ADDITION EINER METHYL- bzw. ETHYLGRUPPE AN EINE α,ß-

UNGESÄTTIGTE KETO-VERBINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Methyl ierungs- bzw. Ethylierungsmittel und ein Ver¬ fahren zur 1,4- Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an ein α,ß-ungesättigtes oder ein α,ß-doppelt ungesättigtes Keton oder an einen α,ß-ungesättigten Aldehyd.

Die l-Methyleinführung an Steroiden ist ein erster und ein wichtiger Syntheseschritt bei der Herstellung von 1-Methylsteroiden. Beispiele dieser Substanzklasse sind Atamestan (1) (1- Methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion), ein Inhibitor der Östrogenbiosynthese (Aromatasehem- mer) und Mesterolon (2) (lα-Methylandrosta-17ß-ol-3-on), ein Steroid mit androgener Wirkung.

Atamestan Mesterolon

Eine bekannte Methode zur l-Methyleinführung an z.B. (3) (Androsta-l,4-dien-3,17-dion) zu (4) (lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion) ist die Addition von Dimethylkupfer-Lithium, wel¬ ches aus Methyllithium und Kupfer-I-halogeniden hergestellt wird. Dazu sind molare Mengen des entsprechenden Kupfersalzes erforderlich. Zur Erzielung eines vollständigen Umsatzes bei der Umsetzung zu 4 ist ein deutlicher Überschuß an Reagenz Mβ2CuLi erforderlich.

lα-Methyl -androst-4-en-

Androsta- l , 4-dien- 3 , 17-dion 3 , 17-dion

ERSATZBLATT

Dieses Verfahren ist Gegenstand der deutschen Patentschriften 204 66 40 und 225 30 87. Ein großes Problem stellen dabei die in molarer Menge anfallenden Kupfer-Salze dar, die aufge¬ arbeitet werden müssen, sich aber durch Filtration nur äußerst schwierig abtrennen lassen.

Der Anfall größerer Mengen an Kupfer-Salzen läßt sich durch Kupfer-I-katalysierte 1,4- Addition mit Methyl agnesiumhalogeniden vermeiden, es findet dabei aber eine unerwün¬ schte 1,2-Additϊon als Nebenreaktion statt. So läßt sich unter diesen Bedingungen Androsta- (3) nicht zum gewünschten Produkt lα-Methyl-androst-4-en-3,17-dion (4) methylieren. Vielmehr bildet sich hier durch Angriff an der 3-CarbonyIgruppe und nach Was¬ serabspaltung aus dem intermediär gebildeten Carbinol 3-Exomethylenandrosta-l,4-dien-17- on (5).

Androsta-l, 4-dien- (X-Cl. Br. J) 3-Exomethylen-androsta- 3, 17-dion l, 4-dien-17-on

Es gibt in der Literatur nur wenige Beispiele einer 1,4-Addition an ein α,ß-doppelt ungesät¬ tigtes Carbonylsystem, wie es im Beispiel des Androsta-l,4-dien-3,17-dions (3) der Fall ist. Um direkt aus 3_ zu 4 zu gelangen, sind, wie oben dargelegt, stets molare Mengen an Dime- thylkupfer-Lithium erforderlich, die aus molaren Mengen Methyllithium und Kupfer-I-halo¬ gemden hergestellt werden müssen.

Als weitere Methode zur Einführung einer Methylgruppe in ein Steroid in 1-Position unter katalytischen Bedingungen ist die im nachfolgenden Schema gezeigte Reaktionsfolge von M. Tanabe und D.F. Crowe in Can. J. Chem.45, 475 (1967) und in der deutschen Patentschrift 1223 837 beschrieben.

ERSÄΓZBLÄΓT

Dazu ist zunächst eine Überführung des 1,4-Dien-Systems 6_ in eine 1,5-Dien-Steroidver- bindung 7 erforderlich.

Die anschließende Addition an das dekonjugierte 1,5-Dien-System 7 ist unter katalytischen Bedingungen möglich, auch wenn die Ausbeuten bei dem entscheidenden Additionsschritt 7 zu 8 in der Praxis 50% nicht überschreiten. Wegen zusätzlicher Stufenzahl und damit verbun¬ dener reduzierter Gesamtausbeute liegt mit der oben beschriebenen mehrstufigen Sequenz ins ^J ogesamt betrachtet kein vorteilhaftes und ökonomisches Verfahren vor.

Es gibt also bisher für die Einführung einer Methylgruppe in 1-Position in ein 3-Keto-l,4- dien-Steroid (1,4-Addition), beispielsweise Androsta-l,4-dien-3,17-dion (3), kein brauch¬ bares übergangsmetall-katalytisches Verfahren sowie kein geeignetes Methylierungsmittel.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Methylierungs- bzw. Ethylierungsmittel zur Verfügung zu stellen sowie ein neues übergangsmetall-katalytisches Verfahren zur 1,4- Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an ein α,ß-ungesättigtes oder ein α,ß-döppelt ungesättigtes Keton oder einen α,ß-ungesättigten Aldehyd unter Verwendung dieses neuen

ERSATZBLATT

Alkylierungsmittels anzugeben. Das zu schaffende Verfahren soll insbesondere zur 1-Methy- lierung von 3-Keto-l,4-dien-Steroiden geeignet sein.

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Alkylierungsmittel, welches Trimethyl- aluminium oder Dimethylzink bzw. Triethylaluminium als Methyl- bzw. Ethylquelle sowie zusätzlich katalytische Mengen einer oder mehrerer Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbin¬ dungen enthält, gelöst.

