Die vorliegende Erfindung betrifft primär einen Mehrkomponentenklebstoff zur Herstellung eines Adhäsivhydrogels, umfassend die nachfolgend definierte Verbindung der Formel (I) sowie einen, zwei, drei, vier oder mehr weitere(n) Bestandteil(e). Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung des besagten Mehrkomponentenklebstoffes und entspre- chende Verfahren zum Zusammenkleben von zwei Oberflächen. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines entsprechenden Adhäsivhydrogels. Die Erfindung betrifft auch ein Kit umfassend einen entsprechenden Mehrkomponentenklebstoff sowie einen oder mehrere weitere(n) Bestandteil(e). Ebenfalls betrifft die Erfindung Artikel, die einen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff bzw. ein daraus hergestelltes Adhäsivhydrogel umfassen.

Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung sowie insbesondere aus den beigefügten Patentansprüchen.

In der modernen Chirurgie besteht ein steter Bedarf an neuen biokompatiblen Klebstoffen zum Verkleben von Gewebe. Ein wichtiges Anwendungsgebiet für solche biokompatiblen Klebstoffe liegt im Bereich der dentalen Implantologie. Beim Einsatz von Implantaten besteht trotz sorgfältiger Vorgehensweise seitens des (Zahn-)Arztes stets die Gefahr, dass Bakterien in die Grenzfläche zwischen Implantat und das das Implantat umgebende Gewebe (z. B. periimplantäre Schleimhaut) eindringen und zu Infektionen führen. Dabei sind Infektionen der periimplantären Schleimhaut (Mukosa) ohne Beteiligung des Kno- chens reversibel und werden als Mukositis bezeichnet. Bei fortschreitender Entzündung mit progressivem, irreversiblem Knochenverlust spricht man von einer Periimplantitis. Aufgrund des Knochenverlustes bei der Periimplantitis, führt diese zu einer Implantatlockerung und kann letztendlich auch zum Implantatverlust führen. Sowohl die Mukositis wie auch die Periimplantitis können derzeit nur durch regelmäßige Kontrollen und entsprechende therapeutische Maßnahmen nach der Diagnose erster Anzeichen für eine Mukositis vermieden werden. Dies ist mit einem hohen Behandlungsaufwand für den behandelnden (Zahn-)Arzt und Patienten und mit hohen Kosten verbunden.

Eine Stabilisierung bzw. Abdichtung der Schleimhaut und Gewebeschichten am Implantatkörper, die durch die Verwendung von biokompatiblen Klebstoffen erreicht wird, führt nicht nur zu einer stark verringerten Gefahr der Mukositis bzw. Periimplantitis, sondern verringert auch die Einheilzeit der Implantate an dem das Implantat umgebenden Gewebe (z. B. periimplantäres Stützgewebe). Eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche Implantation ist, dass das Implantat nach dem Einbringen in den Knochen eine ausreichende Primärstabilität besitzt. Das heißt, dass es direkt nach dem Einbringen nicht locker sitzen darf, sondern absolut, d. h. im maximal möglichen Ausmaß, fest im Knochen verankert ist. Einwirkende Kaukräfte auf die Implantat-Knochenstruktur, die sich nach dem Einsetzen des Implantats im Aufbau und Umbau befindet, wirken aufgrund der Stabilisierung nicht in entscheidendem Maße auf neu entstandenes Gewebe, sodass dieses nicht wieder zerstört wird. Durch eine Stabilisierung bzw. Abdichtung der Implantate an dem das Implantat umgebenden Gewebe hat die orale Rekonstruktion auf lange Sicht eine sehr gute Ausgangssituation für eine vollkommene Rehabilitation. In der Folge kann der bislang übliche Behandlungsaufwand eines periimplantären Stützgewebeeinbruchs und die damit verbundenen Kosten reduziert bzw. völlig vermieden werden. Verglichen mit den Implantationslebenszeiten von bisherigen Behandlungsverfahren ohne biokompatiblen Klebstoffen, führt die Verwendung von biokompatiblen Klebstoffen auch zu deutlich längeren Implantationsüberlebenszeiten.

Neben der Anwendung von biokompatiblen Klebstoffen in der Implantologie sind auch weitere chirurgische, therapeutische und sonstige Anwendungen möglich. So lassen sich beispielsweise Schnittwunden durch das Auftragen entsprechender Klebstoffe verkleben. Auch das Kleben von Knochen-, Knorpel- und/oder Weichgewebe ist möglich.

Somit kann z. B. eine Fixierung von Knochenfrakturen erreicht werden, bei der die anschließenden Heilungsvorgänge deutlich schneller ablaufen können. Dabei nimmt die Eigenbelastbarkeit des Knochengewebes allmählich zu und der biokompatible Klebstoff wird allmählich abgebaut, bis nur noch reines Zellgewebe, bzw. Knochenmaterial vorhanden ist.

In der Literatur sind zahlreiche Klebstoffe und Abdichtmaterialien offenbart, die zur medizinischen Verwendung geeignet sind. EP 1 609 431 B1 offenbart eine zellokklusive Membran, die durch Reaktion von zumindest zwei Vorläufermolekülen erhalten wird. Bei der beschriebenen zellokklusiven Membran handelt es sich nicht um einen Klebstoff, jedoch kann die Membran auch bei der Knochenregeneration oder in der Geweberegeneration verwendet werden.

In Brubaker ei al., Biomaterials 31 (2010) 420 wird ein medizinischer Klebstoff offenbart. Der beschriebene Klebstoff kann durch Oxidation mit Natriumperiodat in ein Hydrogel überführt werden. Das Verkleben von Langerhans-Zellen an Fettgewebe und Lebergewebe bei Mäusen wird ebenfalls beschrieben.

Bruce Lee ei al., Macromolecules 39 (2006) 1740 offenbart einen Klebstoff, der durch Lichthärtung in ein Gel überführt werden kann. Der Klebstoff und das daraus resultieren- de Gel weisen einen hohen Gehalt an 3,4-Dihydroxyphenylanalin (DOPA) auf. Als mögliches Anwendungsbeispiel der offenbarten Klebstoffe bzw. der daraus gebildeten Gele wird die Verwendung als Bioklebstoff beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen Klebstoff zur Verfügung zu stellen, der nach dem Aushärten (Abbinden) zumindest eine, vorzugsweise jedoch mehrere, der nachfolgenden Eigenschaften aufweist:

gute Biokompatibilität

keine bzw. geringe Toxizität

biologische Abbaubarkeit

Fähigkeit zur Aufnahme und/oder zum Einbetten von Wirkstoffen sowie gegebe- nenfalls Fähigkeit zur zeitversetzten (Wieder-)Freigabe von aufgenommenen bzw. eingebetteten Wirkstoffen

keine Immunreaktion im tierischen und/oder menschlichen Körper

gute Adhäsion an biologischem Gewebe allogenen, heterogenen oder synthetischen Ursprungs und/oder an medizinischen Implantaten gute Barrierewirkung gegen Bakterien.

