linearer Aldehyd chiral achiral Schema 1 : Reaktionsschema für die enantioselektive Hydroformylierung am Beispiel von Vinylaromaten.

Tabelle 1. Synthese chiraler Aldehyde durch enantioselektive Hydroformylierung. Bsp. Substrat S/Rh Ligand Lösungs- Lig/Rh pH2,CO T p° ges Zeit t Umsatz Regioselekt. mittel [bar] [°C [bar] [h] [%] [%] ] Ref. Styrol 2000 Binaphos Benzol (0.5 mL) 4 100 60 --- 43 >99 88 1 Styrol 2000 (R,S)-1a Benzol (0.5 mL) 4 100 60 --- 17 >99 92.7 2 Styrol 1000 (R,S)-1a Hexan (2.0 mL) 4 100 40 --- 46 42 95.7 3 Styrol 786 (R,S)-1a CO2 2 40 45 192 16 42.3 93.8 4 Styrol 2000 (R,S)-1a CO2 3 40 40 178 66 75.4 94.8 5 Styrol 1000 (R,S)-1a CO2 2 20 60 156 16 >99 92.5 6 Styrol 1000 (R,S)-1a CO2 2 60 60 242 16 97.6 93.0 7 Styrol 1000 (R,S)-1a CO2 2.4 40 36 123 62 91.6 94.8 8 Styrol 1000 (R,S)-1a CO2 2.4 40 31 115 62 96.5 95.6 Ref. p-Chlorstyrol 2000 Binaphos Benzol (0.5 mL) 4 100 60 --- 34 >99 87 9 p-Chlorstyrol 1000 (R,S)-1a CO2 2 40 40 150 15 89 91.9 Ref. p-Isobutylstyrol 300 Binaphos Benzol (0.5m L) 4 100 60 --- 66 >99 88 10 p-Isobutylstyrol 1000 (R,S)-1a CO2 2 40 40 146 16 >99 95.5 11 p-Isobutylstyrol 1000 (R,S)-1a CO2 2 40 29 115 43 61.2 96.1 Ref: Daten aus K. Nozaki et al., Topics in Catalysis 1997, 4, 175; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4413.

Komprimiertes Kohlendioxid im flüssigen (liqCO2) oder überkritischen Zustand (scCO2) ist ein interessantes Lösungsmittel für die Durchführung katalytischer Reaktionen. da es im Gegensatz zu konventionellen organischen Lösungsmitteln toxikologisch und ökologisch unbedenklich ist. Ein Überblick über katalytische Reaktionen in scCO2 findet sich in Science LiqCO2 ist bislang nur in wenigen Fällen als Reaktionsmedium eingesetzt worden, z. B. Angew.

Chem. Der Ligand (R, S)-Binaphos kann jedoch nicht in effizienter Weise in komprimiertem Kohlendioxid eingesetzt werden, da die Enantioselektivität in Gegenwart von komprimiertem Kohlendioxid drastisch absinkt (S. Kainz, W. Leitner, Catal. Lett., im Druck).

Die Verwendung von perfluorierten Alkylketten zur Erhöhung der Löslichkeit von Arylphosphorliganden in überkritischem Kohlendioxid und die Verwendung entsprechender achiraler Liganden in der rhodium-katalysierten Hydroformylierung in scCO2 ist in der Offenlegungsschrift DE 197 02 025 Al beschrieben. Mit den dort beschriebenen Liganden wird allerdings eine erhöhte Regioselektivität zugunsten des linearen, achiralen Aldehyds gefunden. Die Verwendung-von scC02 ist dabei Voraussetzung für hohe Reaktionsgeschwindigkeiten, liqCO2 führt zu ineffizient langsamen Reaktionen (D. Koch, W. Leitner, J. Am. Chem. Soc. im Druck).

Wir beschreiben nun ein neuesVerfahren zur Herstellung chiraler Aldehyde durch enantioselektive Hydroformylierung prochiraler Substrate mit Hilfe eines Katalysators bestehend aus einem Übergangsmetall und einem chiralen Liganden, dadurch gekennzeichnet, daß der chirale Liganden eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 ist, wobei die gestrichelt gezeichneten Ringe R7-R10 optional sind und einer oder mehrere der Ringe R1-R6 oder R7-R10 mit einem oder mehreren unabhängig voneinander wählbaren Substituenten der allgemeinen Formel-(CH2) X (CF2) yF(CH2) X (CF2) yF (x = 0-5 ; y = 1-12) oder deren verzweigten Isomeren substituiert sind. Am Beispiel des Liganden (R, S)-la ist die Syntheseroute für einen solchen Liganden aufgezeigt (Schema 2).

