Gegenstand der Erfindung sind Mund- und Zahnpflegemittel mit ver¬ besserter Wirkung gegen Karies durch einen Gehalt an einem die Hydroxylapatitlöslichkeit reduzierenden, das Kristallwachstum und den Phosphationenaustausch von Hydroxylapatit hemmenden Wirkstoff.

Mund- und Zahnpflegemittel sind Produkte, die der Reinigung und Pflege der Zähne, der Mundhöhle und des Rachens dienen. Ihre Auf¬ gabe ist neben der Beseitigung von Mundgeruch und des Zahnbelages die Vorbeugung vor Zahnerkrankungen wie Karies und Parodontose und die Verhinderung der Bildung von Zahnstein.

Es ist bekannt, daß wasserlösliche organische Phosphate eine kariesprophylaktische Wirkung entfalten. Als Zusätze zu Mund- und Zahnpflegemitteln wurden z.B. Mono- und Dinatriumglycerophosphat, Fructose-6-phosphat, Sorbit-1-phosphat, Sorbit-6-phosphat, Glucose-1-phosphat und Glucose-6-phosphat vorgeschlagen. Auch Salze von Phosphorsäureestern von Lactose und Saccharose sind als kariostatische Komponenten beschrieben worden. Diese Produkte weisen zwar eine gewisse, die Löslichkeit des Hydroxylapatits reduzierende und das KristallWachstum inhibierende Wirkung auf, die Effekte sind jedoch für einen wirksamen Schutz gegen die Demineralisation des Zahnschmelzes nicht ausreichend.

Weiterhin wurden in der DE-OS 34 39 094 Phosphorsäureestersalze von ethoxylierten Polyolen als kariesprophylaktische Wirkstoffe vorgeschlagen. Diese zeigen zwar eine deutlich höhere Wirkung; es besteht jedoch nach wie vor das Bedürfnis nach Substanzen mit ver¬ besserter Wirkung, insbesondere in Hinblick auf die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit.

Es wurde nun gefunden, daß Phosphorsäureester bestimmter Amino- alkohole sowie deren physiologisch verträgliche wasserlösliche Salze eine gegenüber bekannten Wirkstoffen erheblich gesteigerte Wirkung im Hinblick auf die Senkung der Löslichkeit und die Inhi¬ bierung des KristallWachstums von Hydroxylapatit aufweisen. Diese Produkte eignen sich daher als karieshemmende Wirkstoffe in Mund- und Zahnpflegemitteln.

Gegenstand der Erfindung sind daher Mund- und Zahnpflegemittel mit verbesserter Wirkung gegen Karies, die als Wirkstoff (A) einen Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allge¬ meinen Formel (I)

NR**-R ² R ³ (I),

in der R ¹ für eine Gruppe mit der Formel (II)

-CmH2m ₊ l-x-yC(0-CnH2n)s-0P0 ₃ M2]χ[(0-CpH2p)t-0H] _y (II)

steht, in der eine Zahl von 2 bis 10, insbesondere von 2 bis 7 ist, n und p unabhängig voneinander Zahlen von 2 bis 5 sind, s und t unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 8 sind, x eine Zahl von 1 bis 5 und y eine Zahl von 0 bis 4 ist, wobei die Summe (x+y) nicht größer als 6 ist, sowie M steht für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall- ion, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Bis- oder Tris(hydroxy-

alkyljamoniumgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxy- alkylgruppe und R2 und R ³ unabhängig voneinander stehen für

- Wasserstoff,

- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

- eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

- eine Gruppe der Formel (II),

- und R ⁴ und R^ Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (II), eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

- zusammen mit dem StickStoffatom einen Morpholinring oder einen

2-0xo-Morpholinring b lden, und/oder

(B) ein Salz, das durch Salzbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung H _U X entsteht, und/oder

(C) ein Quaternierungsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), das durch Alkylierung mit einer Verbindung R6 _U X ent¬ steht, wobei R6 steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, und/oder ein (D) Alkoxyl erungsprodukt der Verbindungen (A), (B) oder (C), das durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/oder Pentylenoxid gebildet wird, enthalten.

Unter Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) sollen im weiteren so¬ wohl die Phosphorsäureester der Aminoalkohole gemäß Formel (I) als auch die aus diesen Phosphorsäureestern gebildeten Salze, Quater- nierungsprodukte und Alkoxylierungsprodukte verstanden werden.