Gelöst wird diese Aufgabe durch einen Mehrkomponentenklebstoff zur Herstellung eines Adhäsivhydrogels, umfassend

a) eine Verbindung der Formel (I)

wobei

R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils unabhängig voneinander H, OH oder L-X sind, wobei

X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und

L ein Linker ist, der die Phenyl-Einheit der Formel (I) mit X verknüpft, mit der Maßgabe, dass zwei oder drei von R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils L-X und zwei oder drei von R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils OH sind,

und

eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen,

jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II)

B-L'-Y (II)

wobei in jeder der Struktureinheiten (II) unabhängig von der Bedeutung in anderen Struktureinheiten (II)

B ein Verknüpfungspunkt ist,

L' ein Linker ist und

Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit der Gruppe X unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung, wobei

(i) eine, zwei, drei, vier oder mehr der Verbindungen, die jeweils eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehrere Struktureinheiten (II) enthalten, zusätzlich jeweils einen Rest Z umfassen, der unabhängig von jedem anderen Rest Z einer anderen Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit einer Gruppe Y unter Ausbildung zumindest einer kovalen- ten Bindung

und/oder

(ii) der Mehrkomponentenklebstoff zusätzlich eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen umfasst, die unabhängig voneinander jeweils zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III)

B'-L"-Z' (III)

umfassen, wobei in jeder der Struktureinheiten (III) unabhängig von der Bedeutung in anderen Struktureinheiten (III)

B' ein Verknüpfungspunkt ist,

L" ein Linker ist und

Z' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit einer Gruppe Y unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung.

Unter einem Klebstoff wird im Rahmen dieses Textes eine Stoffmischung verstanden, die durch chemische Reaktion ihrer Bestandteile und/oder durch Einwirkung äußerer Stoffe abbindet und damit Werkstoffe und/oder Gewebe durch Oberflächenhaftung (Adhäsion) so verbinden kann, dass die Verbindung eine ausreichende innere Festigkeit (Kohäsion) besitzt.

Unter einem„Mehrkomponentenklebstoff" wird generell ein Klebstoff verstanden, der aus zwei oder mehr voneinander räumlich getrennten, reaktionsfähigen Komponenten besteht, die zur Umsetzung gemischt und erforderlichenfalls noch weiter behandelt werden. Die Bestandteile (z. B. eine Verbindung der Formel (I)) des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes sind somit auf zwei, drei oder mehr getrennte Komponenten aufgeteilt, wobei vorzugsweise Bestandteile, bei denen es sich bei X, Y, Z oder Z' um SH und/oder NH ₂ handelt, von Bestandteilen separiert sind, bei denen es sich bei X, Y, Z oder Z' um eine alpha, beta-ungesättigte Carbonylgruppe handelt. In bestimmten Ausführungsformen erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoffe, z. B. wenn eine Separation von zur Umsetzung miteinander vorgesehenen Bestandteilen, bei denen es sich bei X, Y, Z oder Z' um SH und/oder NH ₂ handelt, von Bestandteilen, bei denen es sich bei X, Y, Z oder Z' um eine alpha, beta-ungesättigte Carbonylgruppe handelt, nicht möglich oder zweckdienlich ist, werden die weiteren Bestandteile des Mehrkomponentenklebstoffes so aufgeteilt, dass trotzdem eine Ausbildung des Adhäsivhydrogels (durch Abbinden) nicht vor dem Vermischen der Komponenten erfolgt. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass der pH-Wert einzelner oder aller Komponenten des Mehrkomponenten- klebstoffs so eingestellt wird, dass eine Ausbildung des Adhäsivhydrogels erst nach dem Mischen der Komponenten oder nach dem Applizieren des Mehrkomponentenklebstoffes in ein entsprechendes Milieu erfolgt, das einen entsprechenden pH-Wert aufweist (z. B. Mund räum).

Unter„Hydrogelen" werden im Rahmen dieses Textes Gele auf Basis hydrophiler, aber wasserunlöslicher Polymere verstanden, die als dreidimensionale Netzwerke vorliegen. Durch den hydrophilen Charakter der dreidimensionalen Netzwerke sind Hydrogele in der Lage, Wasser aufzunehmen. Vorzugsweise enthalten die Hydrogele Wasser. Im Rahmen dieses Textes werden jedoch auch getrocknete Hydrogele, die kein oder nur Spuren von Wasser enthalten, als Hydrogel verstanden, sofern sie in der Lage sind, (zusätzliches) Wasser aufzunehmen.

Unter einem „Adhäsivhydrogel" wird ein Hydrogel verstanden, das sowohl die Eigenschaften eines Hydrogels aufweist als auch Werkstoffe und/oder Gewebe durch Oberflächenhaftung (Adhäsion) so verbinden kann, dass die Verbindung eine ausreichende innere Festigkeit (Kohäsion) besitzt. Nach dem Vermischen der Komponenten eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes entsteht durch chemische Reaktion der Bestandteile der einzelnen Komponenten ein Adhäsivhydrogel.

In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, dass für den Fall, dass X = NH ₂ ist, die Kette des Linkers L, die X mit der Phenyleinheit der Formel (I) verbindet, nicht ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht. In diesem Zusammenhang ist es unerheblich, ob die verbindende Kette substituiert ist oder nicht.

Weiterhin kann es alternativ oder zusätzlich für den Fall, dass X eine alpha, beta- ungesättigte Carbonyl-Gruppe ist, dass dieses X nicht Teil einer Acryloyl-, Methacryloyl-, Acrylamid- oder Methacrylamid-Gruppe ist. Gemäß einer ersten bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung umfasst ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff zur Herstellung eines Adhäsivhydrogels a) eine Verbindung der Formel (I)

wobei

R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils unabhängig voneinander H, OH oder L-X sind, wobei

X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und

L ein Linker ist, der die 1 ,2-Dihydroxyphenyl-Einheit mit X verknüpft, mit der Maßgabe, dass zwei oder drei von R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils L-X und zwei oder drei von R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils OH sind,

und

eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen,

jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II)

B-L'-Y (II)

wobei in jeder der Struktureinheiten (II) unabhängig von der Bedeutung in anderen Struktureinheiten (II)

B ein Verknüpfungspunkt ist,

L' ein Linker ist und

Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit der Gruppe X unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung,

wobei (i) eine, zwei, drei, vier oder mehr der Verbindungen, die jeweils eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehrere Struktureinheiten (II) enthalten, zusätzlich jeweils einen Rest Z umfassen, der unabhängig von jedem anderen Rest Z einer anderen Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit einer Gruppe Y unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung.

Gemäß einer zweiten, gleichermaßen bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung umfasst ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff zur Herstellung eines Adhäsivhydrogels

a) eine Verbindung der Formel (I)

wobei

R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils unabhängig voneinander H, OH oder L-X sind, wobei

X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, beta- ungesättigten Carbonylgruppen und

L ein Linker ist, der die 1 ,2-Dihydroxyphenyl-Einheit mit X verknüpft, mit der Maßgabe, dass zwei oder drei von R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils L-X und zwei oder drei von R , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils OH sind,

und

eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen,

jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II)

B-L'-Y (II)

wobei in jeder der Struktureinheiten (II) unabhängig von der Bedeutung in anderen Struktureinheiten (II) B ein Verknüpfungspunkt ist,

L' ein Linker ist und

Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit der Gruppe X unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung,

und

(ii) zusätzlich eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen, die unabhängig voneinander jeweils zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III)

B'-L"-Z' (III)

umfassen, wobei in jeder der Struktureinheiten (III) unabhängig von der Bedeutung in anderen Struktureinheiten (III)

B' ein Verknüpfungspunkt ist,

L" ein Linker ist und

Z' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, betaungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit einer Gruppe Y unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung.

