Mehrfach substituierte Ferrocene

Die vorliegende Erfindung betrifft monohalogenierte Ferrocene mit wenigstens 2 weiteren Substituenten in einem Cyclopentadienylring, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Koordinierende beziehungsweise monodentate Liganden sind für Metallkomplexe von übergangsmetallen, zum Beispiel den TM-8 Metallen des periodischen Systems der chemischen Elemente, von Bedeutung, die häufig als Katalysatoren bei Kupplungsreaktionen in der organischen Chemie eingesetzt werden. Mit den Liganden kann die Aktivität und Selektivität eines Katalysators beinflusst werden, wobei die Anzahl und Art der Substituenten und deren Position zur koordinierenden Gruppe eine wesentliche Rolle spielen. Es besteht daher grosses Interesse an substituierten und koordinierenden Liganden, mit denen man die Eigenschaften eines Katalysatorsystems beeinflussen und auf ausgewählte Substrate optimieren kann. Weiterhin besteht ein besonderer Bedarf an chiralen Liganden für stereoselektive, katalytische Reaktionen, wie sie zum Beispiel mit dem Ferrocengerüst verwirklicht werden können.

Ferrocene haben sich als wertvolles Grundgerüst für monodentate Liganden erwiesen, wobei jedoch in einem Cyclopentadienylring mehrfach substituierte Ferrocene nur schwer zugänglich sind. D. W. Slocum et al. beschreiben zum Beispiel im Journal of the Chemical Society, Chemical Communications Volume 23 (1974), Seiten 967-968 eine Lithiierung von 1-Methyl- 2-chlor-ferrocen mit Li-Butyl in der Orthosteilung zum Chloratom, und der weiteren Umsetzung mit Benzophenon oder Methyliodid unter Bildung von 1,2,3-substituierten Ferrocenen. I. R. Butler et al. erwähnen in Inorganic Chemistry Communications 1999, 2(9), Seiten 424- 427 eine Lithiierung in Orthosteilung zum Bromatom in 1 ,1'-Dibromferrocen mit einem Lithiumamid. Diese beiden Gesamtreaktion sind jedoch nicht stereoselektiv. N. D'Antona et al. beschreiben in Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15(24) Seiten 3835-3840 die Lithiierung von 1-[(1-Dimethylamino)-eth-1-yl]ferrocen mit Lithiumbutyl in Orthosteilung, nachfolgende Einführung einer t-Butylthiogruppe und deren stereoselektive Oxidation zum Sulfoxid. Erst das chirale Sulfoxid erlaubt eine erneute stereosei ktive Lithiierung in Orthostellung zur Sulfoxidgruppe und die nachfolgende Reaktion mit Methyliodid führt zu einem 1,2,3- substituierten Ferrocen.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass man Ferrocene mit insgesamt 3 oder 4 Substituenten in einem Cyclopentadienylring in einfacher Weise stereoselektiv herstellen kann.

Man geht dazu von Ferrocenen aus, die in einem Cyclopentadienylring einen chiralen Sub- stituenten enthalten, der in an sich bekannter Weise eine Metallierung stereoselektiv in Or- thostellung ermöglicht. Auf diese Weise werden mit der Synthese direkt Diastereomere in hohen optischen Ausbeuten erhalten, so dass aufwendige Trennoperationen vermeidbar sind. In so metallierten Ferrocenen kann dann in an sich ebenfalls bekannter Weise das Metall mit Halogen substituiert werden.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass solche halogenierten Ferrocene erneut schonend und sogar stereoselektiv mit Metallbasen metalliert werden. Die nachfolgende Umsetzung mit elektrophilen organischen Verbindungen führt zu mehrfach substituierten Verbindungen, die sogar noch weiter modifiziert werden können, zum Beispiel mittels Einführung einer koordinierenden Gruppe, wenn keine vorhanden ist.