Diese Verbindungen können ausgehend von den entsprechenden Amino- alkoholen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

So erfolgt die Anlagerung von Alkylenoxiden mit 2 - 5 C-Atomen, also Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxyd und Pentenoxid an die Aminoalkohole nach literaturbekannten Verfahren, also unter Verwendung von basischen Katalysatoren wie z.B. NaOH, KOH, Na-Methylat und Ca-acetat, sauren Katalysatoren wie z.B. Bortrifluorid, Antimonpentachlorid, Triethyloxoniu fluorborat und SnClj. oder auch ohne Katalysatoren. Bei der Anlagerung von Alky¬ lenoxiden an primäre oder sekundäre Amine in stöchiometrisehen oder unterstöchiometisehen Verhältnissen von Alkylenoxid zu Was¬ serstoffatomen am Aminstickstoff kann in der Regel auf einen Kata¬ lysator verzichtet werden. Bei höheren Stoffmengenverhältnissen ist Natriummethylat ein bevorzugter Katalysator. Für die Quater- nierung mit Alkylenoxiden werden bevorzugt die Salze der Substra¬ te, insbesondere die Hydrochloride, eingesetzt.

Wie dem Fachmann bekannt ist, werden bei der Anlagerung von n Mol Alkylenoxid an ein Substrat, das eine oder mehrere OH-Gruppen ent¬ hält, keine einheitlichen Produkte gewonnen. Vielmehr bilden sich bei Substraten mit einer OH-Gruppe Gemische aus Ausgangsverbindung und Anlagerungsprodukten mit 1, 2, ... n, (n+1), (n+2) Mole¬ külen Alkylenoxid pro Molekül Substrat. Analog werden bei der Um¬ setzung von Alkylenoxiden mit Substraten, die mehrere OH-Gruppen besitzen, Gemische erhalten, die neben der Ausgangsverbindung Pro¬ dukte enthalten, bei denen eine, zwei, .... oder alle OH-Gruppen mit einem oder mehreren Molekülen Alkylenoxid reagiert haben.

Die Phosphorylierung der Aminoalkohole sowie ihrer Alkylenoxid¬ enlagerungsprodukte kann beispielsweise durch Umsetzung mit Phos- phorpentoxid oder Polyphosphorsäure mit einem hohen Gehalt an Phσsphorpentoxid, z.B. nach dem in US-PS 4,311,662 beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden. Durch Variation der eingesetzen Menge an Phosphorpentoxid können sowohl vorwiegend Monophosphor- säureester als auch überwiegend solche Verbindungen hergestellt werden, bei denen die Mehrzahl der OH-Gruppen der Aminoalkohole phosphoryliert ist. Bei der Aufarbeitung ist dabei eine kurzzei¬ tige hydrolytische Behandlung im sauren pH-Bereich vorteilhaft, da so noch vorliegende P-O-P-Bindungen gespalten werden. Dies wirkt sich vorteilhaft auf die Lagerstabilität der formulierten Produkte aus. Detaillierte Synthesevorschriften können dem Beispielen ent¬ nommen werden.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, ein Molverhältnis von 0,5 bis 1,0 Mol P2O5 pro Hydroxyäquivalent des Aminoalkohols oder des Alkoxylats einzusetzen. Obwohl auch Produkte, bei denen wenigstens eine der freien Hydroxygruppen mit Phosphorsäure verestert ist, noch eine gute Wirksamkeit aufweisen, hat sich ein Phosphorylie- rungsgrad PG von mindestens 0,30, also eine Veresterung eines be¬ deutenden Teils der freien Hydroxygruppen des Aminoalkohols oder des Alkoxylats als besonders vorteilhaft erwiesen. Es werden daher bevorzugt Produkte verwendet, deren Hydroxygruppen zu 40 - 100 % in die Phosphorsäureestergruppe überführt sind und bei denen min¬ destens 2 Phosphorsäureestergruppen im Molekül enthalten sind.

Die Produkte enthalten neben den organischen Phosphorsäureestern als Nebenprodukt anorganische Phosphate, überwiegend Orthophos- phat, das der kariostatischen Wirksamkeit der Produkte nicht ab¬ träglich ist und daher im Produkt verbleiben kann. Der Phospho-

rylierungsgrad PG, d. h. die Zahl der phosphorylierten OH-Gruppen dividiert durch die Zahl der für die Phosphorylierung zur Verfü¬ gung stehenden OH-Gruppen, kann aus den analytischen Werten für den Gehalt an anorganischem Phosphat und dem Gesamtphosphatgehalt sowie den eingesetzen Mengen an Substrat und Phosphorylierungs- agens (beispielsweise Phosphorpentoxid) errechnet werden zu

Phosphatorgarrisd. PG = - * 2 * EV ,

Phosphatg _esam t

wobei das Einsatzverhältnis EV definiert ist als Verhältnis von eingesetzter Stoffmenge P2O5 zur Zahl der Grammäquivalente des Substrats, bezogen auf die Hydroxygruppen (Hydroxyäquivalente).

