[001] A presente invenção trata de um inseticida de micro dose para controle de insetos transmissores de doenças, sejam eles voadores ou rasteiros.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] Mortes, prejuízos à saúde pública e a economia são algumas das consequências causados pelas doenças transmitas pelos insetos que dividem o ambiente com o homem. O controle populacional destes vetores de doenças é de ordem mundial. Somente no Brasil, estima-se que a dengue, transmitida pelo mosquito Aedes Aegypti, seja responsável por milhares de mortes e por prejuízos milionários à economia. Já é sabido que os mosquitos são os animais que mais causam mortes no planeta. Neste cenário, se faz necessária a busca por métodos de controle de populações de insetos causadores de doenças.

[003] Já são inúmeros os grupos de moléculas aprovados para uso como inseticidas, tais como os piretróides, os carbamates, os organofosforados, entre outras.

[004] Em destaque, dentro da classe dos piretróides, a transflutrina (nome químico: 2,3,5,6-tetrafluorobenzyl (lR,3S)-3-(2,2-dichloro vinyl)-2,2-dimethylcyclopropane 2, 3,5,6- tetrafluoro benzyl(lR)-trans-3-(2,2-dichlorovinyl)-2,2-dimethylcycloprop ane carboxylate) é um inseticida cujo uso é liberado pelo Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para uso profissional e doméstico. A fórmula estrutural da transflutrina segue conforme a figura 1:

Figura 1

[005] A transflutrina tem classificação toxicológica IV, ou seja, é pouco tóxica. Ela age afetando a pré-sinapse nos canais de sódio da membrana nervosa nos insetos, causando sua morte por intoxicação e paralisia. A absorção acontece por contato e inalação. É indicado para moscas, mosquitos e baratas.

[006] Este composto teve sua descrição sintética na patente DE 2714042 e DE 3705224. [007] Esse princípio ativo é bastante utilizado como inseticida no Brasil e no mundo, sendo várias as marcas comerciais que a exploram para a fabricação de produtos domissanitários aerossóis de uso doméstico e profissional.

[008] Os produtos aerossóis consistem em um sistema premido (conteúdo sob pressão), ou seja, o produto de interesse, no caso do princípio ativo, fica disperso em um solvente e/ou excipiente, e é expelido/dosado para o ambiente por um gás propelente. Esse gás tem a função de carrear o produto de interesse e também de particioná-lo (quebrá-lo em partículas menores). É o tamanho desta partícula que definirá o tipo de produto: se será aerossol (partículas aéreas) ou spray (aplicação em superfícies).

[009] Quanto menor a partícula, no caso dos aerossóis, melhor será o tempo que a mesma permanecerá em suspensão no ar.

[0010] A partícula precisa estar "livre" no ar para entrar em contato com os insetos voadores: é baixa a probabilidade do inseto se contaminar com o produto que está presente em alguma superfície (parede ou móveis, por exemplo).

[0011] O tempo que a partícula permanece em suspensão aérea é definida pela relação do seu peso e tamanho x a tensão do ar atmosférico (tensão de superfície) x a dinâmica do ar (movimento que o ar atmosférico tem no ambiente). Quanto maior o tempo que as partículas permanecem no ar, melhor será sua eficácia inseticida.

[0012] Esses produtos historicamente utilizam em suas composições algum veículo líquido, podendo ser solventes orgânicos (comumente utilizados em anos anteriores à década de 2000, por solubilizarem a transflutrina) ou água (utilizada em produtos com registros mais recentes por construírem vantagens de usar um excipiente atóxico para plantas e animais e que não danifica superfícies, o que era um evento comum com os solventes orgânicos; neste tipo de formulação a transflutrina fica distribuída somente com agitação vigorosa, já que é insolúvel em água e a formulação é do tipo micro emulsão). Nestes tipos de formulações inseticidas de aplicação em ambiente, os veículos utilizados (sejam solventes ou não), e independente da classe do princípio ativo, aumentam consideravelmente o tamanho e o peso da gota/partícula do produto, durante a sua aplicação (em aerossol e/ou spray). Essas partículas produzidas, sendo maiores e mais pesadas que o ar atmosférico (normalmente com 75% do volume de gotas produzidas maior que 30 micra), tendem a se deslocar, na maior parte do volume projeto, em direção ao solo/chão, ficando muito pouco conteúdo em suspensão no ar por poucos segundos ou minutos. [0013] Nas formulações com água na composição, as gotas produzidas nos produtos aerossóis se projetam imediatamente para o chão, não sobrando assim, produto/princípio ativo que confira atividade contra os insetos voadores. Sendo assim, para que os produtos comerciais na forma aerossol tenham eficácia, o usuário deverá aplicar grandes doses no ambiente, o que pode, ao final, causar a sua intoxicação logo após o seu uso no ambiente.