Ein erster Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formeln I und Il in Form von en- antiomerenreinen Diastereomeren oder einem Gemisch von Diastereomeren,

worin

R'i C _r C ₄ -Alkyl oder Phenyl bedeutet und n für 0 steht oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt;

Ri ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, Sekundärphos- phino, ein Mercaptanrest mit 1 bis 20 C-Atomen im Kohlenwasserstoffrest, oder einen SiIyI- rest mit 3 Ci-Ci ₂ -Kohlenwasserstoffresten bedeutet; R ₂ der monovalente Rest einer elektrophilen organischen Verbindung ist; Xi für F, Cl, Br oder I steht;

Y Vinyl, Methyl, Ethyl, -CH ₂ -OR, -CH ₂ -N(C _r C ₄ -Alkyl) ₂ , oder eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungsreagenzien in die Orthostellung X ₁ dirigierende, chirale Gruppe darstellt; und

R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, aromatischer oder aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen bedeutet, der unsubstituiert oder mit Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, F oder CF ₃ substituiert ist.

R kann als Kohlenwasserstoffrest zum Beispiel Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cyclo- alkyl-alkyl, Heterocycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl) mit Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= oder -N(C _r C ₄ -Alkyl) sein, wobei zyklische Reste bevorzugt 5 bis 7 Ringglieder, Alkyl bevorzugt 1 bis 6 C-Atome und „alkyl" in zyklischen Resten bevorzugt 1 oder 2- C-Atome enthalten. Einige Beispiele für R sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl-methyl, Tetrahydrofuryl, Phenyl, Benzyl, Furanyl und Fura- nylmethyl.

Xi steht besonders bevorzugt für Br.

Bei R'i als Alkyl kann es sich zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t-Bu- tyl handeln, wobei Methyl bevorzugt ist. Bevorzugt steht n für 0 (und R'i ist damit ein Wasserstoffatom).

Ri kann als Kohlenwasserstoffrest bevorzugt 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Bei den Kohlenwasserstoffresten kann es sich um d- C ₄ -Alkyl, C ₅ -C ₆ -Cycloal kyl, C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl-Ci -C ₄ -Al kyl, Phenyl, oder Benzyl handeln. Die Kohlenwasserstoffreste können Substituenten enthalten, die gegenüber Metallierungsrea- genzien inert sind. Beispiele sind CrC ₄ -Alkyl, d-C ₄ -Alkoxy und Ci -C ₄ -Al kylthio.

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt Ri H, oder als Akyl C _r C ₄ -Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, dar.

Im Mercaptanrest Ri enthält der Kohlenwasserstoffrest bevorzugt 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Atome. Der Merkaptanrest kann zum Beispiel der Formel RooS- entsprechen, worin R ₀₀ unabhängig die Bedeutung von R ₁ als Kohlenwasserstoffrest haben kann, einschliesslich der Bevorzugungen.

Der Silylrest Ri kann gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste enthalten und bevorzugt der Formel R _O iRo ₂ Ro ₃ Si- entsprechen, R _O i, R ₀₂ und R ₀₃ unabhängig voneinander C ₁ -C ₁₂ - Alkyl, unsubstituiertes oder mit C _r C ₄ -Alkyl oder C _r C ₄ -Alkoxy substituiertes C ₆ -Ci ₀ -Aryl oder

C ₇ -Ci ₂ -Aralkyl bedeuten. R _O i, R ₀₂ und R ₀₃ können als Alkyl linear oder verzweigt sein und das Alkyl enthält bevorzugt 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. R _O i, R ₀₂ und R ₀₃ können als Aryl zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl und als Aralkyl Benzyl oder Phenylethyl sein. Einige Beispiele für R _O i, R ₀₂ und R ₀₃ sind Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder t- Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Phenyl, Benzyl, Methyl- phenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl und M ethoxy benzyl. Einige bevorzugte Beispiele für Silylgruppen R _O iR _O2 Ro ₃ Si- sind Trimethylsilyl, Tri-n-butylsilyl, t-Butyl- dimethylsilyl, 2,2,4,4,-Tetramethylbut-4-yl-dimethylsilyl und Triphenylsilyl.

Die sekundäre Phosphingruppe Ri kann zwei gleiche oder zwei verschiedene Kohlenwasserstoffreste enthalten. Bevorzugt enthält die sekundäre Phosphingruppe Ri zwei gleiche Kohlenwasserstoffreste.