Die Phosphorsäureester der Aminoalkohole können nach der Vereste¬ rung mit anorganischen oder organischen Basen neutralisiert und auf diese Weise in physiologisch verträgliche, wasserlösliche Salze überführt werden.

Erfindungsgemäß können nicht nur die Phosphorsäureester der Amino¬ alkohole, sondern auch die durch Neutralisation mit Verbindungen H _U X oder Quaternierung mit Verbindungen R6 _U X erhaltenen Salze ein¬ gesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen H _U X sind die Halogenwasserstoffe; bevor¬ zugte Verbindungen R6 _u χ sind die Alkyl- und Carboxyalkylhalogenide und -sulfate, jeweils mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ganz besonders bevorzugt sind dabei die Chloride.

Bevorzugt eingesetzt werden Phosphorsäureester gemäß Formel (I), die eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen:

m ist eine Zahl von 2 bis 5, n ist 2 oder 3, p ist 2 oder 3, s ist eine Zahl von 0 bis 3, t ist eine Zahl von 0 bis 3,

M steht für ein Alkalimetallion, insbesondere Natrium, eine

Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Bis- oder Tris(hydroxyalkyl)- amoniumgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkyl- gruppe.

Weiterhin sind Phosphorsäureester gemäß Formel (I) bevorzugt, bei denen R2 und/oder R ³ stehen für eine Gruppe der Formel (II) oder eine Gruppe -C _q H2 _q -NR ⁴ R ⁵ .

Bevorzugterweise werden von den Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) die Quaternierungsproduktes (C) gemäß Anspruch 1 und die Alkoxylierungsprodukte (D) gemäß Anspruch 1 verwendet.

Bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise phosphoryliertes N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-ethanolamin, N-[Tris(hydroxymethyl)- methylj-diethanolamin + 1 EO, Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxy- methyl)methyl]ammoniumchlorid, N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-di- ethanolamin + 3 EO und 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methyl- propan-l,3-diol.

Die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel mit einem Gehalt an Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) können in den verschie¬ denen für solche Produkte üblichen Ausführungen, z.B. als Mund¬ wässer, Zahnpasten oder Zahnpulver zubereitet werden. Der Gehalt an Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) sollte im Bereich von 0,01 - 5,0 Gew.-% der Zubereitung liegen. Zur Erzielung einer signi¬ fikanten karieshemmenden Wirkung sind jedoch in Zahnpasten, Zahn-

pulvern und Zahngelen Mengen von 0,05 - 2 Gew.-% meist aus¬ reichend. In unverdünnt anzuwendenden Mundwässern können mit 0,01 - 1,0 Gew.--., in Mundwässern, die vor der Anwendung verdünnt werden, mit entsprechend dem vorgesehenen Verdünnungsverhältnis höheren Konzentrationen ausreichende Effekte erzielt werden.

Mund- und Zahnpflegemittel können darüber hinaus auch in der Form von Kaugummi, Mundpastillen und Zahnbehandlungssalben zubereitet werden. Solche Mundpflegemittel, die gegebenenfalls mehrmals täg¬ lich angewandt und zwangsläufig verschluckt werden, können eben¬ falls die Phosphorsäureester gemäß Formel (I) enthalten. In diesen Fällen sollte die Dosierung jedoch nicht über 1 Gew.% der Zuberei¬ tung hinausgehen.

Neben den Phosphorsäureestern können die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel, die für die jeweilige Zubereitungsform üb¬ lichen Träger- und Zusatzmittel enthalten. In Mundwässern ist eine Kombination mit den wäßrig-alkoholischen Lösungen von ätherischen Ölen, Emulgatoren, adstringierenden und tonisierenden Drogenaus¬ zügen, zahnsteinhemmenden und antibakteriellen Zusätzen und Geschmackskorrigentien ohne weiteres möglich. Auch oberflächen¬ aktive Substanzen, z.B. anionische, nichtionische, zwitterionische und ampholytische Tenside können in den üblichen Mengen zugesetzt werden.