Vorzugsweise enthält das Alkylierungsmittel insgesamt 5-10 Mol% der Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbindung bezogen auf die zu alkylierende α,ß-ungesättigte Ketoverbindung.

Als Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbϊndung(en) kommen in erster Linie eine oder mehrere Verbϊndung(en) der allgemeinen Formel I

CuX oder CuX ₂ (I) _}

worin X einen einwertigen Rest darstellt und für Chlor, Brom, Iod, Cyano, den Thienyl-, Phenyl-, einen Alkoxy-, Thioalkoxy-, wobei der darin enthaltene Alkylrest 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatome besitzt und gegebenenfalls verzweigt und/oder ungesättigt ist, für einen substi¬ tuierten Alkinylrest R-C=C-, wobei R einen Phenyl- oder einen gegebenenfalls verzweigten Ci-C -Alkylrest bedeutet, oder für den Rest einer anorganischen Säure oder einer Carbon¬ säure oder für einen zweizähnigen, über Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome koordinierenden Komplexliganden, ausgenommen den Liganden Acetylacetonat im Fall des zweiwertigen Kupfers, steht und/oder eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel II

Cu ₂ Y oder CuY (II),

worin Y einen zweiwertigen Rest darstellt und für Sauerstoff oder Schwefel, steht, infrage. Ist X der Rest einer anorganischen Säure, ist beispielsweise an den Hydrogencarbonat-, Hydrogensulfatrest oder an ähnliche Reste gedacht. Als Rest einer organischen Säure kommt vor allem der Acetat-Rest infrage.

Insbesondere ist an Kupfer-I- und/oder II-chlorid oder -bromid sowie Kupfer-I-cyanid als Übergangsmetall-Katalysator gedacht.

Das erfindungsgemäße Alkylierungsmittel kann außerdem zusätzlich bis zu 1 Mol an Nickel-Salz(en) enthalten; dadurch kann unter bestimmten Bedingungen eine Beschleunigung der Methylierung erreicht werden. Beispielsweise kann Nickel-II-acetylacetonat, Nickel-bis- triphenylphosphan-dichlorid, Nickeldichlorid oder eine ähnliche Verbindung als Nickel-Salz Verwendun Όg finden.

Aluminiumtrimethyl- und -ethyl sowie Zinkdimethyl können als Toluol- oder Hexan-Lösung eingesetzt werden. Wegen der problematischen Handhabung und der Selbstentzündlichkeit der Metallalkyle ist deren Verwendung in Lösung gegenüber der Verwendung in reiner Form vorzuziehen.

Aluminiumorganische Verbindungen gehen unter normalen Rektionsbedingungen ohne Zu¬ satz eines Katalysators nur in geringem Umfang eine 1.2-Addition ein. Es ist literaturbekannt, daß erst unter drastischen Reaktionsbedingungen (höhere Temperaturen) eine solche Reaktion stattfindet. Unter normalen Bedingungen läuft eine solche Reaktion nur ab, wenn ein zweites Molekül Trimethylaluminium zur Verfügung steht. Das erste Molekül Trimethylaluminium komplexiert die Carbonylgruppe, an die so aktivierte Carbonylgruppe addiert dann das zweite Molekül (E.C. Ashby et al., J. Am.Chem. Soc, 90 (1968) 5179). Eine Übersicht über Aluminiumalkyle findet man bei T. Mole und E.A. Jeffry in " Organoaluminium Com¬ pounds", Elsevier 1972, Seite 294 ff. 1,4-Addition sind mit Mβ2AU möglich, verlaufen aber in Konkurrenz zur 1,2-Addition und ohne Zusatz von Kupfer als Katalysator ab (J. Ashley et al., J. Org. Chem., 44 (1979) und sind nicht selektiv.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur 1,4-Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an eine α,ß-ungesättigte Ketoverbindung wird diese α,ß-ungesättigte Ketoverbindung mit Aluminiumtrimethyl oder Zinkdimethyl bzw. Aluminiumtriethyl in Gegenwart einer kataly- tischen Menge einer oder mehrerer Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbindungen alkyliert. Die gewünschte 1,4-Addition läuft glatt ab. Weitere Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den Merkmalen der Unteransprüche 10-21.

Für eine solche katalytische Verfahrensweise gibt es in der Literatur noch keine Beispiele.

Der in AustJ.Chem., 1975,28, S. 801-815 beschriebene Versuch der Methylierung von Iso- phoron (3,5,5-Trimethyl-2-cyclohexen-l-on) mit Trimethylaluminium in Gegenwart von 6,6 Mol-% Kupfer(II)acetylacetonat (bezogen auf Isophoron) verlief erfolglos. Daß Kupfer(II)-

ERSATZBLATT

acetylactoπat als Methylierungs-Katalysator ungeeignet ist, wird durch die in den Beispielen 18 und 19 beschriebenen Umsetzungsversuche bestätigt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Kupfer-I-Verbindung in eine Methyl-Kupfer bzw. Dimethylkupferverbindung überführt, die als solche die 1,4-Addition bewirkt. Nach Übertragung einer Methylgruppe auf das Substrat (Enon) kann das reaktive und 1,4-selektive Kupferreagenz in einem Kreisprozeß aus Trimethylaluminium erneut gebildet werden.