Es hat sich herausgestellt, dass erfindungsgemäße Mehrkomponentenklebstoffe besonders gute Eigenschaften aufweisen, wenn zumindest eine Komponente des Mehrkomponentenklebstoffes einen spezifischen pH-Wert aufweist. Nach Vermischen der Komponenten zum Zwecke der Ausbildung eines Adhäsivhydrogels können insbesondere bei der bevorzugten Anwesenheit von SH-Gruppen (Y, X und/oder Z' bedeuten dann SH in der jeweils entsprechenden Verbindung bzw. Struktureinheit der Formel (I), (II) oder (III)) bei einem pH-Wert von > 8 Nebenreaktionen auftreten, die die Herstellung des Adhäsivhydrogels negativ beeinflussen können. Bei einem pH-Wert von < 6 wird die Reaktionsgeschwindigkeit des durch Vermischen der Komponenten erhaltenen Reaktionsgemisches bei der Ausbildung des Adhäsivhydrogels häufig abgesenkt, so dass die Ausbildung des Adhäsivhydrogels verlangsamt wird. Bevorzugt ist daher ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem eine, zwei, drei oder sämtliche Komponenten einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 8 aufweisen, bevorzugt im Bereich von 7 bis 8, besonders bevorzugt im Bereich von 7,5 bis 7,8. Gemäß einer ersten bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die Komponenten des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes so ausgestaltet, dass nach dem Zusammenmischen sämtlicher Komponenten in der resultierenden Reaktionsmischung ein pH-Wert im Bereich von 6 bis 8 vorliegt, bevorzugt im Bereich von 7 bis 8, besonders bevorzugt im Bereich von 7,5 bis 7,8.

Gemäß einer zweiten, gleichermaßen bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die Komponenten des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes so ausgestaltet, dass nach dem Zusammenmischen sämtlicher Komponenten in der resultierenden Reaktionsmischung ein pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,2 vorliegt, be- vorzugt im Bereich von 6,9 bis 7,0.

Dies gilt insbesondere bei der bevorzugten Anwesenheit von SH-Gruppen (Y, X und/oder Z' bedeuten dann SH in der jeweils entsprechenden Verbindung bzw. Struktureinheit der Formel (I), (II) oder (III)).

Die oben genannten pH-Wert-Bereiche sind physiologisch sehr gut verträglich und liegen beispielsweise üblicherweise im Mundraum vor. Deshalb weisen die bevorzugten erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffe eine besonders gute Biokompatibilität auf. Zudem verläuft die Ausbildung eines Adhäsivhydrogels in diesen pH-Wert-Bereichen besonders gut, insbesondere bei der bevorzugten Anwesenheit von SH-Gruppen.

In einigen Ausführungsformen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den pH-Bereich, bzw. - Wert des aus einem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff resultierenden Reaktionsgemisches durch Zugabe eines Puffersystems zu stabilisieren. Bevorzugt ist daher ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff umfassend c) einen Puffer bestehend aus einer Puffersäure und einer korrespondierenden Pufferbase, wobei der pK _B der Pufferbase nicht kleiner ist als 2, vorzugsweise nicht kleiner ist als 4. Die Verwendung eines Puffersystems führt zu einer Stabilisierung des pH-Bereiches bzw. -Wertes im Reaktionsgemisch eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes. Dadurch können beispielsweise mögliche Nebenreaktionen vermieden werden, die ansonsten während der Ausbildung eines Adhäsivhydrogels bei pH-Werten von > 8 auftreten können. Dies gilt insbesondere bei der bevorzugten Anwesenheit von SH- Gruppen (Y, X und/oder Z' bedeuten dann SH in der jeweils entsprechenden Verbindung bzw. Struktureinheit der Formel (I), (II) oder (III)). Zudem lassen sich durch Einsatz eines Puffersystems die pH-Werte der Komponenten und der pH-Wert der durch Vermischen aller Komponenten resultierenden Mischung sehr genau einstellen.

Bevorzugt ist insbesondere ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem das molare Verhältnis von Puffersäure zu Pufferbase im Bereich von 1 : 10 bis 10: 1 liegt, bevorzugt im Bereich von 1 :8 bis 8:1 , besonders bevorzugt im Bereich von 1 :5 bis 5: 1. In diesem Bereich des molaren Verhältnisses von Puffersäure zur Pufferbase weist der Puffer regelmäßig eine ausreichende Pufferkapazität auf.

Dem Fachmann sind zahlreiche Puffersysteme bekannt, die auf einen gewünschten pH- Wert im Bereich zwischen 6 und 8 eingestellt werden können. In eigenen Untersuchungen hat es sich gezeigt, dass Puffersysteme, die primäre Amin- Gruppen und/oder Puffersysteme, die 3-(A/-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS) enthalten, die Ausbildung eines erfindungsgemäßen Adhäsivhydrogels aus dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff in manchen Fällen in relevantem Maße behindern; die Anwesenheit von Sulfonsäure-Gruppen erscheint insgesamt nicht bevor- zugt. Wahrscheinlich finden Nebenreaktionen zwischen den Amin-Gruppen und/oder Sulfonsäure-Gruppen des Puffers und den zur Reaktion miteinander vorgesehenen weiteren Bestandteilen des Mehrkomponentenklebstoffes statt. Entsprechend ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff besonders bevorzugt, bei dem die Puffersäure und/oder Pufferbase keine die Ausbildung eines Adhäsivhydrogels störenden chemischen Reaktionen mit den Bestandteilen des Mehrkomponentenklebstoffes eingehen. Insbesondere ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff besonders bevorzugt, bei dem die Puffersäure und/oder Pufferbase keine Amin-Gruppen und/oder Sulfonsäure-Gruppen enthält.

Bei eigenen Untersuchungen konnten zahlreiche Puffersysteme identifiziert werden, deren pH-Wert im Bereich zwischen 6 und 8 eingestellt werden kann und die keine unerwünschten Wechselwirkungen (z. B. chemische Reaktionen) mit den Bestandteilen des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffs eingehen. Bevorzugt ist daher ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, umfassend einen oder mehrere Puffer (Puffersysteme) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Maleat-Puffer, Citrat-Puffer, Bis(2-hydroxyethyl)amino-tris(hydroxymethyl)methan-Puffer (Bis-Tris Puffer), Phosphat- Puffer, N-(2-Acetamido)-iminodiessigsäure (ADA), Carbonat-Puffer, Imidazol-Puffer, 1 ,3- Bis-[tris-(hydroxymethyl)-methylamino]propan-Puffer (Bis-Tris-Propan Puffer), Triethanol- amin-Puffer, Tricin-Puffer und Bicin-Puffer. Die Ausbildung eines erfindungsgemäßen Adhäsivhydrogels erfolgt durch chemische Reaktion der Bestandteile des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffs. Dabei reagieren vorzugsweise die SH- und/oder NH ₂ -Gruppen mit den alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen im Rahmen einer Michael-Addition. Die SH- und/oder NH ₂ -Gruppen agieren dabei als Michael-Donatoren und die alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen als Michael-Akzeptoren. Diese Michael-Addition verläuft bei Anwesenheit einer starken Base besonders gut. Bevorzugt ist daher ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, der als Bestandteil d) eine oder mehrere Basen mit einem pK _B < 1 umfasst.

Besonders bevorzugt ist ein solcher erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem es sich bei der einen oder den Basen mit einem pK _B < 1 um Ammoniak, Ammoniumhydroxid und/oder Hydroxide der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle handelt, vorzugsweise um Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die resultierenden erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffe weisen eine sehr gute Biokompatibilität auf.