Unter Zahnpasten oder Zahncremes werden im allgemeinen gelförmige oder pastöse Zubereitungen aus Wasser, Verdickungsmitteln, Feucht¬ haltemitteln, Schleif- oder Putzkörpern, Tensiden, Süßungsmitteln, Aromastoffen, deodorierenden Wirkstoffen sowie Wirkstoffen gegen Mund- und Zahnerkrankungen verstanden. In die erfindungsgemäßen Zahnpasten können alle üblichen Putzkörper, wie z.B. Kreide, Dicalciumphosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Aluminiumsili¬ kate, Calciumpyrophosphat, feinteilige Kunstharze, Kieselsäuren, Aluminiumoxid und Aluminiumoxidtrihydrat eingesetzt werden.

Bevorzugt geeignete Putzkörper für die erfindungsgemäßen Zahn¬ pasten sind vor allem feinteilige Xerogel-Kieselsäuren, Hydro- gelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren,Aluminiumoxid-trihydrat und feinteiliges Aluminiumoxid oder Mischungen dieser Putzkörper in Mengen von 15 - 40 Gew.-% der Zahnpaste. Als Feuchthaltemittel kommen vorwiegend niedermolekulare Polyethylenglykole, Glycerin, Sorbit oder Mischungen dieser Produkte in Mengen bis ca. 50 Gew.-% in Frage. Unter den bekannten Verdickungsmitteln sind die ver¬ dickenden, feinteiligen Gelkieselsauren und Hydrokolloide, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl- guar, Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, hochmolekulares Polyethylenglykol, Pflanzengumme wie Traganth, Agar-Agar, Car- ragheenan, Gummiarabicum, Xantham-Gum und Carboxyvinylpolymere (z.B. Carbopol( ^R )-Typen) geeignet.

Weiterhin können oberflächenaktive Stoffe, bevorzugt anionische schaumstarke Tenside, wie z.B. lineare Natriumalkylsulfate mit 12 - 18 C-Atomen in der Alkylgruppe, Natriumsalze von Alkylpoly- glykolethersulfaten mit 12 - 16 C-Atomen in der linearen Alkyl¬ gruppe und 2 - 6 Glykolethergruppen im Molekül, von Alkyl- (Cl2-16)"* ^Denzo ^ ^su ^ ^ona't ' linearen Alkan-(Ci2-i8)-sulfonaten, Sulfobernsteinsäuremonoalkyl-(Ci2_.i8)-βstern, sulfatierten Fett- säuremonoglyceriden, sulfatierten Fettsäurealkanolamiden, Sulfo- essigsäurealkyl-(Ci2-i8) ^-estern ι Acylsarkosiden, Acyltauriden und Acylisethionaten mit jeweils 8 - 18 C-Atomen in der Acylgruppe enthalten sein. Auch nichtionische Tenside sind geeignet, z.B. Oxethylate von Fettsäuremono- und -diglyceriden, Fettsäure-Sor¬ bitanestern und Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockpolymerisate.

Weitere übliche Zahnpastazusätze sind:

Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z.B. p-Hy- droxybenzoesäuremethyl-, -ethyl- oder -propylester, Natrium- sorbat, Natriumbenzoat, Bromchlorophen, Phenylsalicylsäure- ester, Thymol usw.

Antizahnsteinwirkstoffe, z.B. Organophosphonate wie 1-Hy- droxyethan-l.l-diphosphonsäure, l-Phosphonopropan-l,2,3-tri- carbonsäure und andere, die z.B. aus US-PS 3,488,419, DE-OS 2224430 und DE-OS 2343 196 bekannt sind;

andere karieshemmende Stoffe wie z.B. Natriumfluorid, Natrium¬ monofluorphosphat, Zinnfluorid,

Süßungsmittel wie z.B. Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat, Sucrose, Lactose, Maltose, Fructose,

Aromen wie z.B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Menthylacetat, Zimtaldehyd, Ane- thol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen,

Pigmente wie z.B. Titandioxid

Farbstoffe

Puffersubstanzen wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate oder Citronensäure/Natriumcitrat,

wundheilende und entzündungshemmende Stoffe wie z.B. Allan- toin, Harnstoff, Azulen, Kamillewirkstoffe und Acetylsalicyl- säurederivate.

Die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel haben aufgrund des Zusatzes von Phosphdrsäureestern gemäß Formel (I) nicht nur eine kariesheπmende Wirksamkeit, sondern wirken auch der Bildung von Zahnstein erfolgreich entgegen.