Die Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder substituiert sein und und/oder Hete- roatome ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= oder N(C _r C ₄ -Alkyl) enthalten. Sie können 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 12, und besonders bevorzugt 1 bis 8 C-Atome enthalten. Ein bevorzugtes Sekundärphosphin ist jenes, worin die Phosphingruppe zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Ci-Ci ₂ -Alkyl; unsubstituier- tes oder mit C _r C ₆ -Alkyl oder C _r C ₆ -Alkoxy substituiertes C ₅ -Ci ₂ -Cycloalkyl oder C ₅ -Ci ₂ -CyC- Ioalkyl-CH ₂ -; Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Benzyl; oder mit CrC ₆ -Alkyl, Trifluormethyl, CrC ₆ - Alkoxy, Trifluormethoxy, (C ₆ H ₅ ) ₃ Si, (C _r Ci ₂ -Alkyl) ₃ Si, oder Sekundäramino substituiertes Phenyl oder Benzyl, enthält.

Beispiele für P-Substituenten als Alkyl, das bevorzugt 1 bis 6 C-Atome enthält, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, und die Isomeren von Pentyl und Hexyl. Beispiele für P-Substituenten als gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Cycloalkyl sind Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Methyl- und Ethylcyclohexyl, und Dimethylcyclohexyl. Beispiele für P-Substituenten als mit Alkyl, und Alkoxy substituiertes Phenyl und Benzyl sind Methyl- phenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Tris- trifluormethylphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Bis-trifluormethoxyphenyl und 3,5-Dimethyl-4- methoxyphenyl.

Bevorzugte sekundäre Phosphingruppen sind solche, die gleiche Reste ausgewählt aus der Gruppe CrC ₆ -Alkyl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 d-C ₄ -Alkyl oder d-C ₄ -Alkoxy substitu-

iertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl und besonders Phenyl, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Ci-C ₄ -Alkyl, CrC ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Fluoralkyl oder C _r C ₄ -Fluoralko- xy, enthalten.

Die Sekundärphosphinogruppe entspricht bevorzugt der Formel -PR ₃ R ₄ , worin R ₃ und R ₄ unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen darstellen, der unsubstituiert oder substituiert ist mit Ci-C ₆ -Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C ₆ -Alkoxy, Trifluormetho- xy, (CrC ₄ -Alkyl) ₂ amino, (C ₆ H ₅ ) ₃ Si, (CrCi ₂ -Alkyl) ₃ Si, und/oder Heteroatome O enthält.

Bevorzugt sind R ₃ und R ₄ gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes Ci-C ₆ -Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei C _r C ₄ -Alkyl oder C _r C ₄ -Alkoxy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Furyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC ₄ - Alkyl oder C _r C ₄ -Alkoxy substituiertes Benzyl, und insbesondere unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC ₄ -Alkyl, CrC ₄ -Alkoxy, d-C ₄ -Fluoralkyl oder d-C ₄ -Fluoralkoxy substituiertes Phenyl.

Besonders bevorzugt bedeuten R ₃ und R ₄ gleiche Reste, ausgewählt aus der Gruppe CrC ₆ - Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furyl, und unsubstituiertes oder mit ein bis drei CrC ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy und/oder C _r C ₄ -Fluoralkyl substituiertes Phenyl.

Bei der Sekundärphosphingruppe Ri kann es sich um zyklisches Sekundärphosphino handeln, zum Beispiel solchen der Formeln

die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind mit CrC ₈ -Alkyl, C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, d-Ce-Alkoxy, Ci -C ₄ -Al koxy-Ci -C ₄ -Al kyl, Phenyl, C _r C ₄ -Alkyl- oder Ci -C ₄ -Al koxyphenyl, Benzyl, CrC ₄ -Alkyl- oder Ci -C ₄ -Al koxybenzyl, Benzyloxy, CrC ₄ -Alkyl- oder CrC ₄ -Alkoxybenzyl- oxy, oder CrC ₄ -Alkyliden-dioxyl.

Die Substituenten können in einer oder beiden α-Stellungen zum P -Atom gebunden sein, um chirale C-Atome einzuführen. Bei den Substituenten in einer oder beiden α-Stellungen han-

delt es sich bevorzugt um d-C ₄ -Alkyl oder Benzyl, zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, Benzyl oder -CH ₂ -O-Ci -C ₄ -Al kyl beziehungsweise -CH ₂ -O-C ₆ -Ci _O -Aryl.