Androsta-l, 4-dien- (X-Cl. Br. J) lα-Methyl-androst- 3 , 17-dion 4-en-3 , 17-dion

Als Kupfer-I-halogenid wird vorzugsweise das Chlorid oder Bromid eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise i Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Toluol oder auch in Ethyl- acetat als Lösungsmittel durchgeführt. Überraschend dabei ist, daß unter den gefundenen Reaktionsbedingungen keine Reaktion mit der Carbonsäureestergruppe des Ethylacetates stattfindet. Ein Vorteil von Ethylacetat als Lösungsmittel liegt in der Umweltverträglichkeit dieses Solvens, das aus den natürlich vorkommenden Gruppen Essigsäure und Ethanol zusammengesetzt ist und in der Umwelt in diese natürlichen Moleküle hydrolysiert bzw. abgebaut werden kann.

Neben Kupfer-I-halogeniden sind auch Kupfer-II-halogenide, Kupfer-II-Verbindungen wie CuO und CuS für die Reaktion geeignet. Als gut geeignet haben sich auch Kupfer-II-Kom- plexe erwiesen, in denen das Kupfer mit Liganden koordiniert ist.

Solche Komplexe der Formel 10. und 11 sind in der Literatur von L. Sacconi et al. in J. Chem. Soc, 1964, 276 beschrieben, die sich vom Salicylaldehyd ableiten und aus diesem herstellen lassen.

Zugabe von Saiicylaldehyd zu einer Kupfer-II-Salz-Lόsucg Hefen nach Filtration den Kom- ole 10, der nach Isolierung und Umsetzung mit einem Amin wie z.B. Isopropylamin die SchirTsche Base im Komplex 11 liefert. Analog lassen sich weitere Komplexe herstellen. Bei der Verwendung von Kupfer-II-Verbindungen als Katalysatoren stellen wahrscheinlich auch - durch Redutaion entstandene - Kupfer-I- Verbindungen die aktiven Spezies dar.

Bei all diesen Kupfer-I- und Kupfer-II-Verbindungen ist die Verwendung von katalytischen Anteilen ausreichend. Dabei wird vorzugsweise eine Menge von 5-10 Mol% Kupferver ^¬ bindung bezogen auf das eingesetzte Enon verwendet.

Erwähnenswert neben der ausgeprägten 1,4-SeIektivität bei der Addition an ein l,4-Dien-3- Ketos _t eroid is _t die hohe l-Selektivitlt dieser Addition. Es erfolgt bevorzugt eine Addition in 1-Posi _t ion des Steroids zu 4, die deutlich gegenüber der sterisch stärker abgeschirmten 5-Po- sition bevorzugt wird.

Das neue Verfahren ist hoch stereoselektiv; der Anteil der als Nebenprodukt gebildeten 5ß-

Me _t hylverbindung (im Fall der Methylierung von (3) 5ß-Methyl-androst-l-en-3,17-dion) liegt unter 5% im Rohprodukt.

Ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens ist, daß Acetylschutzgruppen unter den

Reaktionsbedingungen erhalten bleiben. Wie in Beispiel 6 beschrieben, gelingt beispielsweise die Überführung von 17ß-Acetoxy-androst-l-en-3-on in 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α- andros _t an-3-on mit einer Ausbeute von 89 % bzw. 95%..

Die Isolierung der Produkte erfolgt vorzugsweise durch Kristallisation der Reaktionsprodukte oder durch Chromatographie. Die Ausbeuten an Produkt betragen bis zu 99% der Theorie.

Die nach dem beschriebenen katalytischen Verfahen aus ADD (3) zugängliche Substanz lα - Me _t hylandrost-4-en-3,17-dion (4) ist eine wichtige Zwischenstufe zur Synthese von Mesterolon (2).

2 Me ste ro l on

ERSATZBLATT

Literatur: DE-1152100 B; DE-2046 640 B; NaBE^-Reduktion: Fried & Edwards, Organic

Reactions in Steroid Chemistry, Vol.1, 1972, S. 61 ff, Van Nostrand Reinhold Company,

New York; Birch-Reduktion: Fried & Edwards, Vol. I, S.39.

Auch 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on (Beispiel 6) ist als Ausgangsprodukt zur

Herstellung von Mesterolon geeignet, ^" welches sich aus ersterem bequem durch Verseifung der 17ß-Acylgruppe erhalten läßt.

Wird ein Carbonsäureanhydrid oder -chlorid vor der Aufarbeitung der Reaktion 3_ -> 4_ zu der

Reaktionslösung gegeben, so kann das in der Reaktion vorliegende Enolat als Enolester z.B.

13 abgefangen werden.

Als Carbonsäureanhydrid oder -chlorid kommen die Anhydride der gerad- oder verzweigt- kettigen Alkancarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Essigsäure, sowie der Benzoesäure infrage.

ADD

3-Acetoxy-lα-methyl-androsta-2,4-dien-17-on (13) ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Atamestan, welches daraus durch stereoselektive 2ß-Iodierung sowie nachfol¬ gende lodwasserstoffabspaltung in hoher Ausbeute erhalten wird (Deutsche Patentanmeldung P 4015247.2 und DE-A-37 15869.4). Diese Darstellung von Atamestan geht aus Beispiel 20 hervor.

120' C

Atamestan

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch geeignet, eine 1,4-Addition an ein einfach ungesättigtes Carbonylsystem wie z.B.14 einzugehen.

Androst-4-en- 5ß- Methyl -andros tan - 3 , 17-dion 3 , 17-dion

Aus Androst-4-en-3,17-dion (14) entsteht hierbei 5ß-Methyl-androstan-3,17-dion (15).