Neu und somit Gegenstand der Erfindung sind die Phosphorsäureester (A) eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei denen R ² und/oder R ³ stehen für eine Gruppe -CqH2q-NR ⁴ R ⁵ , in der q eine Zahl von 2 bis 6 ist und R ⁴ und R5 Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (II), eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen bedeuten, deren Salze (B), die durch Salzbildung mit einer Verbindung H _U X entstehen, und deren Quatemierungsprodukte (C), die durch Alkylierung mit einer Verbindung Rδ _u X entstehen, wobei Rδ steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch

0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sul¬ fatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, sowie die Alkoxylierungsprodukte der Verbin¬ dungen (A), (B) oder (C), die durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/ oder Pentylenoxid gebildet werden.

Ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Quatemierungsprodukte (C) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die durch Alkylierung mit einer Verbindung R^ _U X ent¬ stehen, wobei R6 steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder

eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, sowie die Alkoxylierungsprodukte (D) der genannten Verbindungen (C), die durch Umsetzung dieser Verbindun¬ gen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/ oder Pentylenoxid gebildet werden.

Beispiele für diese neuen Verbindungen sind die Phosphorsäureester von

Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxymethyl)methyl]-ammonium chlorid,

Tris(2-hydroxypropyl)-2-hydroxyethyl-ammoniumchlorid,

Methyl-bis(2-hydroxyethyl)-2-hydroxypropyl-ammoniumchlori d,

Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid,

Ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid,

Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid,

N,N,N' ,N'-Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin,

2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-am monium- chlorid,

2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-am monium- chlorid + 1 EO und

2-[Tris(2-hydroxyethyl)ammonio]-acetat.

B e i s p i e l e

1. Herstellungsbeispiele

1.1 Allgemeine Herstellungsvorschriften

a) Alkoxylierung der Aminoalkohole

Die Anlagerung der Alkylenoxide an die Aminoalkohole erfolgte nach literaturbekanntem Verfahren durch Umsetzung im Druck¬ gefäß bei Temperaturen von 40 - 150°C. Katalytische Mengen von Natriummethylat wurden bei Anlagerungen an primäre und sekun¬ däre Amine im überstöchiometrischen Verhältnis von Alkylenoxid zu Aminprotonen verwendet. In diesen Fällen betrug die Reak¬ tionstemperatur 150 - 160 °C.

Zur Quatemisierung mit Alkylenoxiden wurden die Hydrochloride des Substrats eingesetzt; die Reaktionstemperatur betrug dann 100-110 °C.

Die Produkte wurden durch die Bestimmung der Hydroxylzahl (0HZ) charakterisiert.

b) Phosphorylierung

Zu 169 g (1 Mol P2O5) Polyphosphorsäure (P2θ5-Gehalt 84 Gew.-%) wurde unter Rühren bei ca. 70°C 1 Hydroxyl quivalent des Aminoalkohols oder des entsprechenden, nach a) hergestell¬ ten, Alkoxylates langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur langsam auf 95 - 110°C erhöht und die Reaktionsmischung etwa 4 Stunden unter Rühren bei dieser Tem-

peratur belassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und etwa 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wurde die Lösung unter Eiskühlung durch Zugabe von 50 %iger Natronlauge auf pH=7 eingestellt.

Der Wirkstoffgehalt der Lösungen wurde nach der Bestimmung des

Wassergehalts ermittelt zu

% Wirkstoff (% WS) = 100% - % Phosphat _anorgan -| _sc h

1.2 Herstellung von phosphoryliertem

Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=1) (Wirkstoff 52)

Zu 51,0 g Polyphosphorsäure (84 % P2O5) wurden bei einer Tem¬ peratur von 70°C 20,0 g (0,1 mol) Methyl-tris(2-hydroxy- ethyl)ammoniumchlorid in kleinen Portionen zugegeben. Bei jeder Zugabe schäumte die Lösung unter Chlorwasserstoffgas- Entwicklung auf. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 82,8 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,85 auf einen pH-Wert von 6,98 eingestellt, im WasserstrahlVakuum ein¬ gedampft und der Rückstand getrocknet. Es wurden 92,3 g eines farblosen Feststoffes mit den folgenden Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt: 20,1 %

Gehalt an anorganischem Phosphat: 13,3 %

Phosphorylierungsgrad: 0,78

Wassergehalt: 3,2 %

Wirkstoffgehalt: 45 %

1.3 Herstellung von phosphoryliertem Tris(2-hydroxyethyl)-

[tris(hydroxymethyl)methyl]-ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=0,5) (Wirkstoff 42)

N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin wurde durch Addition von 2 Mol Ethylenoxid an 1 Mol [Tris(hydroxymethyl)- methyl]amin bei 40 ^Q C und einem Druck von 3 bar erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 99-100 °C und wurde durch Umsetzung mit 10 %iger Salzsäure und anschließende Trocknung in das Hydrochlorid überführt.