Bei Substituenten in den ß,γ-Stellungen kann es sich zum Beispiel um CrC ₄ -Alkyl, CrC ₄ -AI- koxy, Benzyloxy, oder -0-CH ₂ -O-, -O-CH(CrC ₄ -Alkyl)-O-, und -O-C(C _r C ₄ -Alkyl) ₂ -O- handeln. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, -O-CH(Methyl)-O-, und -O-C(Methyl) ₂ -O-

Je nach Art der Substitution und Anzahl der Substituenten können die zyklischen Phosphin- reste C-chiral, P-chiral oder C- und P-chiral sein.

An zwei benachbarte C-Atome in den Resten der obigen Formeln kann ein aliphatischer 5- oder 6-Ring oder Benzol ankondensiert sein.

Das zyklische Sekundärphosphino kann zum Beispiel den Formeln (nur eines der möglichen Diastereomeren angegeben) entsprechen,

worin die Reste R' und R" für CrC ₄ -Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Benzyl, oder -CH ₂ -O-Ci -C ₄ -Al kyl beziehungsweise -CH ₂ -O-C ₆ -Ci _O -Aryl stehen, und R' und R" gleich oder voneinander verschieden sind.

In den Verbindungen der Formeln I und Il bedeutet Ri als Phosphin bevorzugt nicht-zyklisches Sekundärphosphin ausgewählt aus der Gruppe -P(C _r C ₆ -Alkyl) ₂ , -P(C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl) ₂ ,

-P(C ₇ -C ₈ -Bicycloal kyl) _2j -P(C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl) _2j -P(o-Furyl) _2j -P(C ₆ H ₅ ) _2j -P[2-(Ci-C ₆ -Alkyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[3-(Ci-C ₆ -Alkyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[4-(Ci-C ₆ -Alkyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[2-(Ci-C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₄ ] _2j -P[3-(Ci-C ₆ -Alko- xy)C ₆ H ₄ ] _2> -P[4-(C _r C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₄ ] _2j -P[2-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[3-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[4-(Trifluomnethyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[3 _J 5-Bis(trifluornnethyl)C ₆ H3] _2j -P[3 _J 5-Bis(Ci-C ₆ -Alkyl) ₂ C ₆ H3] _2j -P[S ₁ S-BiS(Ci-C ₆ -AIkOXy) ₂ C ₆ Hs] ₂ , und -P[3 _J 5-Bis(Ci-C ₆ -Alkyl) ₂ -4-(C _r C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₂ ] _2j oder zyklisches Phosphin, ausgewählt aus der Gruppe

das unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist mit CrC ₄ -Alkyl, CrC ₄ -Alkoxy, d- C ₄ -Al koxy-Ci -C ₂ -Al kyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, oder CrC ₄ -Alkyliden-dioxyl.

Einige spezifische Beispiele sind -P(CH ₃ ) ₂ , -P(i-C ₃ H ₇ ) ₂ , -P(n-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(i-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(t-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(C ₅ H ₉ ), -P(C ₆ Hn) ₂ , -P(Norbomyl) _2j -P(o-Furyl) _2j -P(C ₆ H ₅ ) _2j P[2-(Methyl)C ₆ H ₄ ] _2j P[3-(Me- thyl)C ₆ H ₄ ] _2> -P[4-(Methyl)C ₆ H ₄ ] _2> -P[2-(Methoxy)C ₆ H ₄ ] _2> -P[3-(Methoxy)C ₆ H ₄ ] _2> -P[4-(Methoxy)- C ₆ H ₄ J ₂ , -P[3-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[4-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] _2j -P[3,5-Bis(trifluormethyl)- C ₆ H ₃ J ₂ , -P[3,5-Bis(methyl) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(methoxy) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , und -P[3,5-Bis(methyl) ₂ -4-(me- thoxy)C ₆ H ₂ ] ₂ , und solche der Formeln

— P

worin

R' Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxy-methyl, Ethoxymethyl oder

Benzyloxymethyl darstellt und R" die gleiche Bedeutung wie R' hat.