[0014] Geralmente os inseticidas aerossóis descrevem em seu modo de uso múltiplas aplicações em quaisquer ambientes, com jatos de 7 a 10 segundos de duração cada, ou seja, dosam cerca de 15 a 25 g de solução inseticida em cada aplicação para tratamento de 10 m ³ .

[0015] O documento JP 6888947 ensina uma composição aerossol de transflutrina em butano, propano ou pentano, com diâmetro de partículas igual ou ao menos 20 pm.

[0016] O documento WO 2015133318 ensina uma composição aerossol de piretróide ou transflutrina do tipo "one push", ou micro dose de 0,1 a 0,4 ml, sendo 90% das partículas de 20 a 80 pm.

[0017] O documento WO 2019078219 ensina uma composição aerossol de piretróides ou transflutrina em solvente butano, propano, ou pentano, com 20% das partículas com diâmetro maior do que 88 pm, sendo que um jato corresponde a 1,0 a 3,0 ml.

[0018] O documento BR 112019024465 ensina composição aerossol de piretróide ou transflutrina associada a praletrina e cipermetrina, em butano, propano ou pentano, mas é expelida na forma de espuma.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

[0019] Nesse sentido, objetivou-se desenvolver uma composição estável que permitisse a produção de uma partícula microestrutural de transflutrina, em um produto do tipo aerossol (premido).

[0020] As micropartículas da composição são capazes de serem distribuídas por todo o ambiente a ser tratado, de maneira uniforme, mantendo-se por horas na porção aérea e garantindo que as mesmas entrem em contato com o inseto alvo, independente de sua posição geográfica na referida área, usando apenas uma micro dose, ou seja, um spray de 1 segundo ("one-push" ou micro dose em um único acionamento), contendo cerca 0,650 g (+/- 0,050 g) de solução inseticida, para tratar os mesmos 5 m ³ .

PROBLEMA RESOLVIDO

[0021] A presente invenção resolveu um problema de meio ambiente e saúde pública, pois emprega uma quantidade de inseticida menor do que a empregada pelo homem na técnica dos aerossóis conhecidos até o momento.

EFEITO INUSITADO

[0022] A presente invenção conseguiu ter eficácia inseticida de 100% mesmo empregando menor quantidade de inseticida liberada no meio ambiente, e ainda conseguir que as micropartículas permanecem no ar e ambiente por horas ainda.

DESCRIÇÃO RESUMIDA

[0023] A presente invenção descreve um método simples e aplicável para preparo de uma forma farmacêutica aerossol, do tipo micro dose em um único acionamento, compreendendo inseticida piretróide em solvente hidrocarboneto, capaz de gerar partículas no ar e no ambiente com diâmetro de partículas D50 < 0,15 pm correspondendo a 500 a 800 mg da composição aplicada em cada 5 m ³ .

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0024] Esta invenção trata de um novo produto inseticida, para aplicação em ambientes abertos e/ou fechados, a partir da interação única de um gás propelente com 0 princípio ativo inseticida, eliminando os insetos causadores de doenças em humanos e animais.

[0025] O processo de produção da presente invenção consiste em preparar em condições controladas e/ou em condições normais de temperatura e pressão, uma solução entre gás propelente e um princípio ativo inseticida.

[0026] A composição da formulação, segundo a invenção, compreende em uma relação percentual de massa/massa (m/m) os seguintes componentes:

• 0,1% a 5% de inseticida da classe piretróide;

• 99,1% a 95% de hidrocarboneto.

[0027] Os piretróides, segundo a invenção, podem ser escolhidos dentro desta classe como: cipermetrina, imiprotrina, cifenotrina, praletrina, permetrina, transflutrina, outros e ainda suas misturas. Preferencial mente emprega-se a transflutrina.

[0028] A forma de realização da composição, segundo a invenção, compreende em uma relação percentual de massa/massa (m/m) os seguintes componentes:

• 0,1% a 5% de inseticida transflutrina;

• 99,1% a 95% de hidrocarboneto.