123 g (0,5 Mol) N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin- hydrochlorid wurden in einem Autoklaven bei ca. 4 bar und einer Temperatur von 100 °C mit 24,2 g (0,55 Mol) Ethylenoxid umgesetzt. Es wurden 128 g eines hellbraunen Öls erhalten. OHZ » 1118, Brechungsindex n20 ^D = 1,4945.

Zu 51,0 g Polyphosphorsäure (84 % P2O5) wurden bei einer Temperatur von 70°C 29,0 g (0,1 Mol) des zuvor beschriebenen Ammoniumchlorids in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 82,7 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,78 auf einen pH-Wert von 6,96 eingestellt, im Wasserstrahlvakuu eingedampft und der Rückstand getrock¬ net. Es wurden 97,1 g eines grauen Feststoffes mit den folgen¬ den Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt: 19,9 %

Gehalt an anorganischem Phosphat: 13,2 %

Phosphorylierungsgrad: 0,33

Wassergehalt: 3,7 %

Wirkstoffgehalt: 39 %

1.4 Herstellung von phosphoryliertem {2-[Bis(2-hydroxyethyl)- amino]ethyl}-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=1,0) (Wirkstoff 67)

68,1 g (0,25 Mol) Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin- monohydrochlorid wurden in einem Autoklaven bei ca. 4 bar und einer Temperatur von 100°C mit 13,0 g (0,3 Mol) Ethylenoxid innerhalb von 6 Stunden umgesetzt. Es wurden 72,4 g eines roten Harzes mit einem Brechungsindex n20 ^D= 1 _. 5211 einer Hydroxylzahl von 843 und einer Aminzahl von 172 erhalten.

Die 1H- und ¹³ C-NMR-Spektren belegen, daß die Verbindung als monoquaternäres Ammoniumsalz vorliegt.

Zu 42,5 g Polyphosphorsäure (84 % P2O5) wurden bei einer Tem¬ peratur von 70°C 17,7 g (55,8 Mol) des zuvor beschriebenen Ammoniumchlorids in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reak¬ tionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lö¬ sung unter Eiskühlung mit 74,0 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,75 auf einen pH-Wert von 7,01 eingestellt, im WasserstrahlVakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es wurden 88,9 g eines farblosen Feststoffes mit den folgenden Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt: 19,1 %

Gehalt an anorganischem Phosphat: 11,5 %

Phosphorylierungsgrad: 0,81

Wassergehalt: 6,0 %

Wirkstoffgehalt: 43 %

1.5 Herstellung von phosphoryliertem, ethoxyliertem (1 EO) {2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl}-tris(2-hydroxyethyl)- ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=0,7) (Wirkstoff 71)

68,1 g (0,25 Mol)

Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin-monohydrochlorid wurden in einem Autoklaven bei ca. 4 bar und einer Temperatur von 100°C mit 25 g (0,57 Mol) Ethylenoxid innerhalb von 5 Stunden umgesetzt. Es wurden 85,6 g eines gelbroten Harzes mit einem Brechungsindex n20 ^D= l _. 5318, einer Hydroxylzahl von 848 und einer Aminzahl von 139 erhalten.

Die ¹ H- und ¹³ C-NMR«Spektren belegen, daß die Verbindung als monoquaternäres A moniumsalz vorliegt.

Zu 33,7 g Polyphosphorsäure (84 % P2O5) wurden bei einer Tem¬ peratur von 70°C 19,4 g (53,7 mMol) des zuvor beschriebenen Ammoniumchlorids in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter ^Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 59,1 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,86 auf einen pH-Wert von 7,05 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand getrock¬ net. Es wurden 73,5 g eines grauen Feststoffes mit den folgen¬ den Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt: 18,7 %

Gehalt an anorganischem Phosphat: 9,0 %

Phosphorylierungsgrad: 0,64

Wassergehalt: 7,0 %

Wirkstoffgehalt: 52 %

2. Bestimmung der Wirksamkeit der Substanzen

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wird bestimmt in Hinblick auf a) die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit (ALR) und b) die Inhibierung des Hydroxylapatit-Kristallwachstums (KWI).

Die Mengenangaben beziehen sich jeweils auf die Aktivsubstanz.