Im Rahmen der Erfindung wird unter einem Rest einer elektrophilen Verbindung jedes reaktive Reagenz verstanden, das unter Ersatz eines am Cyclopentadienylring gebundenen Metalls gebunden werden kann, wobei gegebenenfalls Katalysatoren mitverwendet und erst in einer Folgestufe nach Addition des Reagenz (zum Beispiel Hydrolyse) monovalente Reste R ₂ gebildet werden können. Solche Reagenzien sind in der metallorganischen Chemie vielfach bekannt und für metallierte aromatische Kohlenwasserstoffe beschrieben, siehe zum Beispiel V. Snieckus, Chem. Rev., 90 (1990) 879-933; Manfred Schlosser (Editor) , Organo- metalics in Synthesis, A. Manual, second edition, John Wiley & Sons, LTD, (2002); Organoli- thiums: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series ) Kapitel 6 & 7, Per- gamon Press (2002) und Kagan, H. B., et al., J. Org. Chem., 62 (1997) 6733-45 (Beispiele für das Einführen einer Auswahl von möglichen elektrophilen Verbindungen an metallierte Ferrocene).

Beispiele für reaktive elektrophile Verbindungen zur Bildung von Resten R ₂ sind: Halogene (Cl ₂ , Br ₂ , I ₂ ), lnterhalogene (Cl-Br, Cl-I) und aliphatische, perhalogenierte Kohlenwasserstoffe (CI ₃ C-CCI ₃ oder BrF ₂ C-CF ₂ Br, N-Fluor-bis-(phenyl)-sulfonylamin) zur Einführung von F, Cl, Br oder I; CO ₂ zur Einführung der Carboxylgruppe -CO ₂ H;

Chlor- oder Bromcarbonate [CI-C(O)-OR _x ] zur Einführung einer Carboxylatgruppe, wobei R _x ein Kohlenwasserstoffrest (Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Hete- roaralkyl) mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 12 und besonders bevorzugt 1 bis 8 C-Atomen ist, der unsubstituiert oder mit inerten Substituenten wie zum Beispiel Sekundärphosphino, Di(CrC ₈ - Alkyl) ₂ N-, -C(O)-OCi -C ₈ -Al kyl, oder -OC _r C ₈ -Alkyl substituiert ist (als inerte Substituenten werden auch reaktive Gruppen wie zum Beispiel Cl, Br oder I umfasst, wenn gleichzeitig gegenüber einem Metall oder einer Metallgruppe in Verbindungen der Formel I reaktivere Gruppen, wie zum Beispiel -CHO, vorliegen, oder wenn gleichzeitig Cl und Br, Cl und I oder Br und I in einem vorzugsweise aromatischen Kohlenwasserstoffrest gebunden sind); Di-(Ci-C ₄ -Alkyl)formamide, zum Beispiel Dimethylformamid oder Diethylformamid, zur Einführung der Gruppe -CH(O);

Di-(Ci-C ₄ -Alkyl)carbonsäureamide zur Einführung einer Gruppe -C(O)-R _x ; gegebenenfalls in der Gruppe R _x mit Sekundärphosphino substituierte Aldehyde zur Einführung einer Gruppe -CH(OH)-R _x oder Paraformaldehyd zur Einführung der Gruppe -CH ₂ OH; gegebenenfalls in der Gruppe R _x oder R _a mit Sekundärphosphino substituierte symmetrische oder unsymmetrische Ketone zur Einführung einer Gruppe -C(OH)R _x R ₃ , worin R _a unabhäng-

ig die gleiche Bedeutung wie R _x hat, oder R _x und R ₃ zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet;

Epoxide zur Einführung einer Gruppe -C-C-OH, in der die C-Atome mit H oder R substituiert sein können;

Eschen mosersalz der Formel (CH3)2N+=CH2xl- zur Einführung der Gruppe CH ₂ -N(CHs) ₂ ; lmine R _x -CH=N- R _a zur Einführung der Gruppe -CH(R)-NH R _a , worin R _a unabhängig die gleiche Bedeutung wie R _x hat, oder R _x und R _a zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet; R _x und R _a sind nicht gleichzeitig Wasserstoff; lmine R _x -C(R _b )=N-R _a zur Einführung der Gruppe -C(R _x )(R _b )-NH R _a , worin R _a unabhängig die gleiche Bedeutung wie R _x hat, oder R _x und R _a zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet, R _b unabhängig die Bedeutung von R _x hat, oder R _x und R _b zusammen einen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 8 Ringgliedern bildet; Kohlenwasserstoff- und Heterokohlenwasserstoffmonohalogenide, besonders -Chloride, -bromide und -iodide zur Einführung von Kohlenwasserstoff- und Heterokohlenwasserstoff- resten (zum Beispiel CrCi ₈ -Alkyl, C ₆ -Ci ₄ -Aryl, C ₇ -Ci ₄ -Aralkyl);