Über die oben aufgezeigte 1,4-Addition an α,ß-ungesättigte Keto-Steroide hinaus ist das erfindungsgemäße Verfahren ganz allgemein zur 1,4-Addition einer Methyl- bzw. Ethyl- gruppe an ein α,ß-ungesättigtes Keton anwendbar. Ein Beispiel dazu ist die Umsetzung von Cyclohex-2-en-l-on (16) zu 3-Methylhexanon (17).

16 17

Alle Reaktionen werden vorzugsweise zwischen 0° C und 50° C durchgeführt. Zur Reaktion wird das Keton bzw. Ketosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Zusatz von 5-10 Mol% Kupfer^Katalysator unter einer Atmosphäre von Inertgas wie z.B. Stickstoff vorgelegt und Aluminiumtrimethyl (Zinkdimethyl, Aluminiumtriethyl) zwischen 0° C und Raumtem¬ peratur zugegeben. Die Reaktion wird nach ca. 30 - 120 Minuten unter Zusatz von Wasser oder einem niederen Alkohol hydrolysiert und das Produkt anschließend isoliert.

Das erSndungsgemäße Mittel und das beschriebene Verfahren sind nicht auf den Einsatz von Trimethylaluminium oder Dimethyizink bzw. Triethylaluminium als Methyl- bzw. Ethyl- quelle beschränkt. Es wurde gefunden, daß ganz analog wie vorstehend beschrieben anstelle der genannten Alkylierungs-Reagenzien auch ein Aluminium-Reagenz der Formel Alk3_ _n - A10Et _n , worin Alk eine Methyl- oder Ethylgruppe und OEt eine Ethoxygruppe bedeuten und n gleich 1 oder 2 ist, als das die Methyl- bzw. Ethylgruppe liefernde Reagenz innerhalb des erfmdungsgemäßen Mittels oder Verfahrens verwendet werden kann. Wenn Alk für eine Methylgruppe steht, so ist n vorzugsweise 1 (Dimethylaluminium-ethoxid).

Nachstehend beschriebene Beispiele sollen die Breite des erfindungsgemäßen Verfahrens aufzeigen. Die dabei erzielten Ausbeuten sollen den Vorteil des neuen katalytischen Ver¬ fahrens zur 1-MethyI- bzw. Ethyleinführung an Steroide aufzeigen und die generelle Mög¬ lichkeit zur 1,4-Addition an Enoπsysteme und Dienonsysteme demonstrieren.

ERSATZBLATT

Beispiel 1: lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

14.2 g (50 mmol) Androsta-l,4-dien-3,17-dion werden unter Stickstoffat osphäre in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 716 mg (5 mmol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben und die Lösung auf 25 *C erwärmt. Anschließend werden 47 ml (55 mmol) einer 10% igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 35 *C ansteigt. Anschließend wird noch 1.5 h bei 35 ^* C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 2.5 ml Wasser gemischt mit 10 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und die Lösung noch 15 min nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt und mit 30 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Dioxanlösung werden 17 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat- Gemischen als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen und Umkristallisation aus Diisopropylether werden 11.66 g lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion (77 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 154 *C erhalten.

Beispiel 2: 5ß-Methyl-19-norandrostan-3,17-dion

2.72 g (10 mmol) 19-Norandrost-4-en-3,17-dion werden in 20 ml Dioxan bei 20*C gelöst und mit 143.3 g (1 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Bei 30*C werden unter Stickstoffatmosphäre 9.4 ml (11 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben und 30 Minuten bei 30 - 40 ^* C gerührt. Zur Hydrolyse werden 0.54 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit wenig Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.6 g 5ß-Methyl-19-norandrostan-3,17-dion (90 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 155.9 ^* C erhalten.

Beispiel 3 : lα-Methyl-17ß-acetoxy-androst-4-en-3-on

3.28 g (10 mmol) l7ß-Acetoxy-androsta-l,4-dien-3-on werden in 20 ml getrocknetem Dioxan gelöst und mit 143.3 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Unter Stickstoffatmosphäre werden 9.4 ml einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol über 10 Minuten zu der Reaktion gegeben, daß die Temperatur nicht über 40*C ansteigt. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 40 ^* C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 0.54 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird über Kieselgur abgesaugt und mit 20 ml Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt (3.6 g) an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetatge ischeή als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.6 g lα-Methyl-17ß-acetoxy-androst-4-en-3-on (75.58 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 142 ^* C erhalten.

Beipiel 4: 5ß-Methylandrostan-3,17-dion

2.86 g (10 mmol) Androst-4-en-3,17-dion und 143.3 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid werden in 20 ml trockenem Dioxan gelöst. Bei Raumtemperatur werden zu der Lösung unter Stickstof atmosphäre 9.4 ml (11 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol über 10 Minuten zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 30 ^* C ansteigt. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 30*C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 0.54 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird über Kieselgur abgesaugt und mit 20 ml Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt (3.0 g) an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens und steigendem Anteil Ethylacetat chromatogr phiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.3 g 5ß-Methyl-androsta-3,17- dion (76 % der Theorie vom Schmelzpunkt 135 ^* C erhalten.