Bestandteil a), Verbindung der Formel (I): Die Verbindung der Formel (I) in einem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff ist für eine hervorragende Adhäsion des aus dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff resultierenden Adhäsivhydrogels mitverantwortlich. Die 1 ,2-Dihydroxyphenyl- Einheit der Verbindung der Formel (I) ist in der Lage, starke Adhäsionskräfte zu anderen Oberflächen (z. B. biologischen Geweben oder Titanoberflächen) auszubilden. In eigenen Untersuchungen hat es sich gezeigt, dass der Linker L in der Verbindung der Formel (I) einen Einfluss auf die Eigenschaften des Mehrkomponentenklebstoffs bzw. des daraus resultierenden Adhäsivhydrogels besitzt (z. B. Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, gute Adhäsion an biologischem Gewebe allogenen, heterogenen oder synthetischen Ursprungs und/oder an medizinischen Implantaten). Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffs ist der Linker L der Verbindung der Formel (I) eine organische Moleküleinheit, deren Kettenglieder aus (a) ausschließlich Kohlenstoffatomen oder (b) Kohlenstoffatomen und Heteroatomen bestehen. Dadurch weist der erfindungsgemäße Mehrkomponentenklebstoff bzw. das daraus resultierende erfindungsgemäße Adhäsivhydrogel eine gute Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit und/oder keine bzw. eine geringe Toxizität auf. In bestimmten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Linker L in einer bestimmten Länge vorzusehen. Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, wobei die Anzahl der Kettenglieder des Linkers L im Bereich von 5 bis 65, vorzugsweise 6 bis 60, bevor- zugt 24 bis 36 liegt. Es hat sich in eigenen Untersuchungen gezeigt, dass die aus solchen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffen resultierenden Adhäsivhydrogele eine gute Adhäsion an biologischem Gewebe allogenen, heterogenen oder synthetischen Ursprungs und/oder an medizinischen Implantaten aufweisen.

Unter einem Kettenglied des Linkers L wird im Rahmen des vorliegenden Textes ein einzelnes Atom (Kettenatom oder Kettenglied) verstanden, das in Kombination mit weiteren durch kovalente Bindungen aneinandergereihten Atomen (weitere Kettenatome oder Kettenglieder) die 1 ,2-Dihydroxyphenyl-Einheit der Verbindung der Formel (I) auf kürzestem Weg mit der funktionellen Gruppe X verknüpft. Es werden nur die Atome als Kettenglieder gezählt, die auf dem kürzesten Weg zwischen der 1 ,2-Dihydroxyphenyl-Einheit der Verbindung der Formel (I) und X liegen; Atome in Seitenketten werden nicht berücksichtigt. Für den Fall, dass eine Verbindung der Formel (I) sowohl eine oder mehrere SH- Gruppen als auch eine oder mehrere NH ₂ -Gruppen umfasst, wird (werden) nur die SH- Gruppe(n) berücksichtigt. Für den Fall, dass eine Verbindung der Formel (I) zwei oder mehr SH-Gruppen oder (bei Abwesenheit von SH-Gruppen) NH ₂ -Gruppen umfasst, wird die Gruppe SH bzw. NH ₂ als X betrachtet, die auf kürzestem Weg mit der 1 ,2- Dihydroxyphenyl-Einheit und der SH oder NH ₂ -Gruppe verknüpft ist.

Der Linker L kann dabei auf vielfache Art und Weise ausgestaltet sein. Besonders bevorzugt ist jedoch ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff bei dem der Linker L ein Kohlenwasserstoff, ein Polyether oder ein Peptid ist oder eine solche Gruppe um- fasst. Die aus solchen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffen resultierenden Adhäsivhydrogele weisen eine sehr gute Biokompatibilität auf.

Um die Haftung (Adhäsion) des aus dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff hergestellten Adhäsivhydrogels zu verbessern, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn in der Verbindung der Formel (I) neben der 1 ,2-Dihydroxyphenyl-Einheit auch Alkylamine vorhanden sind. Dementsprechend ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff bevorzugt, wobei der Linker L ein, zwei, drei, vier oder mehr Alkylamine als Seitenkette enthält. Ebenfalls bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, wobei der Linker L ein Peptid ist oder umfasst, wobei das Peptid zumindest 2 N-Atome in der X mit der 1 ,2-Dihydroxyphenyl-Einheit verbindenden Kette umfasst, bevorzugt 2 bis 20, weiter bevorzugt 5 bis 15, besonders bevorzugt 8 bis 12 N-Atome in der X mit der 1 ,2- Dihydroxyphenyl-Einheit verbindenden Kette umfasst. Dabei werden nur N-Atome gezählt, bei denen es sich um Kettenglieder handelt. Bei Verwendung von Peptiden in oder als Linker L weisen erfindungsgemäße Mehrkomponentenklebstoffe bzw. das daraus resultierende erfindungsgemäße Adhäsivhydrogel eine besonders gute Biokompatibilität und/oder biologische Abbaubarkeit auf.

Bei einigen Anwendungen hat sich ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff als besonders geeignet herausgestellt, in dem die Verbindung der Formel (I) spezifische Aminosäureeinheiten bzw. Kombinationen von spezifischen Aminosäureeinheiten enthält. Besonders bevorzugt ist dabei ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, wobei die Verbindung der Formel (I) zumindest eine Cystein-Einheit, vorzugsweise eine L- Cystein-Einheit (Formel X) enthält.

Zumindest eine der gestrichelten Linien in Formel (X) stellt eine kovalente Bindung zu weiteren Struktureinheiten da. Für den Fall, dass die Cystein-Einheit terminal in der Verbindung der Formel (I) vorliegt, entspricht eine der gestrichelten Linien Wasserstoff oder -OH, abhängig davon ob die Cystein-Einheit über die Carbonsäurefunktion oder über die Amin-Funktion mit weiteren Struktureinheiten kovalent verbunden ist.

Erfindungsgemäße Mehrkomponentenklebstoffe, in denen die Verbindung der Formel (I) spezifische Aminosäureeinheiten bzw. Kombinationen von bestimmten Aminosäureeinheiten enthält, zeichnen sich durch eine besonders gute Biokompatibilität aus und/oder sind biologisch abbaubar.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, wobei der Linker L in der Verbindung der Formel (I) ein, zwei oder mehr Struktureinheiten enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phe- nylalanin, Tryptophan, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Phosphoserin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cystein, Alanin, Lysin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Phosphoserin, Tyrosin und Threonin. Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem der Linker L in der Verbindung der Formel (I) ein, zwei oder mehr Struktureinheiten enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Aminosäuresequenzen bestehend aus Alanin-Lysin, Lysin-Prolin, Prolin-Serin, Serin-Tyrosin, Tyrosin-Prolin, Prolin-Prolin, Prolin-Threonin, Alanin-Lysin-Prolin, Lysin-Prolin-Serin, Prolin-Serin-Tyrosin, Serin-Tyrosin-Prolin, Tyro- sin-Prolin-Prolin, Prolin-Prolin-Threonin, Alanin-Lysin-Prolin-Serin (SEQ ID NO: 1 ), Lysin- Prolin-Serin-Tyrosin (SEQ ID NO: 2), Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin (SEQ ID NO: 3), Serin- Tyrosin-Prolin-Prolin (SEQ ID NO: 4), Tyrosin-Prolin-Prolin-Threonin (SEQ ID NO: 5), Alanin-Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin (SEQ ID NO: 6), Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin (SEQ ID NO: 7), Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin-Prolin (SEQ ID NO: 8), Serin-Tyrosin-Prolin-Prolin- Threonin (SEQ ID NO: 9), Alanin-Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin (SEQ ID NO: 10), Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin-Prolin (SEQ ID NO: 11 ), Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin- Prolin-Threonin (SEQ ID NO: 12), Alanin-Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin-Prolin (SEQ ID NO: 13), Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin-Prolin-Threonin (SEQ ID NO: 14) und Alanin- Lysin-Prolin-Serin-Tyrosin-Prolin-Prolin-Threonin (SEQ ID NO: 15). In den zuvor genannten Aminosäuresequenzen können die Struktureinheiten Serin unabhängig voneinander durch Phosphoserin ersetzt sein. Ebenso können in den zuvor genannten Aminosäuresequenzen die Struktureinheiten Prolin unabhängig voneinander durch Hydroxyprolin ersetzt sein.