Halogenkohlenwasserstoffe und Halogenheterokohlenwasserstoffe mit unterschiedlich reaktiven Halogenatomen, besonders Kombinationen von Chlor mit Brom oder lod, Brom mit lod oder zwei Brom- oder lodatomen, zur Einführung von Kohlenwasserstoff- und Heterokohlen- wasserstoffresten (zum Beispiel Ci-Ci ₈ -Alkyl, C ₆ -Ci ₄ -Aryl, C ₇ -Ci ₄ -Aralkyl); Alkenylhalogenide, besonders -Chloride, -bromide und -iodide, zur Einführung von Alkenyl- gruppen wie zum Beispiel AIIyI und Vinyl;

Tri-(Ci-C ₈ -Alkyl)silylhalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung der Gruppe Tn-(CrC ₈ - Alkyl)-Si-;

Di-(d-C ₈ -Alkyl)silyldihalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung der bivalenten Gruppe -(CrC ₈ -AIkVl) ₂ Si-, an die zwei Reste der Formel I (an Stelle von M) gebunden sind; Sekundärphosphinmonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Sekundärphos- phingruppen, wie zum Beispiel zur Einführung der Gruppe RsR ₄ P- (Diphenylphosphino, Di- (methylphenyl)phosphino, Di-cyclohexylphosphino und Di-t-butylphosphino); Di(sekundäramino)phosphinmonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Di(se- kundäramino)phosphingruppen wie zum Beispiel Di(dimethylamin)phosphino, Di(diethyl- amin)phosphino, N.N-Diethyl-cyclohexylendiaminphosphino;

Phosphorsäureestermonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Phosphon- säureestergruppen wie zum Beispiel (CH ₃ O) ₂ (O)P-, (C ₂ H ₅ O)(O)P-, (CyclohexylO) ₂ (O)P-, (Ethylendioxyl)(O)P-;

Phosphorigsäureestermonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Phosphorig- säureestergruppen wie zum Beispiel (CH ₃ O) ₂ P-, (C ₂ H ₅ O)P-, (CyclohexylO) ₂ P-, (Ethylendiox- yl)P-;

Sekundärarsinmonohalogenide (Chloride, Bromide) zur Einführung von Sekundärarsingrup- pen, wie zum Beispiel Diphenylarsino, Di(methylphenyl)arsino, Di-cyclohexylarsino und Di-t- butylarsino); organische Disulfide R-SS-R zur Einführung der Gruppe -SR;

Schwefel (S ₈ ) zur Einführung der Gruppe -SH; und gegebenenfalls substituierte Ferrocenylmonohalogenide (Chloride, Bromide, lodide).

Bevorzugte Reste R ₂ sind Halogenid (-F, -Cl, -Br, -I), -CO ₂ H, -C(O)-OR _x , -C(O)-R, -CH=O, -CH(OH)-R _x , -CH ₂ OH, CrCi ₈ -Alkyl, (Ci-C ₈ -Alkyl) ₃ Si-, Sekundärphosphino (wie zuvor für Ri beschrieben, einschliesslich der Bevorzugungen) und R _x S-, wobei R _x Alkyl, Cycloalkyl, Cyc- loalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl mit 1 bis 12 und bevorzugt 1 bis 8 C-Ato- men ist.

Besonders bevorzugte Reste R ₂ sind F, -Cl, -Br, CrC ₄ -Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C _r C ₄ - AIkVl) ₃ Si-, RS- mit R gleich d-C ₄ -Alkyl oder Phenyl, und Sekundärphosphino.

Bei der orthodirigierenden, chiralen Gruppe Y ist das chirale Atom vorzugsweise in 1-, 2- oder 3-Stellung zur Bindung Cyclopentadienyl-Y gebunden. Bei der Gruppe Y kann es sich um gegebenenfalls substituierte offen kettige Reste mit insgesamt 1 bis 20 und bevorzugt 1 bis 12 Atomen, oder zyklische Reste mit 4 oder 8 Ringatomen und insgesamt 4 bis 20 und bevorzugt 4 bis 16 Atomen handeln, wobei die Atome ausgewählt sind aus der Gruppe C, O, S, N und P, wobei C-Atome mit Wasserstoff gesättigt sind.