Beispiel 5: 17ß-Hydroxy-lα-methyl-androst-4-en-3-on (lα-Methyl- testosteron)

2.84 g (10 mmol) Androεta-l,4-dien-3,17-dion werden unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 143.3 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben und die Lösung auf 25 *C erwärmt. Anschließend werden 9.4 ml (11 mmol) einer 10% igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 35 ^* C ansteigt. Anschließend wird noch 1.5 h bei 35'C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 0.54 ml Wasser gemischt mit 5 ml Dioxan vorsichtig zur Reaktion gegeben und die Lösung noch 15 min nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt und mit 30 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Lösung werden 3.1 g lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion erhalten, die in 8 ml Methanol gelöst und auf -5*C Innentemperatur abgekühlt werden. 0.18 g Natriumborhydrid werden zu 0.5 ml auf 5 ^* C gekühltes Wasser gegeben und die Natriumborhydrid-Wasserlösung so zu der Lösung lα-Methyl-androst-4-en-3,17-dion gegeben, so daß die Temperatur nicht über -5*C ansteigt. Anschließend wird noch 40 Minuten bei -5*C nachgerührt. Nach DC-Kontrolle auf erfolgte Umsetzung werden 0.33 ml Essigsäure in 1 ml Wasser vorsichtig zugegeben bis keine Gasentwicklung mehr feststellbar ist. Die Lösung wird in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und 2 mal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung und Umkristallisation aus Aceton werden 2.29 g 17ß-Hydroxy-lα-methyl-androst-4-en-3-on (75% d.Theorie) vom Schmelzpunkt 195 ^* C erhalten.

Beispiel 6: 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on

Variante 1 (in Dioxan): 3.30 g (10 mmol) 17ß-Acetoxy-androst-l- en-3-on werden in 20 ml getrocknetem Dioxan gelöst und mit 143.3 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Unter Stickstoffatmosphäre werden 9.4 ml ^' einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol über 10 Minuten zu der Reaktion gegeben, daß die Temperatur nicht über 30*C ansteigt. Anschließend wird noch 2 Stunden bei

30*C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 0.54 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird über Kieselgur abgesaugt und mit 20 ml Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt (3.5 g) an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetatgemischen als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen und Umkristallisation aus Aceton werden 3.1 g 17ß-Acetoxy-lα- methyl-androstan-3-on (89 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 180*C erhalten.

Variante 2 (in Ethylacetat): 66.1 g (0.2 mol) 17ß-Acetoxy- androst-l-en-3-on werden in 350 ml trockenem Ethylacetat gelöst und mit 1.43 g (10 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Unter Stickstoff tmosphäre werden 188 ml (0.22 mol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol über 15 Minuten zu der Reaktion gegeben, daß die Temperatur nicht über 25 ^* C ansteigt. Anschließend wird noch 30 Minuten nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 15 ml Wasser zur Reaktion gegeben und noch 40 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und 3 mal mit je 200 ml Dioxan ausgerührt. Nach Einengen der vereinigten organischen Phasen werden 65.6 g 17ß-Acetoxy-lα-methyl-androstan-3-on (95% der Theorie) vom Schmelzpunkt 181 ^* C erhalten.

Beispiel 7: 16α-Methyl-pregna-l,4-dien-20-on

3.1 g (10 mmol) Pregna-l,4,16-trien-20-on werden in 25 ml Dioxan mit 143.4 mg CuBr versetzt. Unter Stickstoffatmosphäre werden 9.4 ml (11 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben und 30 Minuten bei 20 - 30*C gerührt. Zur Hydrolyse werden 0.54 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit wenig Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.6 g 16α-Methyl-pregna-l,4-dien-20-on

(80 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 175 ^* C erhalten.

Die Beispiele 1-7 lassen sich analog in anderen Lösungsmittel wie THF, Dimethoxyethan oder Ethylacetat mit CuBr bzw. CuCN sowie anderen Kupfer-Salzen wie z.B. CuBr oder Bis-(salicyl- aldehydato)-Kupfer oder Bis-(N-isopropyl-salicyliden- aminato)-Kupfer, deren Herstellung in J.Chem.Soc. , 1964, 276, beschrieben ist, mit Trimethylaluminium als Methylierungs ittel durchführen.

Beispiel 8: 3-Acetoxy-lα-methyl-androsta-2,4-dien-17-on

14.2 g (50 mmol) Androsta-1,4-dien-3,17-dion werden unter Stick¬ stoffatmosphäre in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 716 mg (5 mmol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben und die Lösung auf 25 *C erhitzt. Anschließend werden 47 ml (55 mmol) einer 10% igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 35 ^* C ansteigt. Anschließend wird noch 1.5 h bei 35*C nachgerührt. Bei 35*C werden 16.84 g (0.165 mol) Essig- säureanhydrid zugegeben und die Reaktionslösung 1 h bei 30 *C nachgerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend noch 15 min auf 60 ^* C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf 20*C werden zur Hydrolyse 4 ml Wasser gelöst in 20 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und die Lösung 15 Minuten nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird über Kieselgur abgesaugt und der Feststoff mit 50 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer werden 18 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit Hexan und steigendem Anteil Ethylacetat als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen werden 11.4 g 3-Acetoxy-lα-methyl- androsta-2,4-dien-17-on (70% der Theorie) als viskoses Material erhalten, das aus Diisopropylether umkristallisiert werden kann. ¹ H-NMR (CDC1 ₃ ) : δ=0.89 (d,J= 7Hz, 3H,l ^λ -CH ₃ ), 0.91 (s, 3H, 19-CHa), 1.05 (S, 3H, I8-CH3), 2.15 (S, 3H, CH3CO-O-) , 1.0-2.6 (m, 16H) , 5.2-5.4 (m, 2H, H-2,H-4).