Die„SEQ ID NO" beziehen sich auf das beigefügte Sequenzprotokoll, das Bestandteil der vorliegenden Beschreibung ist.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem, sofern X in der Verbindung der Formel (I) eine alpha, beta-ungesättigte Carbonylgruppe bedeutet, X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus alpha, beta-ungesättigten Aldehyden, alpha, beta-ungesättigten Ketonen, alpha, beta-ungesättigten Estern, vorzugsweise Acryl- säureester und Methacrylsäureester, alpha, beta-ungesättigten Carbonsäuren, vorzugsweise Acrylsäure und Methacrylsäure, und alpha, beta-ungesättigten Carbonsäureamiden, vorzugsweise Maleinimid. Bestandteil b), Verbindung enthaltend die Struktureinheit B-L'-Y (II):

In eigenen Untersuchungen hat es sich auch gezeigt, dass der Linker L' in der Struktureinheit B-L'-Y (II) einen Einfluss auf die Eigenschaften (z. B. Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, gute Adhäsion an biologischem Gewebe allogenen, heterogenen oder synthetischen Ursprungs und/oder an medizinischen Implantaten) des Mehrkomponentenklebstoffs bzw. des daraus resultierenden Adhäsivhydrogels besitzt. Ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff ist bevorzugt, in dem der Linker L' in der Struktureinheit B-L'-Y (II) eine organische Moleküleinheit ist, deren Kettenglieder aus (a) ausschließlich Kohlenstoffatomen oder (b) Kohlenstoffatomen und Heteroatomen bestehen. Ein solcher erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff bzw. das daraus resultierende erfindungsgemäße Adhäsivhydrogel weist eine gute Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit und/oder keine bzw. eine geringe Toxizität auf.

Unter einem Kettenglied des Linkers L' wird im Rahmen des vorliegenden Textes ein einzelnes Atom (Kettenatom oder Kettenglied) verstanden, das in Kombination mit weite- ren durch kovalente Bindungen aneinandergereihten Atomen (weitere Kettenatome oder Kettenglieder) B auf kürzestem Weg mit der funktionellen Gruppe Y verknüpft. Es werden nur die Atome als Kettenglieder gezählt, die auf dem kürzesten Weg zwischen B und X liegen; Atome in Seitenketten werden nicht berücksichtigt. Beispielsweise beträgt die Anzahl der Kettenglieder eines Linkers L' in der nachfolgenden Verbindung der Formel (V) 7, wenn n 1 und m 2 entspricht (dies ist die Anzahl der Atome zwischen der Gruppe Y und der dem Verknüpfungspunkt B).

Bei B handelt es sich um einen Verknüpfungspunkt, der einzelne Gruppen L'-Y miteinander verbindet. Üblicherweise handelt es sich bei B um ein Kohlenstoffatom, ein Stickstoffatom oder um ein Sauerstoffatom. Beispielsweise entspricht B in der nachfolgenden Verbindung der Formel (V) dem quartären Kohlenstoffatom, an dem vier Gruppen L'-Y gebunden sind.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem, sofern Y in der Struktureinheit B-L'-Y (II) eine alpha, beta-ungesättigte Carbonylgruppe bedeutet, Y ausgewählt ist aus der Gruppe aus alpha, beta-ungesättigten Aldehyden, alpha, beta- ungesättigten Ketonen, alpha, beta-ungesättigten Estern, vorzugsweise Acrylsäureester, und alpha, beta-ungesättigten Carbonsäureamiden, vorzugsweise Maleinimid. Ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff ist besonders bevorzugt, wenn der Linker L' in der Struktureinheit B-L'-Y (II) ein Kohlenwasserstoff, ein Polyether oder ein Peptid ist oder umfasst. Die aus solchen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffen resultierenden Adhäsivhydrogele weisen regelmäßig eine sehr gute Biokompatibilität auf.

Ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff ist ebenfalls besonders bevorzugt, wenn die Struktureinheit (II) die nachfolgende Struktur (IIa) besitzt:

wobei n eine ganze Zahl größer oder gleich 1 ist, x 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 ist und m 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 ist. Die aus solchen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffen resultierenden Adhäsivhydrogele, weisen eine sehr gutes Wasseraufnahmevermögen und eine sehr gute Biokompatibilität auf.

Bei der Struktureinheit (IIa) handelt es sich um ein bevorzugtes Beispiel einer der Struktureinheit B-L'-Y (II).

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Mehrkomponentenklebstoffe, umfassend in oder als Bestandteil (b) eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (V)

(V) wobei

n in jeder der vier Seitenketten unabhängig von der Bedeutung von n in den jeweils anderen Seitenketten eine ganze Zahl größer oder gleich 1 ist und m in jeder der vier Seitenketten unabhängig von der Bedeutung von m in den jeweils anderen Seitenketten 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 ist

und

Y in jeder der vier Seitenketten unabhängig von der Bedeutung von Y in den jeweils anderen Seitenketten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit der Gruppe X unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung.

Bei der Verbindung der Formel (V) handelt es sich um ein bevorzugtes Beispiel einer Verbindung enthaltend die Struktureinheit B-L'-Y (II) bzw. einer Verbindung enthaltend die Struktureinheit (IIa).

Ganz besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff wie soeben definiert, wobei in der Verbindung der Formel (V)

m in jeder der vier Seitenketten identisch ist

und/oder

Y in jeder der vier Seitenketten identisch ist.

Da die Verbindung der Formel (V) in den besonders bevorzugten Ausgestaltungen eine hohe Symmetrie aufweist und alle Seitenarme (als Beispiel für Struktureinheiten (II)) identisch sind, lässt sich diese Verbindung besonders einfach herstellen. Dadurch lassen sich beispielsweise die Kosten der Verbindung mit der Formel (V) und somit auch die Kosten eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes reduzieren. Durch den einfachen synthetischen Zugang zu Verbindungen der Formel (V) in wenigen Reaktionsschritten lässt sich die Verbindung der Formel (V) auch in hoher Reinheit erhalten. Verunreinigungen und Nebenprodukte, die bei Reaktionen mit vielen Syntheseschritten zwangläufig entstehen würden und nicht abgetrennt werden können, werden vermieden. Da- durch kann ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff in sehr guter Reinheit und Qualität erhalten werden.

Insbesondere bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff wie soeben definiert, umfassend in oder als Bestandteil (b) eine Verbindung der Formel (VI)

(VI) wobei

n in jeder der vier Seitenketten unabhängig von der Bedeutung von n in den jeweils anderen Seitenketten eine ganze Zahl größer oder gleich 1 ist. Bei der Verbindung der Formel (VI) handelt es sich um ein besonders bevorzugtes Beispiel einer Verbindung der Formel (V) und eine besonders bevorzugte Ausgestaltung einer Verbindung enthaltend die Struktureinheit B-L'-Y (II) bzw. die Struktureinheit (IIa).

Die SH-Gruppen der Verbindung der Formel (VI) (und ähnlicher Verbindungen) reagieren sehr selektiv, mit hohen Ausbeuten und unter milden Bedingungen mit alpha, beta- ungesättigten Carbonylgruppen. Somit weisen die entsprechenden erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffe und die daraus entstehenden erfindungsgemäßen Adhäsivhydrogele eine sehr hohe Qualität auf.

Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, wobei eine, zwei, drei, vier oder sämtliche Verbindungen, die unabhängig voneinander jeweils zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II) umfassen, (a) ein Gewichtsmittel der Molmasse (M _w ) im Bereich von 500 bis 40000 g/mol aufweisen, bevorzugt im Bereich von 500 bis 25000 g/mol, besonders bevorzugt im Bereich von 1000 bis 15000 g/mol, insbesondere bevorzugt im Bereich von 2000 bis 8000 g/mol und/oder (b) eine Polydispersität von kleiner als 4 aufweisen, bevorzugt kleiner als 3, besonders bevorzugt kleiner als 2, insbesondere bevorzugt kleiner als 1 ,5.