Die Gruppe Y kann zum Beispiel ein Sulfoxylrest der Formel -S*(=O)-Ri ₀ sein, worin R ₁₀ Ci -C ₈ -Al kyl und bevorzugt C ₂ -C ₆ -Al kyl, oder C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl oder C ₆ -Ci o-Aryl bedeutet. Einige Beispiele sind Methylsulfoxyl, Ethylsulfoxyl, n- oder i-Propylsulfoxyl und n-, i- oder t- Butylsulfoxyl, und Phenylsulfoxyl.

Die Gruppe Y kann zum Beispiel der Formel -HC*R ₅ R ₆ (mit * ist das chirale Atom gekennzeichnet) entsprechen, worin R ₅ CrC ₈ -Alkyl, C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl darstellt, R ₆ für -OR ₇ oder -NR ₈ R ₉ steht, R ₇ d-C ₈ -Alkyl, C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, und R ₈ und R ₉ gleich oder verschieden sind und CrC ₈ -Alkyl, C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl Phenyl

oder Benzyl darstellen oder R ₈ und R ₉ zusammen mit dem N-Atom einen fünf- bis achtgliedri- gen Ring bilden. R ₅ ist bevorzugt C _r C ₄ -Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und Phenyl. R ₇ bedeutet bevorzugt d-C ₄ -Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und n- oder i-Butyl. R ₈ und R ₉ bedeuten bevorzugt gleiche Reste und stellen bevorzugt C _r C ₄ -Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl und n- oder i-Butyl und zusammen Tetramethylen, Pentamethylen oder 3-Oxa-1 ,5-pentylen dar. Besonders bevorzugte Gruppen der Formel -HCR ₅ R ₆ sind 1-Methoxy-eth-1-yl, 1-Dimethylamino-eth-1-yl und 1-(Dimethylamino)-1-phe- nyl-methyl.

Wenn Y eine achirale, orthodirigierende Gruppe -CH ₂ -N(d-C ₄ -Alkyl) darstellt, dann handelt es sich bei der Alkylgruppe bevorzugt um lineares Alkyl, und ganz besonders bevorzugt um Methyl oder Ethyl.

Wenn Y eine achirale, orthodirigierende Gruppe -CH ₂ -OR ist, dann handelt es sich bei R bevorzugt um eine Alkylgruppe, bevorzugt um lineares Alkyl, und ganz besonders bevorzugt um Methyl oder Ethyl.

Wenn Y einen Rest ohne chirales α-C-Atom darstellt, so ist er über ein C-Atom entweder direkt oder über eine Brückengruppe an den Cyclopentadienylring gebunden. Die Brückengruppe kann zum Beispiel Methylen, Ethylen oder eine Imingruppe sein. An die Brückengruppe gebundene zyklische Reste sind vorzugsweise gesättigt und stellen besonders bevorzugt mit CrC ₄ -AIkVl, (Ci-C ₄ -AIkYl) ₂ NCH ₂ -, (Ci-C ₄ -Alkyl) ₂ NCH ₂ CH ₂ -, Ci -C ₄ -Al koxymethyl oder Ci -C ₄ -Al koxyethyl substituiertes N-, O- oder N,O-Heterocycloalkyl mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen dar. Offenkettige Reste sind bevorzugt über eine CH ₂ -Gruppe an den Cyclopentadienylring gebunden und die Reste leiten sich bevorzugt von Aminosäuren oder Ephedrin ab. Einige bevorzugte Beispiele sind:

worin R ₁₁ C ₁ -C ₄ -AIkYl, Phenyl, (C ₁ -C ₄ -AIkYl) ₂ NCH ₂ -, (C ₁ -C ₄ -AIkYl) ₂ NCH ₂ CH ₂ -, C ₁ -C ₄ -AIkOXy- methyl oder C ₁ -C ₄ -Al koxyethyl darstellt. Besonders bevorzugt ist R ₁₁ Methoxymethyl oder Di- methyla m i no methyl .