Beispiel 9: 3-Methylcyclohexanon

4.8 g (50 mmol) Cyclohex-2-en-l-on und 716 mg CuBr werden bei 20*C in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Bei 20 ^* C werden 47 ml (55 mmol) einer 10% igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 20 *C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min bei 20'C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 4 ml Wasser gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und mit 50 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Nach Einengen der Lösung werden 5.5 g Rohprodukt erhalten, die bei 70*C und 20 Torr destilliert werden. Es werden 4.0 g 3-Methylcyclohexanon (71 % d. Theorie) erhalten.

Beispiel 10: lα-Methyl-androsta-4,6-dien-3,17-dion

2.82 g (10 mmol) Androsta-l,4,6-trien-3,17-dion werden in 20 ml Dioxan bei 20*C gelöst und mit 143.3 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffatmosphäre 9.4 ml (11 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben und 10 Minuten bei 20*C gerührt. Zur Hydrolyse werden 1 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan vorsichtig zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der anorganische Niederschlag abfiltriert mit Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.97 g l -Methyl-androsta-4,6-dien-3,17- dion (99 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 171 ^* C erhalten.

Beispiel 11: 3-Acetoxy-16α-methyl-pregn-5-en-20-on ( 16α-Methyl-pregn-5-enolon-3-acetat)

3.56 g (10 mmol) 3-Acetoxy-pregna-5,16-dien-20-on werden in 20 ml Dioxan bei 20*C gelöst und mit 143.3 g (1 mmol) Kupfer-I- bromid versetzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoff- atmosphäre 9.4 ml (11 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethyl¬ aluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben und nach beendeter Zugabe 10 Minuten bei 20 ^* C gerührt. Zur Hydrolyse der Reaktionslösung wird 1 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan vorsichtig zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der anorganische Niederschlag abfiltriert mit Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotations¬ verdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 1.12 g 3-Acetoxy-16α-methyl-pregn-5- en-20-on (30 % der Theorie) erhalten.

Beispiel 12: lα-Ethylandrost-4-en-3,17-dion

2.84 g (10 mmol) Androsta-l,4-dien-3,17-dion werden unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 143 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben und die Lösung auf 25 *C erwärmt. Anschließend werden 10 ml (10 mmol) einer 1 molaren Lösung Triethyl luminium in Hexan zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 30 ^* C ansteigt. Anschließend wird noch 1.5 h bei 30 *C nachgerührt. Zur Hydrolyse wird 1 ml Wasser gemischt mit 5 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und die Lösung noch 15 min gerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt und mit 30 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Dioxanlösung werden 3 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit einem Hexan/Ethylacetat- Gemisch unter steigendem Anteil Ethylacetat als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.67 g lα-Ethylandrost-4-en-3,17-dion (85 % der Theorie vom Schmelzpunkt 168 ^* C erhalten.

Beispiel 13: lα-Ethyl-androsta-4,6-dien-3,17-dion

2.82 g (10 mmol) Androsta-l,4,6-trien-3,17-dion werden in 20 ml Dioxan bei 20 ^* C gelöst und mit 143.3 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffatmosphäre 11 ml (11 mmol) einer 1 molaren Lösung Triethylaluminium in Hexan zu der Reaktion gegeben und 2 Stunden bei 30 ^* C gerührt. Zur Hydrolyse werden 1 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan vorsichtig zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der anorganische Niederschlag abfiltriert mit Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotations¬ verdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 1.93 g lα-Ethyl-androsta-4,6-dien- 3,17-dion (62 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 137.l'C erhalten.

Beispiel 14: 3-Acetoxy-16α-ethyl-pregn-5-en-20-on (16α-Ethyl-pregn-5-enolon-3-acetat)

3.56 g (10 mmol) 3-Acetoxy-pregna-5,16-dien-20-on werden in 20 ml Dioxan bei 20*C gelöst und mit 143.3 g (1 mmol) Kupfer-I-bromid versetzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffatmosphäre 11 ml (11 mmol) einer 1 molaren Lösung Triethylaluminium in Hexan zu der Reaktion gegeben und nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden bei 22*C gerührt. Zur Hydrolyse der Reaktionslδsung wird 1 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan vorsichtig zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der anorganische Niederschlag abfiltriert und mit Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 1.72 g 3-Acetoxy-16α-ethyl-pregn- 5-en-20-on (45 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 114.9 *C erhalten.

Beispiel 15: 4-Phenyl-pentan-2-on

Zu 1.46 g (10 mmol) cis/trans-Benzylidenaceton (3-Phenyl-but-3- en-2-on) in 20 ml abs. Dioxan werden 143 mg CuBr gegeben. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffatmosphäre 9.4 ml (11 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben und nach beendeter Zugabe noch 10 Minuten bei 22*C gerührt. Zur Hydrolyse der Reaktionslösung wird l ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan vorsichtig zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der anorganische Niederschlag abfiltriert mit Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 1.21 g 4-Phenyl-pentan-2-on (75 % der Theorie) als farblose Flüssigkeit erhalten.

Beispiel 16: 4-Phenyl-hexan-2-on

Zu 1.46 g (10 mmol) cis/trans-Benzylidenaceton (3-Phenyl-but- 3-en-2-on) in 20 ml abs. Dioxan werden 143 mg CuBr gegeben. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffatmosphäre 11 ml (11 mmol) einer 1 molaren Lösung Triethylaluminium in Hexan zu der Reaktion gegeben und nach beendeter Zugabe noch 10 Minuten bei 22*C gerührt. Zur Hydrolyse der Reaktionslösung wird 1 ml Wasser gelöst in 5 ml Dioxan vorsichtig zu der Reaktion gegeben. Es wird 10 Minuten nachgerührt und der anorganische Niederschlag abfiltriert mit Dioxan nachgewaschen. Die Dioxanlösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 1.37 g 4-Phenyl-hexan-2-on (78 % der Theorie) als farblose Flüssigkeit erhalten.