[0029] Segundo outra forma de realização da composição, segundo a invenção, ela compreende em uma relação percentual de massa/massa (m/m) os seguintes componentes:

• 0,1% a 5% de inseticida transflutina;

• 99,1% a 95% de butano.

[0030]0s propelentes, segundo a invenção, podem ser escolhidos dentro dos gases derivados de petróleo (hidrocarbonetos) como: butano, buteno, propano, propeno, outros e ainda suas misturas. Preferencial mente emprega-se o butano.

[0031] As pressões de trabalho internas do tubo contendo o produto podem apresentar resultados entre 20 e 70 psi (a 21°C).

[0032] Os componentes preferidos estão listados na tabela 1 abaixo (tipo de componente, assim como a variação de massa em relação aos componentes e sua função dentro da composição):

TABELA 1

[0033] Nesta composição obtém-se uma solução estável, onde a transflutrina é envasada primeiramente em um frasco/recipiente, de composição plástica, vidro ou metal. Em seguida a embalagem recebe a válvula aplicadora, podendo ter composição plástica e/ou de metal, esta responsável pelo fechamento estanque do frasco, por permitir passagem do gás propelente a ser envasado e por liberar o conteúdo interno, durante a aplicação do aerossol.

[0034] Nesta invenção, quando os dois componentes se encontram no interior do frasco, logo após seus respectivos envases, a transflutrina se dilui no gás propelente.

[0035] O gás propelente é derivado de petróleo. Esses gases, quando na forma premida (em embalagens fechadas e sob pressão) mantem-se na forma física "liquida", o que permite que eles possam interagir com o princípio ativo em uma relação soluto-solvente. Neste caso a transflutrina é dissolvida diretamente no propelente derivado de petróleo, o que dispensa a necessidade de outros solventes/excipientes de diluição.

[0036] Por este motivo, quando se aciona o produto (apertando o atuador, sendo este o dispositivo responsável por abrir a válvula e assim liberar o conteúdo de um produto aerossol) o mesmo é capaz de produzir uma partícula de tamanho micrométrico.

[0037] Isso acontece porque o gás propelente, que é responsável por "quebrar" e carrear o princípio ativo (transflutrina de preferência), por também dissolver este "ativo", não precisa de muita energia para fazê-lo. A energia de partição da transflutrina é baixa (ex.: coeficiente de partição octanol/água: log Pow > 5), necessitando desta forma de pouca pressão para produzir partículas micrométricas. A combinação destas propriedades, juntamente com a interação soluto-solvente entre o princípio ativo e gás propelente resultam na produção de uma partícula aerossol micrométrica.

[0038] Seguem alguns diferenciais da presente invenção:

• As partículas micrométricas produzidas segundo a invenção, possuem um peso equilibrado em relação a densidade do ar atmosférico. Por este motivo elas ficam por horas se movimentando em um ambiente fechado, conferindo uma eficácia inseticida capaz de eliminar 100% dos insetos presentes no ambiente tratado.

• As partículas micrométricas se distribuem por todo o ambiente. Ao final os insetos serão eliminados independentemente de sua posição no ambiente. O produto consegue atingir inclusive fendas, frestas e pequenos cantos do ambiente. Por este motivo ele é o único que consegue eliminar os insetos voadores e os rasteiros, independente de suas posições, mesmo que em esconderijos.

• Com a produção de uma micropartícula é possível reduzir a dose de ativo no ambiente. Esse sistema dosa cerca de 650 mg de solução por acionamento de 1 segundo, ou seja, de 3,0 mg a 27,0 mg de transflutrina para cada 5 m ³ . Isso pode representar até 20 vezes menos dose de ativo e gás propelente por área quando comparado a qualquer produto inseticida comercial.

• Com a produção de uma micropartícula é possível melhorar o seu depósito no corpo do inseto e consecutivamente a absorção da transflutrina, seja por contato ou por inalação.

• Como é aplicada uma micro dose no ambiente, acaba ao final sendo mais seguro para o usuário, já que a dose de ativo dispersa no ambiente é muito baixa para desencadear intoxicações e/ou reações alérgicas do sistema respiratório humano.

[0039] Os exemplos a seguir são fornecidos com o objetivo de melhor explanar o escopo da presente invenção, não devendo os mesmos serem empregados para efeito limitativo da invenção.