2.1 Bestimmung der Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit (ALR)

a) Blindversuch

In ein bei 37 °C thermostatisiertes Reaktionsgefäß mit 300 ml entsalztem Wasser wurden 0,5 g Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m ² /g, Fa. Merck) gegeben. Der pH-Wert der Sus¬ pension wurde mittels einer automatischen Bürette, mit der Milchsäurelösung zugegeben werden kann, auf einen konstanten Wert von pH = 5 gehalten. Die zur pH-Stabilisierung verbrauch¬ te Menge 0,1 m Milchsäurelösung wurde von einem Schreiber registriert. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an Milchsäure entsprach der Löslichkeit des unbehandelten Hy¬ droxylapatit (Lu).

b) Messung

Die Messung wurde analog a) durchgeführt. Vor Zugabe des Hydroxylapatitpulvers wurden 30 mg des zu prüfenden Wirkstoffs aufgelöst. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an Milch-

säure ensprach der Löslichkeit des behandelten Apatitpulvers ( b).

Die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit durch den Wirk¬ stoff berechnet sich nach

ALR [%] = (Lu-Lb)/Lu * 100%

Die Ergebnisse der Messungen (ALR) sind in der Tabelle I aufgeführt.

2.2 Bestimmung der Inhibierung des Kristallwachstums von Hydroxyl- apatit (KWI)

a) Blindversuch

In einem Reaktionsgefäß wurden 400 ml einer 0,0008 molaren Lösung von KH2PO4 und 45 ml einer 0,012 molaren Lösung von CaCl2 vorgelegt. Diese Lösung wurde durch Titration mit einer 0,05 molaren Lösung von K0H auf einen pH-Wert von 7,4 einge¬ stellt. Nach Erhalt eines über mindestens 30 Minuten stabilen pH-Wertes wurden 100 mg Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m /g, Fa. Merck) zugegeben. Der pH-Wert der Suspension wurde mittels einer automatischen Bürette, mit der 0,05 m KOH-Lösung zugegeben werden kann, auf einem konstanten Wert von 7,4 gehalten. Die zur pH-Wert-Statisierung verbrauchte Menge 0,05 m KOH-Lösung wurde von einem Schreiber registriert. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an KOH-Lösung (Ku) entsprach der Bildung von Hydroxylapatit (Wachstum der Kri¬ stalle der Suspension).

b) Messung

Die Messung wurde analog a) durchgeführt. Vor Einstellung des pH-Werts wurden 6 mg des zu prüfenden Wirkstoffs aufgelöst.

Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an 0,05 m KOH-Lösung (Kb) entsprach der Bildung von Hydroxylapatit (Wachstum der Kristalle in der Suspension) unter dem Einfluß des Wirkstoffs.

Die Inhibierung des Kristallwachstums durch den Wirkstoff be¬ rechnet sich nach

KWI [%] = (Ku-Kb)/Ku * 100%

Die Ergebnisse der Messungen (KWI) sind ebenfalls in Tabelle I aufgeführt.

3. Anwendungsbeispiele

3.1 Zahnpasta

Fällungskieselsäure -O 18 Gew. <__

Verdickungskieselsäure (pyrogen) ² ) 0,8 Gew.

Wirkstoff 1

Sorbit

Glycerin

Carboxymethylcellulose ³ )

Natrium-laurylsulfat ⁴ )

Natriumfluorid

Saccharin-Natrium

Aromaöle

Wasser, Konservierungsmittel ad 100 Gew.

3.2 Mundwasser

Ethylalkohol (96 Vol%) 10 Gew.%

Polyoxyethylensorbitanmono- laurat ⁵ )

Aromaöl

Sorbit (70 %ige wässr. Lsg.) p-Hydroxybenzoesäure-methylester

Wirkstoff 2

Saccharin-Natrium

Wasser, Farbstoffe

^■ 0 Sident( ^R )l2DS, Fa. Degussa

2) Aerosil( ^R )200, Fa. Degussa

³ ) Relatin( ^R )lOO S8, Fa. Henkel KGaA

⁴ ) Texapon K1296, Fa. Henkel KGaA

⁵ ) Tween( ^R )20, Atlas Chemie

T a b e l l e I

Wirk¬ Amin stoff

1 [Tris(hydroxymethyl)methyl]amin

2 [Tris(hydroxymethyl)methyl]amin

3 [Tris(hydroxymethyl)methyl]amin

4 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-ethanolamin

5 N-[Tris(hydroxymethyl) ethyl]-ethanolamin

6 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-ethanolamin

7 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

8 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

9 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

T a b e l l e (Fortsetzung 1)

Wirk¬ Amin stoff

10 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

11 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

12 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

13 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

14 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

15 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin

16 Triisopropanolamin

17 Triisopropanolamin

18 Triisopropanolamin

19 Triethanolamxn

20 Triethanolamin

T a e l l e (Fortsetzung 2)