Beispiel 17: lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

Addition an Androsta-l,4-dien-3,17-dion mit CuBr ₂ unter Zusatz von Nickel-bis-acetylacetonat [Ni(AcAc) ₂ ] : nur mit [Ni(AcAc) ₂ ] ist eine 1,4-Addition in Aust.J.Chem. ,1975, 28, 817 beschrieben. Die dort beschriebene Reaktionen beziehen sich auf 3-Keto-4 ⁴ - steroide, die dort erzielten Ausbeuten betragen 30-40% d.Th.. Durch CuBr ₂ -Zusatz verläuft die Reaktion mit höherer Ausbeute und verbesserter Selektivität als unter Ni(AcAc) ₂ -Katalyse.

2.84 g (10 mmol) Androsta-l,4-dien-3,17-dion werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. 223 mg (1 mmol) Kupfer-II-bromid (CuBr ₂ ) und 28.4 mg Ni(AcAc) ₂ werden zugegeben und die Lösung auf -20 ^* C abgekühlt. Bei -20*C werden 8.5 ml (10 mmol) einer 10% igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben und noch 30 Minuten unter Erwärmen auf 0 ^* C nachgerührt. Zur Hydrolyse wird 1 ml Wasser gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran zur Reaktion gegeben und die Lösung noch 15 min nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt und mit 30 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Lösung werden 3.2 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat- Gemischen als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.2 g lα-Methylandrost-4- en-3,17-dion (74 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 154 ^* C sowie 0.55 g 5ß-Methylandrost-l-en-3,17-dion (18.5 % der Theorie) erhalten.

Versuche zur Umsetzung von α,ß-ungesättigten Ketonen mit Kupfer-II-bis-acetylacetonat und Trimethylaluminium

Beispiel 18: Versuch zur Bildung von lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

2.84 g (10 mmol) Androsta-l 4-dien-3,17-dion werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 260 mg (1 mmol) Kupfer-II-bis-acetylacetonat werden zugegeben.

Anschließend werden 47 ml (55 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 35 ^* C ansteigt. Anschließend wird noch 6 h bei 35*C gerührt. Stündlich wurde die Reaktion mit DC (Kieselgel-HPTLC, Ethylacetat/Hexan 1:1 als Eluens) verfolgt. Es war keine Bildung von lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion fest¬ zustellen, lediglich war neben unumgesetztem Ausgangsmaterial zu 30% 3-Exomethylen-androsta-l,4-dien-17-on entstanden.

Beispiel 19: Versuch Umsetzung von 3,5,5-Trimethylcyclohex- 2-en-l-on (Isophoron) zu 3,3,5,5-Tetrametylcyclohexan-l-on mit Kupfer-II-bis-acetylacetonat und Trimethylaluminium nach E.C. Ashby et al.; .Org.Che . , 1974, 39, 3297.

1.38 g 3,5,5-Trimethylcyclohex-2-en-l-on (Isophoron) werden bei in 10 ml Ether gelöst mit 0.3 mmol Cu(AcAc) ₂ versetzt. Bei 22 ^* C werden 9.35 ml einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zugegeben. Nach 2 h bei 22 ^* C erfolgt Kontrolle der Reaktion auf Umsetzung. Die Reaktion wird hydrolysiert, mit Ether extrahiert und das Produkt mit NMR untersucht. Es wurde lediglich Ausgangsmaterial (3,5,5-Trimethylcyclohex-2-en-l-on) zurückgewonnen;- eine Umsetzung mit Kupfer-II-bis-acetylacetonat als Katalysator war wie die Beispiele 18 und 19 zeigten, nicht durchführbar.

Beispiel 20: Darstellung von l-Methyl-androsta-l,2-dien-3,17- dion (Atamestan) gemäß Deutscher Patentanmeldung P 4015247.2

a) 2ß-Jod-l -methylandrost-4-en-3,17-dion

17.1 g (50 mmol) 2-Acetoxy-lα-methyl-androsta-2,4-dien-17-on (Beispiel 8) werden in 85 ml Aceton gelöst und mit 4.92 g (60 mmol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Nach Abkühlen auf -10°C werden unter Stickstoffatmosphäre 8.12 g (55 mmol) Chlorjod zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -10*C nachgerührt.

Die Reaktionslösung wird unter Rühren in 0.5 1 mit 2 g Natriumthiosulfat versetztem Eiswasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen der Substanz werden 20 g Produkt (94 % der Theorie) vom Schmelz¬ punkt 119 *C (Zers.) erhalten.

b) l-Methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion (Atamestan)

Zu einer auf 130*C vorgeheizten Suspension von 0.73 g (10 mmol) Lithiumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid werden 2.13 g (5 mmol) 2ß-Jod-lα-methylandrost-4-en-3,17-dion aus a) eingetragen und 1.5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslosung auf 30 ml Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Ethylacetat/ Hexan als Laufmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat werden 1.1 g l-Methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion (74 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 169*C erhalten.