EXEMPLO 1

[0040] A interação destes materiais, sob condição premida, gera uma solução estável, mesmo quando exposta a temperaturas de 50° Celsius. Isso é provado através de estudos de estabilidades conduzidos em amostras de produtos expostas a 3 condições diferentes de temperatura e umidade. Seguem as condições de estudos de estabilidade (conforme Zona IV), descritos na tabela 2, que indica variações de temperatura e umidade relativa conforme estudo:

TABELA 2

[0041] Segundo a invenção optou-se por demostrar os resultados do estudo de estabilidade acelerado (6 meses, 40°C e 75% Umidade relativa) de 3 lotes diferentes utilizando as mesmas concentrações de massas dos componentes (composições idênticas): 0,6% de transflutrina e 99,4% de gás butano. Seguem os resultados na tabela 3 abaixo, que indicam que a transflutrina se manteve estável, sem apresentar quedas superiores a 5% em 6 meses de estudo de estabilidade.

TABELA 3

Observação:

(1)A unidade de medida dos resultados é massa/massa (m/m) em porcentagem (%).

(2) Os valores informados referem-se ao teor de transflutrina (princípio ativo inseticida).

[0042] A presente invenção foi testada com metodologia oficial para análise do efeito toxicológico, preconizado tanto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e pela Organização Mundial da saúde (WHO), onde os resultados obtidos demonstraram segurança inalatória em ensaios em ratos da espécie Ratus norvergicus (não apresentaram nenhum sinal clínico ou mortalidade quando expostos ao produto).

[0043] Neste estudo dez ratos Ratus norvegicus} 3 machos e 3 fêmeas nulíparas e não prenhes, foram empregadas com 8 semanas de idade. Os animais selecionados foram randomizados e formados um grupo em cada tratamento, mantendo o peso médio dentro de ± 20% calculado separadamente por grupo. Cada animal foi identificado por marca na cauda. Cada caixa foi identificada com etiquetas onde constou o código da amostra, número do estudo, data de início e data de término do ensaio. A temperatura da sala dos animais foi mantida em 22°C (±3°C), bem como a umidade relativa do ar entre 30 e 70%. Fotoperíodo, em ciclos sequenciais de 12 horas de luz e 12 horas sem luz e as trocas de ar programadas para 10 a 15/hora.

[0044] Foi usada uma câmara Jaeger Inhalation Chamber, Mark II com um sistema integrado nebulizador de colisão, com 4,25 cm de diâmetro e 3,5 cm de altura, com volume aproximado de 1,5 litros. A câmara possui pressão positiva. A fonte de ar utilizada proveio de ar comprimido (21% de oxigênio e 79% de nitrogênio). Os ratos foram expostos ao item de teste aerossol izado, por um período de 4 horas, em tubos nose-only em plexiglass, no princípio de exposição de fluxo direto. O fluxo total de ar na câmara foi 10 L.min-1. Durante o período de exposição dos animais ao item de teste foram realizadas quatro leituras de temperatura e umidade. A temperatura e a umidade relativa na zona de respiração dos animais foram mantidas na faixa entre 19° e 25°C e 30 e 70%, respectiva mente, utilizando um termo higrómetro localizado ao lado da câmara inalatória.

[0045] Os indivíduos expostos ao produto foram analisados por 14 dias, com intervalo de 1 hora e após este período foram sacrificados para necropsia exploratória.

EXEMPLO 2

[0046] Outro experimento que a invenção foi submetida é a eficácia frente a algumas espécies de insetos transmissores de doenças.

[0047] O experimento foi testado frente a metodologia de análise de eficácia inseticida para insetos voadores da World Health Organization (WHO) - Control of Neglected Tropical Diseases WHO Pesticide Evaluation Scheme. Guideline for Efficacy Testing Household Insecticide Products, Mosquito Coils, Vaporizer Mats, Liquid Vaporizers, Ambient Emanators and Aerosols. WHO/HTM/NTD/WHOPES/2009.3.

[0048] Neste teste, uma câmara fechada com 50 indivíduos fêmeas, recebeu uma micro dose da composição segundo a invenção (650 mg de produto, +/- 10 mg: composto de 99,4% de gás butano e 0,6% de Transflutrina, respectiva mente, massa/massa). As mortes dos indivíduos foram avaliadas em um período de 24 h.

[0049] A composição segundo a invenção foi testada, com ensaios individuais para as seguintes espécies de mosquitos: Culex, Anopheles, Aedes aegypti (espécies de maior impacto negativo para a saúde humana). Foram 3 repetições para cada ensaio. A eficácia em todos os ensaios foi de 100%, ou seja, todos os indivíduos morreram em até 5 minutos após entrarem em contato com o produto da invenção.