Bestanteil (ii), Verbindung enthaltend die Struktureinheit B'-L"-Z' (III):

In eigenen Untersuchungen hat es sich auch gezeigt, dass der Linker L" in Struktureinheit B'-L"-Z' (III) einen Einfluss auf die Eigenschaften (z. B. Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, gute Adhäsion an biologischem Gewebe allogenen, heterogenen oder synthetischen Ursprungs und/oder an medizinischen Implantaten) des Mehrkomponentenklebstoffs bzw. des daraus resultierenden Adhäsivhydrogels besitzt. Ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff ist bevorzugt, wenn der Linker L" in der Struktureinheit B'-L"-Z' (III) eine organische Moleküleinheit ist, deren Kettenglieder aus (a) ausschließlich Kohlenstoffatomen oder (b) Kohlenstoffatomen und Heteroatomen bestehen. Dadurch weist der erfindungsgemäße Mehrkomponentenklebstoff bzw. das daraus resultierende erfindungsgemäße Adhäsivhydrogel eine gute Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit und/oder keine bzw. eine geringe Toxizität auf.

Unter einem Kettenglied des Linkers L" wird im Rahmen des vorliegenden Textes ein einzelnes Atom (Kettenatom oder Kettenglied) verstanden, das in Kombination mit weiteren durch kovalente Bindungen aneinandergereihten Atomen (weitere Kettenatome oder Kettenglieder) B auf kürzestem Weg mit der funktionellen Gruppe Z' verknüpft. Es werden nur die Atome als Kettenglieder gezählt, die auf dem kürzesten Weg zwischen der B' und Z' liegen; Atome in Seitenketten werden nicht berücksichtigt. Beispielsweise beträgt die Anzahl der Kettenglieder eines Linkers L" in der nachfolgenden Verbindung der Formel (VII) 5, wenn o 1 entspricht.

Bei B' handelt es sich um einen Verknüpfungspunkt, der einzelne Gruppen L"-Z' miteinander verbindet. Üblicherweise handelt es sich bei B um ein Kohlenstoffatom, ein Stickstoffatom oder um ein Sauerstoffatom. Beispielsweise entspricht B' in der nachfolgenden Verbindung der Formel (VII) dem Sauerstoff, an dem zwei Struktureinheiten (III) gebunden sind.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem, sofern es sich bei Z' in Struktureinheit B'-L"-Z' (III) um eine alpha, beta-ungesättigte Carbonylgruppe handelt, Z' ausgewählt ist aus der Gruppe aus alpha, beta-ungesättigten Aldehyden, alpha, beta-ungesättigten Ketonen, alpha, beta-ungesättigten Estern, vorzugsweise Acryl- säureester, und alpha, beta-ungesättigten Carbonsäureamiden, vorzugsweise Maleinimid.

Ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff ist besonders bevorzugt, wenn der Linker L" in der Struktureinheit B'-L"-Z' (III) ein Kohlenwasserstoff, ein Polyether oder ein Peptid ist oder umfasst. Die aus diesen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstof- fen resultierenden Adhäsivhydrogele weisen eine sehr gute Biokompatibilität auf. Ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff ist ebenfalls besonders bevorzugt, wenn die Struktureinheit (III) die nachfolgende Struktur (lila) besitzt: wobei o eine ganze Zahl größer oder gleich 1 ist, q 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 ist und p 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 ist. Die aus diesen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffen resultierenden Adhäsivhydrogele, weisen eine sehr gutes Wasseraufnahmevermögen und eine sehr gute Biokompatibilität auf.

Bei der Struktureinheit (lila) handelt es sich um ein bevorzugtes Beispiel einer der Struktureinheit B'-L"-Z' (III). Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, umfassend in oder als Verbindung umfassend die Struktureinheit (III) eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen gemäß Formel (VII)

wobei o in jeder der zwei Seitenketten unabhängig von der Bedeutung von o in den jeweils anderen Seitenketten eine ganze Zahl größer oder gleich 1 ist und

Z' jeder der zwei Seitenketten unabhängig von der Bedeutung von Z' in den jeweils anderen Seitenketten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SH, NH ₂ und alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen und umsetzbar ist mit einer Gruppe Y unter Ausbildung zumindest einer kovalenten Bindung. Bei der Verbindung der Formel (VII) handelt es sich um ein bevorzugtes Beispiel einer Verbindung enthaltend die Struktureinheit B'-L"-Z' (III) bzw. einer Verbindung enthaltend die Struktureinheit (lila).

Da die Verbindung der Formel (VII) eine hohe Symmetrie aufweist und beide Seitenarme (Struktureinheiten (III)) identisch sind, lässt sich diese Verbindung besonders einfach herstellen. Dadurch lassen sich beispielsweise die Kosten der Verbindung mit der Formel (VII) und somit auch die Kosten eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes reduzieren. Durch den einfachen synthetischen Zugang zu Verbindungen der Formel (VII) in wenigen Reaktionsschritten, lässt sich die Verbindung der Formel (VII) auch in hoher Reinheit erhalten. Verunreinigungen und Nebenprodukte, die bei Reaktionen mit vielen Syntheseschritten zwangläufig entstehen würden und nicht abgetrennt werden können, werden vermieden. Dadurch kann ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff in sehr guter Reinheit und Qualität erhalten werden.

Ganz besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, umfassend in oder als Bestandteil (ii) eine Verbindung der Formel (VIII)

wobei o eine ganze Zahl größer oder gleich 1 ist.

Bei der Verbindung der Formel (VIII) handelt es sich um ein besonders bevorzugtes Beispiel einer Verbindung der Formel (VII) und eine besonders bevorzugte Ausgestaltung einer Verbindung enthaltend die Struktureinheit B'-L"-Z' (III) bzw. die Struktureinheit (lila).

Die alpha, beta-ungesättigten Carbonylgruppen der Verbindung mit der Formel (VIII) sind Maleinimidgruppen. Diese Maleinimidgruppen reagieren sehr selektiv, mit hohen Ausbeuten und unter milden Bedingungen mit Michael-Donatoren wie SH und NH ₂ , insbesondere mit SH. Entsprechend weisen die resultierenden erfindungsgemäßen Mehrkomponenten- klebstoffe und die daraus entstehenden erfindungsgemäßen Adhäsivhydrogele eine sehr hohe Qualität auf.

Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, wobei eine, zwei, drei, vier oder sämtliche Verbindungen, die unabhängig voneinander jeweils zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III) umfassen, (a) ein Gewichtsmittel der Molmasse (M _w ) im Bereich von 500 bis 40000 g/mol aufweisen, bevorzugt im Bereich von 500 bis 25000 g/mol, besonders bevorzugt im Bereich von 1000 bis 15000 g/mol, insbesondere bevorzugt im Bereich von 2000 bis 8000 g/mol und/oder (b) eine Polydispersität von kleiner als 4 aufweisen, bevorzugt kleiner als 3, besonders bevorzugt kleiner als 2, insbesondere bevorzugt kleiner als 1 ,5.

Das Gewichtsmittel der Molmasse (M _w ) wird mittels Gel-Permeations-Chromatographie mit Polystyrol (PS) als Standard bestimmt. Die Polydispersität entspricht dem Quotienten aus dem Massenmittel der Molmassen (M _w ) und dem Zahlenmittel der Molmasse (M _n ).