Beispiel 21 : 17ß-Acetoxy-2σ-brom-lc(-methyl-5α-androΞtan-3-on

Zu 818 mg (2 mmol) 17ß-Acetoxy-2-brom-5α-androst-l-en-3-on (hergestellt nach J. Org.Chem.1982, 47, 5090; aus 17ß-Acetoxy- 2-brom-5α-androst-l-en-3-on) in 4 ml Ethylacetat werden bei Raumtemperatur 14.3 mg (0.1) mmol) CuBr gegeben. Bei Raumtemperatur werden 1.9 ml (2.2 mmol) einer 10%igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zugetropft. Es wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Zur Hydrolyse werden 0.18 ml Wasser zugegeben, der Feststoff wird abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Chromatographiefraktionen werden 600 mg 17ß-Acetoxy-2α-brom-l -meth l-5α-androstan-3-on erhalten.

Beispiel 22: 17-Acetoxy-lα-eth l-5α-androstan-3-on

Zu 3.3 g (10 mmol) 17-Acetoxy-5α-androst-l-en-3-on in 15 ml Ethylacetat und 44.78 mg (0.5 mmol) Kupfercyanid (CuCN) werden bei Raumtemperatur 5.78 ml (11 mmol) einer 1.9 ^' molaren Lösung Triethylaluminium in Toluol gegeben. Es wird noch 12 h bei 25 ^* C gerührt. Die Reaktionslosung wird mit 1 ml Wasser hydrolysiert und 15 Minuten nachgerührt. Der anorganische Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie der Substanz an Silicagel mit Hexan/ Ethylacetat als Eluens werden 1.44 g (39% der Theorie) 17-Acetoxy-lσ-ethyl-5α-androstan-3-on erhalten.

Beispiel 23: l-Methyl-7,7-(2,2-dimethyltrimethylen-dioxy) -cis- bicyclo [3.3.0] octan-3-on

Zu 444.6 mg (2 mmol) 7,7-(2,2-Dimethyltrimethylen-dioxy)-cis- bicyclo [3.3.0] oct-l-en-3-on und 28.7 mg (0.2 mmol) CuBr in 3 ml Dioxan werden 1.9 ml (2.2 mmol) Trimethylaluminium als 10%ige Lösung in Toluol gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 Minuten wird mit Wasser hydrolysiert, das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und an Silicagel mit Hexan unter

ERSATZBLATT

steigendem Anteil Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen werden 290 mg (61% der Theorie) l-Methyl-7,7-(2,2-dimethyltrimethylen-dioxy)-cis-bicyclo[3.3 .0] octan-3-on erhalten.

Beispiel 24: l-Ethyl-7,7-(2,2-dimethyltrimethylen-dioxy)-cis- bicyclo[3.3.0]octan-3-on

Zu 444.57 mg (2 mmol) 7,7-(2,2-Dimethyltrimethylen-dioxy)- cis-bicyclo[3.3.0]oct-l-en-3-on und 17.7 mg (0.1 mmol) CuBr in 4 ml abs. Ethylacetat werden 1.15 ml (2.2 mmol) einer 1.9 molaren Lösung Triethylaluminium in Toluol gegeben. Es wird noch 2 h bei 25*C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit 20 ml Wasser hydrolysiert. Es wird noch 15 Minuten nachgerührt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie der Substanz an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens werden 0.3 g l-Ethyl-7,7-(2,2-dimethyltrimethylen- dioxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-on (60% der Theorie) erhalten.

Beispiel 25: 2-tert-But l-5-methyl-cyclohexanon

Zu 4.56 g (30 mmol) 2-Isopropyliden-5-methyl-cyclohexan-l-on (Pulegσn) und 214.5 mg (1.5 mmol) CuBr in 30 ml Ethylacetat werden 28.5 ml (33 mmol) Trimethylaluminium als 10%ige Lösung in Toluol getropft. Die Reaktionslosung wird noch lh bei 25 ^* C gerührt. Zur Hydrolyse werden vorsichtig 2 ml Wasser zugegeben und noch 15 min nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingeengt. Destillation des Rohproduktes bei 120 ^* C/6 Torr ergibt 3.4 g 2-tert-Butyl-5-methyl-cyclohexanon (70% der Theorie) als Isomerenσemisc .

ERSATZBLATT

Beispiel 26: 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon

1.38 g 3,5,5-Trimethylcyclohex-2-en-l-on (Isophoron) werden in 10 ml Dioxan gelöst und 143 mg (1 mmol) CuBr zugegeben. Bei Raumtemperatur werden 9.4 ml (11 mmol) Trimethylaluminium 10%ig in Toluol zugegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Hydrolyse wird 1 ml Wasser zugegeben, die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie der Substanz an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens werden 1.20 g (78% der Theorie) 3,3 ,5,5-Tetramethyl- cyclohexanon erhalten.

Beispiel 27: 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on

a) in situ Herstellung von Dimethylaluminiu -ethoxid

Zu 11 mmol (9,5 ml) einer I0%igen Lösung von Trimethylaluminium in Toluol werden bei 0* C 0.506 g (11 mmol) abs. Ethanol gegeben. Es wird noch 10 Minuten nachgerührt.

b) Umsetzung zu 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5σ-androstan-3-on

Zu der Lösung a) werden 3.3 g (10 mmol) 17ß-Acetoxy-5a-androst- l-en-3-on in 15 ml Ethylacetat und 143 mg (0.1 mmol) CuBr gegeben. Es wird noch 16 h bei 25 ^* C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml Wasser hydrolysiert, 15 Minuten nachgerührt und der anorga¬ nische Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 3.5 g Substanz erhalten, die aus Aceton umkristallisiert werden. Nach Absaugen der Kristalle werden 2.9 g 17-Acetoxy-lσ-methyl- 5α-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 179-180 ^* c erhalten.

ERSATZBLATT