Die Verwendung dieser Liganden fuhrt überraschenderweise in der Hydroformylierung prochiraler Substrate zu einer höheren Regioselektivität zugunsten der verzweigten, chiralen Aldehyd-Isomere als eine Reaktionsführung mit entsprechend unsubstituierten Verbindungen, ohne daß jedoch die Enantioselektivität negativ beeinflußt wird. Gleichzeitig erlauben diese Substituenten die Durchführung genannter Verfahren in komprimiertem Kohlendioxid als Reaktionsmedium, wodurch die Verwendung toxischer oder ökologisch bedenklicher Lösungsmittel vermieden wird. Dabei kann die Hydroformylierung unerwarteterweise nicht nur in überkritischem CO2 (scCO2), sondern auch in flüssigem CO2 (liqCO2) durchgeführt werden, wodurch das Arbeiten bei niedrigeren Temperaturen und Drücke während der Reaktion möglich wird. Durch Ausnutzung der extraktiven Eigenschaften von CO2 lassen sich die Produkte und Katalysatoren effektiv und schonend trennen, wobei die Katalysatoren in aktiver Form zurückgewonnen werden.

Schema 2: Syntheseroute für den chiralen Liganden 1a [Rf=(CH2)2(CF2)6F] als Beispiel für Liganden der allgemeinen Die Katalysatoren für die enantioselektive Hydroformylierung können entweder in Form isolierter Komplexverbindungen eingesetzt werden, welche die chiralen Liganden der Formel 1 bereits enthalten, oder sie werden in situ aus einem Liganden der Formel 1 und geeigneten metallhaltigen Vorläufer gebildet. Eine detaillierte Beschreibung möglicher Katalysatorsysteme findet sich beispielsweise in Chem. Rev. Als Metallkomponenten können im vorliegenden Verfahren Verbindungen oder Salze von Übergangsmetallen eingesetzt werden.

Bevorzugt sind dabei Katalysatoren auf Basis der Metalle Fe, Co, Ir, Ru, Pt, Rh, besonders bevorzugt Pt und Rh. Besonders bevorzugte Metallkomponenten beinhalten beispielswiese RhCl3 x nH20, [Rh2 (OAc) 4 (OAc = O (O) CCH3)], (L) 2Rh (µ-Cl) 2Rh (L) 2 (L = olefin, CO, PR3 etc), (L) 2Rh (acac] (acac=acetylacetonat) oder (L) 2PtCI21/SnCI2, ohne dal3 durch diese Aufzählung eine Beschränkung impliziert werden soll. Das optimale molare Verhältnis Ligand/Metall hängt vom jeweiligen System ab, sollte in der Regel jedoch zwischen 1 : 1 und 10 : 1, bevorzugt zwischen 1 : 1 und 4 : 1 liegen.

Als Substrate für die enantioselektive Hydroformylierung unter Verwendung der Liganden der allgemeinen Formel 1 kommen alle Verbindungen in Frage, die eine prochirale C=C Doppelbindung mit entsprechender Reaktivität aufweisen.

Beispiele für solche Verbindungen sind folgender Gruppe zu entnehmen, ohne daß durch die Auswahl der Verbindungen eine Einschränkung der Anwendungsbreite impliziert werden soll : Vinylaromaten (z. B. Styrol und substituierte Styrolderivate wie Chlorbenzol, para- (Isobutyl) sytrol oder Vinylnaphtol und seine Derivate), Vinylpyridin, Acrylsäure und ihre Derivate (z. B. a- Acetamidoacrylsäureester), Vinylacetat, Vinylphtalate, Allylacetat, Inden, Dihydro-2-pyridone, Norbornen u. v. a. m. Die vollständige Löslichkeit der Substrate und der Produkte während der gesamten Reaktionsdauer ist bei Durchführung in komprimiertem C02 keine notwendige Voraussetzung für einen effektiven Reaktionsverlauf. Das molare Verhältnis von Substrat und Katalysator wird hauptsächlich durch wirtschaftliche Überlegungen bestimmt, und stellt einen Kompromiß aus Katalysatorkosten und praktisch akzeptabler Reaktionsgeschwindigkeit dar. Der optimale Wert kann daher je nach Substrat und Katalysator in weiten Bereichen variieren. Mit dem Katalysator la/Rh sind Substrat/Katalysator-Verhältnisse zwischen 100 : 1 und 100000 : 1 möglich, bevorzugt wird ein Verhältnis zwischen 500 : 1 und 10000 : 1 verwendet.