Die einzelnen (insbesondere die bevorzugten) Ausgestaltungen (wie oben beschrieben) der oben im Detail diskutierten Bestandteile a), b), c), d) und (ii) eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffe können untereinander kombiniert werden.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, der biokompatibel und/oder bioabbaubar ist.

Unter dem Begriff „biokompatibel" wird in diesem Zusammenhang die Fähigkeit des Mehrkomponentenklebstoffes verstanden, keinen oder nur einen geringen negativen Einfluss auf lebendes Gewebe in der Umgebung des Mehrkomponentenklebstoffes aufzuweisen. „Biokompatibel" sind einerseits Mehrkomponentenklebstoffe, bei deren biologischer Beurteilung nach DIN EN ISO 10993-1 :2010-04 keine chronische Toxizität, Kanzerogenität, Toxikokinetik, Immunotoxizität, Reproduktions-/Entwicklungstoxizität und andere organspezifischen Toxizitäten festgestellt wird, andererseits sonstige biokompatible Mehrkomponentenklebstoffe, insbesondere solche Mehrkomponentenklebstoffe, bei denen negative Wirkungen durch positive Wirkungen mindestens ausgeglichen werden.

Unter dem Begriff „bioabbaubar" wird in diesem Zusammenhang das Vermögen des Mehrkomponentenklebstoffes verstanden, biologisch abgebaut zu werden.„Bioabbaubar" sind einerseits„enzymatisch abbaubare", also durch Enzyme zersetzbare Mehrkomponentenklebstoffe, andererseits auf sonstige Weise biologisch abbaubare Mehrkomponentenklebstoffe, insbesondere auf biologischem Wege hydrolytisch abbaubare Mehrkomponentenklebstoffe.

Ein bevorzugter bioabbaubarer erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff besitzt eine inhärente Abbaubarkeit (vorzugsweise gemäß Testmethode der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung„OECD 302"). Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff zur Anwendung in einem Verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

Ebenfalls bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, zum Ankle- ben von (a) medizinischen und/oder (b) metallischen Implantaten, vorzugsweise medizinischen, metallischen Implantaten, die vorzugsweise einen Titangehalt von mehr als 89 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse des Implantates, aufweisen, an menschliches oder tierisches Gewebe, wobei das Gewebe vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Knochen, Schleimhaut, Gingiva, Haut, Knorpel, Zahn, Parodont, Bindegewebe, Muskelgewebe, Nervengewebe und Epithelgewebe.

Ebenfalls bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff zum Zusammenkleben von zwei Teilen aus menschlichem oder tierischem Gewebe, wobei (i) jedes der beiden Gewebe unabhängig von dem jeweils anderen Gewebe vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Knochen, Schleimhaut, Gingiva, Haut, Knorpel, Zahnsubstanz, Parodont, Bindegewebe, Muskelgewebe, Nervengewebe und Epithelgewebe, und/oder (ii) die Gewebe allogen, heterogen oder zumindest ein Gewebe synthetisch oder biologisch herstellbar ist. Ein rein künstlich hergestelltes Gewebe ohne lebende Zusätze (z.B. Proteine) bzw. Ausgangsmaterialien (z.B. Zellen) ist ein synthetisches Gewebe; ein Herstellungsverfahren für Gewebe, bei dem lebende Zellen oder z.B. Bakte- rien eingesetzt werden, ist ein biologisches Herstellungsverfahren, das zu biologisch herstellbarem Gewebe führt.

Ebenfalls bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff zum Zusammenkleben (a) eines Implantates mit Gingiva, (b) eines Implantates mit einem Biomaterial (allogen, heterogen oder synthetisch), (c) eines Implantates mit Knochen, (d) eines Biomaterials (allogen, heterogen oder synthetisch) mit Gingiva, (c) eines Biomaterials (allogen, heterogen oder synthetisch) mit Knochen, (d) eines Biomaterials (allogen, heterogen oder synthetisch) mit Zahnsubstanz, (e) eines Biomaterials (allogen, heterogen oder synthetisch) mit Parodont, (f) von Knochen mit Gingiva, (g) von Knochen mit Parodont, (h) von Zahnsubstanz mit Gingiva, (i) von Zahnsubstanz mit Parodont, (j) von Parodont mit Gingiva, (k) eines Implantates mit einem chemischen oder biologischen Behandlungsstoff, (I) eines Biomaterials (allogen, heterogen oder synthetisch) mit einem chemischen oder biologischen Behandlungsstoff, (m) von Knochen mit einem chemischen oder biologischen Behandlungsstoff, (n) von Zahnsubstanz mit einem chemischen oder biologischen Behandlungsstoff oder (o) von Parodont mit einem chemischen oder biologischen Behandlungsstoff.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, umfassend die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 10 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 4 bis 7 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Verbindung der Formel (I), der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II), und der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III). Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, umfassend die Verbindung der Formel (I), wobei die Gesamtmenge der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 1 bis 15 Gew.-% liegt, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 10 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 4 bis 7 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Verbindung der Formel (I), der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II), und der Verbindungen), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III),

eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen, jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II), wobei die Gesamt- menge der Verbindungen enthaltend eine, zwei, drei, vier oder mehr Struktureinheiten (II) im Bereich von 55 bis 70 Gew.-% liegt, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 67 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 63 bis 66 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Verbindung der Formel (I), der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II), und der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III), und

zusätzlich eine, zwei, drei, vier oder mehr Verbindungen umfasst, die unabhängig voneinander jeweils zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III) enthalten, wobei die Gesamtmenge der Verbindung enthaltend je- weils zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III) im

Bereich von 20 bis 44 Gew.-% liegt, vorzugsweise in einer Menge von 27 bis 35 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 28 bis 31 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Verbindung der Formel (I), der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II), und der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III).

Bei der Gesamtmasse der Verbindung der Formel (I), der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (II), und der Verbindung(en), jeweils enthaltend eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Struktureinheiten (III), handelt es sich um die (Gesamt-)Summe der Massen dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes zum nicht-therapeutischen Zusammenkleben von zwei Oberflächen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Adhäsivhydrogels umfassend die folgenden Schritte:

Bereitstellen oder Herstellen eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes (wie oben beschrieben; vorzugsweise wie vorstehend als bevorzugt bezeichnet; hinsichtlich bevorzugter Bestandteile ist das weiter oben Gesagte entsprechend),

Umsetzen lassen der Komponenten des Mehrkomponentenklebstoffes, so dass das Adhäsivhydrogel gebildet wird.

Bevorzugt gilt für das oben beschriebene erfindungsgemäße Verfahren, dass die Adhäsivhydrogelbildung durch Vernetzung der oben genannten Gruppen X, Y, Z und Z' der Bestandteile des Mehrkomponentenklebstoffes erfolgt.

Es hat sich herausgestellt, dass erfindungsgemäße Adhäsivhydrogel quervernetzt werden kann, ohne dass dabei auf ein Oxidationsmittel zurückgegriffen werden muss.

Besonders bevorzugt gilt daher für die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren, dass das gebildete Adhäsivhydrogel anschließend quervernetzt wird, ohne dass es mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise mit Nal0 ₄ , H ₂ 0 ₂ , oder mit einer Oxidoreductase, beispielsweise einer mit der EC-Nummer 1.10 (insbesondere Laccase, Katecholoxidase, Tyrosinase, Phenoloxidase), behandelt wird.

Es hat sich ebenfalls herausgestellt, dass die Quervernetzung umso leichter erfolgt, je mehr Gruppen R , R ² , R ³ und R ⁴ in der Verbindung der Formel (I) jeweils L-X sind. Besonders bevorzugt ist daher ein erfindungsgemäßer Mehrkomponentenklebstoff, bei dem in der Verbindung der Formel (I) drei von R , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils L-X sind.