Wirk¬ Amin O-Alkoxy- EV PG % WS KWI ALR stoff lierungs- grad AG

21 Triethanolamin 0,5 0,93 47 63 29 2-Hydroxyethylamino)-2-methylpropan-l,3-diol 1,0 0,91 48 74 51 2-Hydroxyethylamino)-2-methylpropan-l,3-diol 0,7 0,79 56 75 48 2-Hydroxyethyla_____Lno)-2-methylpropan-l,3-diol 0,5 0,64 65 66 33 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-l,3 •diol 1,0 0,80 42 83 57 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-1 ,3 -diol 0,7 0,71 51 81 47 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-l,3 •diol 0,5 0,58 48 82 44 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-l,3 •diol 1 (EO) 1,0 0,84 45 79 49 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-l,3 •diol 1 (EO) 0,7 0,68 54 79 39 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-1,3 •diol 1 (EO) 0,5 0,59 52 76 37 Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-1,3 •diol 3 (EO) 1,0 0,87 49 77 41

Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-l,3 diol 3 (EO) 0,7 0,79 55 78 35

T a b e l l e

Wirk¬ Amin stoff

33 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan-l,3-diol

34 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-ethylpropan-l,3-diol

35 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-ethylpropan-l,3-diol

36 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-ethylpropan-l,3-diol

37 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-glycin

38 N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-glycin

39 N-[ ris(hydroxymethyl)methyl]-glycin

40 Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxymethyl)methyl]- ammoniumchlorid

41 Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxymethyl)methyl]- ammoniumchlorid

42 Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxymethyl)methyl]- ammoniumchlorid

T a b e l l e

Wirk¬ Amin stoff

43 Tris(2-hydroxypropyl)-2-hydroxyethyl-ammoniumchlorid

44 Tris(2-hydroxypropyl)-2-hydroxyethyl-ammoniumchlorid

45 Tris(2-hydroxypropyl)-2-hydroxyethyl-ammoniumchlorid

46 Methyl-bis(2-hydroxyethyl)-2-hydroxypropyl-ammonium- chlorid

47 Methyl-bis(2-hydroxyethyl)-2-hydroxypropyl-ammonium¬ chlorid

48 Methyl-bis(2-hydroxyethyl)-2-hydroxypropyl-ammonium¬ chlorid

49 Propyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid

50 Propyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid

51 Propyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid

52 Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid

T a b e l l e (Fortsetzung 5)

Wirk¬ Amin O-Alkoxy- EV PG % WS KWI ALR stof f lierungs- grad AG

53 Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 0,7 0,65 48 66 24

54 Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 0,5 0,53 53 49 20

55 Ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 1,0 0,72 42 70 29

56 Ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 0,7 0,62 44 65 27

57 Ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 0,5 0,51 44 58 25

58 Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 1,0 1,00 54 77 43

59 Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 0,7 0,90 67 75 38

60 Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid 0,5 0,56 24 79 39

61 2-[Tris(2-hydroxyethyl)ammonio]-acetat 1,0 0,61 52 86 34

62 2-[Tris(2-hydroxyethyl)ammonio]-acetat 0,7 0,49 60 50 25

63 2-[Tris(2-hydroxyethyl)ammonio]-acetat 0,5 0,34 59 24 20

64 N,N,N' ,N'-Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin 1,0 0,93 47 70 42

T a b e l l e I ( Fortsetzung 6 )

Wirk- Amin O-Alkoxy- EV PG % WS KWI ALR stoff lierungs- grad AG

65 N,N,N' ,N'-Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin - 0,7 0,73 58 73 45

66 N,N,N' ,N'-Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin - 0,5 0,73 78 62 30

67 {2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl} _r tris(2-hydroxy- ethyl)-ammoniumchlorid - 1,0 0,81 43 83 49

68 { 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-tris(2-hydroxy- ethyl)-ammoniumchlorid - 0,7 0,71 54 83 42

69 {2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-tris(2-hydroxy¬ ethyl)-ammoniumchlorid - 0,5 0,58 61 79 30

70 {2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-tris(2-hydroxy- ethyl)-ammoniumchlorid 1 (EO) 1,0 0,99 48 79 41

71 {2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl>-tris(2-hydroxy- ethyl)-ammoniumchlorid 1 (EO) 0,7 0,64 52 81 52

72 {2~ _[ Bis ₍ 2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-tris(2-hydroxy- ethyl)-ammoniumchlorid 1 (EO) 0,5 0,55 54 80 40