Die Gase H2 und CO können entweder getrennt oder als Gemisch dem Reaktor zugefügt werden. Der Partialdruck p der einzelnen Gase liegt im Bereich zwischen 1 und 100 bar, bevorzugt im Bereich zwischen 5 und 50 bar. Bei Durchführung in Kohlendioxid können die Reaktionsgase vor, nach, oder zusammen mit dem CO2 eingebracht werden. Die Menge an CO2 wird so gewählt, daß der Gesamtdruck bei Reaktionstemperatur, p°ges. im Bereich zwischen 20 und 500 bar, bevorzugt im Bereich zwischen 50 und 350 bar liegt. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt zwischen-20°C und 100°C, bevorzugt zwischen 20°C und 60°C. Bei Reaktionstemperaturen unterhalb der kritischen Temperatur von CO2 (Tc = 31 °C) liegt dabei immer eine flüssige CO2 Phase vor, wobei der Gesamtdruck Pges. bei T<31°C im bevorzugten Fall zwischen 50 und 150 bar liegen sollte. Bei Temperaturen oberhalb der kritischen Temperatur (T>31°C) ist das Phasenverhalten von den eingesetzten Substraten und der Zusammensetzung der Reaktionsmischung abhängig und der Gesamtdruck p°ges. sollte im bevorzugten Bereich zwischen 75 und 350 bar liegen. Die Durchführung ohne Kohlendioxid erfolgt entweder in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels oder unter Verwendung eines beliebigen organischen Lösungsmittels, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt.

Bevorzugte Lösungsmittel sind zum Beispiel Pentan, Hexan, Toluol, Benzol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, perfluorierte Kohlenwasserstoffe oder pefluorierte Polyether.

Bei Durchführung in komprimiertem Kohelndioxid kann nach erfolgter Reaktion das Produkt wie in DE 197 02 025 A1 beschrieben vom Katalysator durch Extraktion mit CO2 abgetrennt werden, wobei der Katalysator in aktiver und selektiver Form im Reaktor verbleibt. Die Kombination von Reaktion und Extraktion kann dabei in batch, semi-batch oder in kontinuierlichen Verfahren realisiert werden.

Experimentelle Beispiele : Repräsentative Ergebnisse die mit dem Liganden (R,@ S)-la erhalten wurden, sind in Tabelle l zusammengefaßt und den Vergleichswerten des bisherigen Verfahrens mit der unsubstituierten Stammverbindung ("Binaphos"= (R, S)- Binaphos) in konventionellen Lösungsmitteln gegenübergestellt (Daten aus K.

Nozaki et al., Topics in Catalysis 1997, 4,175 ; J Am. Chem. Soc. 1997,119, 4413).

Enantioselektive Hydroformylierung in komprimiertem Kohlendioxid (Bsp. 3-11) : In einem mit Sichtfenstern, einem Manometer, je einem Thermofühler für Mantel- und Innentemperatur und zwei Ventilen ausgestatten Stahlautoklaven (V=11.4 mL) wurde der Komplex [{R,S)-1a} Rh (acac)] (3. 3 mg, 2 x 10-3 mmol) und soviel vom Liganden (R, S)-la vorgelegt, daß das gewünschte Verhältnis (R, S)- la/Rh erhalten wurde. Anschließend wurde die entsprechende Menge (ca. 0.2-0.5 mL) Substrat zugegeben (molares Verhältnis Substrat/Rhodium = S/Rh).

Synthesegas (CO/H2=1 : 1) wurde bis zum Druck pHZ, co bei Raumtemperatur aufgepreßt. Mit einem Kompressor wurde CO2 (ca 5-8 g) eingefüllt und auf die gewünschte Reaktionstemperatur T erhitzt, wobei sich ein Druck p°ges einstellte.

Nach der Reaktionszeit t wurde der Reaktor auf 0°C gekühlt und langsam entspannt. Zur Isolierung der Reaktionsprodukte wurde der Reaktorinhalt entweder mittels scC02 extrahiert oder der Reaktorinhalt wurde in Hexan. oder Toluol aufgenommen, über etwas Kieselgel filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation oder im Vakuum entfernt. Umsatz, Regioselektivität zugunsten des verzweigten Aldehyds und Enantiomerenüberschuß (ee) wurden mittels Gaschromatographie (HP 5890 mit FID, Säule : Ivadex 7, Injektortemp. : 240°C, Säulentemp. : 60-200°C ; Detektortemp. : 300°C, Carriergas : H2) bestimmt.

Enantioselektive Hydroformylierung in anderen Losungsmitteln (Bsp. 1-2) : Zu einer wie oben beschrieben hergestellten Mischung aus { (R, S)-la) Rh (acac), (R, S)-la und Styrol wurde die gewünschte Menge Lösungsmittel gegeben.

Anschließend wurde Synthesegas bis zum Druck pH2,CO aufgepre#t und die Lösung unter Rühren auf die gewünschte Reaktionstemperatur T aufgeheizt. Nach Reaktionszeit t wurde der Reaktor abgekühlt und entspannt. Die Reaktionslösungen wurden über etwas Kieselgel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum oder durch Destillation entfernt. Die Analyse erfolgte wie oben beschrieben.