In einigen Ausgestaltungen kann es jedoch bevorzugt sein, ein entsprechendes Oxidati- onsmittel beim Vermischen oder kurz nach dem Vermischen aller Komponenten des erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes hinzuzugeben.

Das quervernetzte Adhäsivhydrogel weist besonders gute Eigenschaften auf. Insbesondere wird eine gute Adhäsion an biologischem Gewebe allogenen, heterogenen oder synthetischen Ursprungs und an medizinischen Implantaten und eine gute Barrierewirkung gegen Bakterien erreicht. Die Erfindung betrifft zudem ein Kit umfassend einen erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff (wie oben beschrieben; vorzugsweise wie vorstehend als bevorzugt bezeichnet; hinsichtlich bevorzugter Bestandteile ist das weiter oben Gesagte entsprechend) und einen oder mehrere weitere Bestandteile.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Kit, bei dem der eine oder die mehreren weiteren Bestandteile ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe bestehend aus Spritzen, Kanülen, Implantaten, Stents, Kathetern, Applikator, Mischvorrichtung (z.B. statische oder dynamische Mischer) und Oxidationsmittel zur Quervernetzung eines aus dem Mehrkomponentenklebstoff hergestellten Adhäsivhydrogels.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum therapeutischen oder nicht-therapeutischen Zusammenkleben von zwei oder mehr Oberflächen, umfassend die folgenden Schritte:

Bereitstellen oder Herstellen eines erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoffes (wie oben beschrieben; vorzugsweise wie vorstehend als bevorzugt bezeichnet; hinsichtlich bevorzugter Bestandteile ist das weiter oben Gesagte entsprechend),

- Bereitstellen oder Herstellen von zwei oder mehr Oberflächen,

Aufbringen einer Mischung der Komponenten des hergestellten oder bereitgestellten Mehrkomponentenklebstoffes auf eine, zwei oder mehrere der bereitgestellten oder hergestellten Oberflächen,

Herstellen eines Verbunds umfassend zwei oder mehr der bereitgestellten oder hergestellten Oberflächen und zwischen diesen Oberflächen und diese verbindend eine Mischung der Komponenten des hergestellten oder bereitgestellten Mehrkomponentenklebstoff

Umsetzen lassen der Mischung der Komponenten des Mehrkomponentenklebstoffes im besagten Verbund, sodass ein Adhäsivhydrogel entsteht und die Oberflä- chen des Verbundes zusammengeklebt werden.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, bei dem zumindest eine der bereitgestellten oder hergestellten Oberflächen die Oberfläche eines Elements mit einem Titangehalt von mehr als 89 Gew.-% ist, bezogen auf die Gesamtmasse des Elements.

Die Erfindung betrifft auch ein Adhäsivhydrogel herstellbar aus einer Vielzahl von erfin- dungsgemäßem Mehrkomponentenklebstoff (wie oben beschrieben; vorzugsweise wie vorstehend als bevorzugt bezeichnet; hinsichtlich bevorzugter Bestandteile ist das weiter oben Gesagte entsprechend), oder (vorzugsweise) hergestellt nach einem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Adhäsivhydrogels, wobei an jeder der aus Formel (I) stammenden Phenyleinheit wenigstens zwei Linker L gebunden sind. Unter einer Vielzahl ist in diesem Zusammenhang bevorzugt eine Zahl von > 1000, bevorzugt > 1*10 ⁶ , weiter bevorzugt > 1*10 ⁹ , weiter bevorzugt > 1*10 ¹² , weiter bevorzugt > 1 *10 ¹⁵ und besonders bevorzugt > 1 *10 ¹⁸ zu verstehen.

Eine Vielzahl von erfindungsgemäßem Mehrkomponentenklebstoff bedeutet dabei, dass von jeder einzelnen Komponente des Mehrkomponentenklebstoffes die der Vielzahl entsprechenden Menge enthalten ist.

Die Erfindung betrifft ebenfalls einen Artikel umfassend zwei zusammengeklebte Oberflächen, zwischen denen ein aus einem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff (wie oben beschrieben; vorzugsweise wie vorstehend als bevorzugt bezeichnet; hinsichtlich bevorzugter Bestandteile ist das weiter oben Gesagte entsprechend) herstellbares Adhäsivhydrogel angeordnet ist und den Klebeverbund bewirkt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls einen Artikel umfassend eine Oberfläche, auf welcher ein aus einem erfindungsgemäßen Mehrkomponentenklebstoff (wie oben beschrieben; vorzugsweise wie vorstehend als bevorzugt bezeichnet; hinsichtlich bevorzugter Bestandteile ist das weiter oben Gesagte entsprechend) herstellbares Adhäsivhydrogel in Klebe- Verbindung angeordnet ist. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung; sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben auf das Gewicht.

Beispiel 1 :

In je einem 50C^I-Mikroreaktionsgefäß werden 15 mg (ca. 7,5 μιηοΙ) 4-Arm-PEG-SH (Verbindung der Formel (VI)) in 150 μΙ 0, 1 M Carbonatpuffer (mit 1 M HCl auf pH 7,5 eingestellt) und 7 mg (ca. 3,5 μιηοΙ) Mal-PEG-Mal (Verbindung der Formel (VIII)) in 200 μΙ 0, 1 M Carbonatpuffer (mit 1 M HCl auf pH 7,5 eingestellt) gelöst. Zu der Lösung aus Mal- PEG-Mal wird eine weitere Lösung bestehend aus 1 mg (0,7 μητιοΙ) Dekapeptid (Verbindung der Formel (IX)) gelöst in 50 μΙ 0, 1 M Carbonatpuffer (der pH-Wert der fertigen Lösung wird mit ca. 1 μΙ NaOH-Lösung auf pH 7,5 eingestellt) hinzugegeben und mit einem Vortex-Mixer gut verrührt. Nach 10 Minuten Reaktionszeit werden die beiden Lösungen bestehend aus dem Dekapeptid und Mal-PEG-Mal sowie 4-Arm-PEG-SH mit Hilfe von zwei Pipetten möglichst gleichzeitig auf das Gingivasubstrat aufgetragen. Unmittelbar nach der Applikation wird auf die Lösungen das Titansubstrat geklebt. Nach ca. 5 Minuten hat das Gel seine Endfestigkeit erreicht.

(IX) Beispiel 2:

In einem δΟΟμΙ-ΜίΙ οΓβθΜοηεςβίθβ werden 15 mg (ca. 7,5 μιηοΙ) 4-Arm-PEG-SH (Verbindung der Formel (VI)) in 150 μΙ 0, 1 M Carbonatpuffer (mit 1 M HCl auf pH 7,5 eingestellt) und 1 mg (0,7 μητιοΙ) Dekapeptid (Verbindung der Formel (IX)) gelöst in 50 μΙ 0,1 M Carbonatpuffer (der pH-Wert der fertigen Lösung wird mit ca. 1 μΙ NaOH-Lösung auf pH 7,5 eingestellt) und ). In einem weiteren 500μl-Mikroreaktionsgefäß werden 7 mg (ca. 3,5 μηηοΙ) Mal-PEG-Mal (Verbindung der Formel (VIII)) in 200 μΙ 0,1 M Carbonatpuffer gelöst (mit 1 M HCl auf pH 7,5 eingestellt). Nach 10 min Reaktionszeit der Peptid-/PEG-SH- Lösung werden die Inhalte beide Lösungen mittels zweier Pipettten möglichst gleichzeitig auf das Gingivasubstrat aufgetragen. Unmittelbar nach der Applikation wird auf die Lösung das Titansubstrat geklebt. Nach ca. 5 Minuten hat das Gel seine Endfestigkeit erreicht.