P-gebundene chirale Gruppen Y sind bevorzugt mit BH ₃ - geschütztes Diaminophosphino, worin an das Phosphoratom in α-Stellung zum N-Atom mit CrC ₄ -Alkyl, C ₁ -C ₄ -Al koxymethyl oder C ₁ -C ₄ -Al koxyethyl substituiertes N-Heterocycloalkyl mit insgesamt 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen oder ein 1 ,2-Diamino-C ₄ -C ₇ -cycloalkyl gebunden ist, oder worin an das Phosphoratom ein N,N'-substituiertes Diamin gebunden ist, das zusammen mit dem P-Atom einen N-P-N-heterocycloaliphatischen Ring mit 4 bis 7 Ringatomen bildet und an C-Atome weitere Substituenten gebunden sein können. Geeignete offenkettige Substituenten am Phosphoratom sind zum Beispiel -N(C ₁ -C ₄ -Alkyl)-C ₂ -C ₄ -Alkylen-N(C ₁ -C ₄ -Alkyl) ₂ .

Besonders bevorzugtes Diaminophosphino entsprechen den Formeln:

— P [N(CH ₃ )-CH ₂ CH ₂ -N(CH ₃ ) ₂ ] ₂

worin

R ₁₂ und R ₁₃ gleich oder verschieden und bevorzugt gleich sind, und CrC ₄ -Alkyl, d-C ₄ -Alko- xyethyl, (C _r C ₄ -Alkyl) ₂ N-ethyl bedeuten,

Ri ₄ und R ₁₅ gleich oder verschieden und bevorzugt gleich sind, und H, CrC ₄ -Alkyl, Phenyl oder Methyl phenyl darstellen, und

Z für H, CrC ₄ -Alkyl, CrC ₄ -Alkoxy, CrC ₄ -Alkylthio, -N(CrC ₄ -Alkyl) _2j Phenyl, Phenoxy, Me- thoxyphenyl oder Methoxyphenoxy steht. Einige weitere Beispiele für Z sind Methyl, Ethyl,

Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Dimethylamino.

Diaminophosphinogruppen werden zweckmässig mit Boran (BH ₃ ) geschützt, das leicht wieder entfernt werden kann.

Bei P-gebundenen chiralen Gruppen Y kann es sich auch um P(V)- Reste handeln, zum Beispiel mit dem Strukturelement -0-P(O)-N- handeln, wobei die O- und N-Atome mit monovalenten Kohlenwasserstoffresten substituiert sind oder die O- und N-Atome mit einer gegebenenfalls substituierten C ₂ -C ₄ -Al kylen kette verknüpft sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II, umfassend die Schritte: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel III

worin

(a1) R'i, n und Ri die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und eines der R ₁ für ein Wasserstoffatom steht, Y die zuvor angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von Y in der Bedeutung Vinyl, Methyl, Ethyl, oder

(a2) R'i, n und Ri die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und beide Ri für Wasserstoffatome stehen, und Y eine C-, S- oder P-gebundene, Metalle von Metallierungs- reagenzien in die Orthostellung X ₁ dirigierende, chirale Gruppe darstellt, zuerst mit wenigstens äquivalenten Mengen Lithiumalkyl oder einer Magnesium-Grig- nardverbindung und dann mit wenigstens äquivalenten Mengen eines Halogenierungs- reagenzes zu einer Verbindung der Formeln IV oder V,

n

worin X ₁ für F, Cl, Br oder I steht, b) Umsetzung einer Verbindung der Formeln IV oder V, oder einer Verbindung der Formeln IV oder V mit Y in der Bedeutung Vinyl, Methyl, Ethyl, mit wenigstens äquivalenten Mengen eines aliphatischen Li-Sekundäramides oder eines Halogen-Mg-Sekundär- amides zu Verbindungen der Formeln VI oder VII,

worin M für Li oder -MgX ₂ steht und X ₂ Cl, Br oder I bedeutet,

C) Umsetzung einer Verbindung der Formeln VI oder VII mit einer elektrophilen organischen Verbindung zur Einführung des monovalenten Restes R ₂ unter Bildung der Verbindungen der Formeln I oder II.

Bei der Metallierung von Ferrocenen gemäss der Verfahrensstufe a) handelt es sich um bekannte Reaktionen, die zum Beispiel von T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 53 (1980), Seiten 1138 bis 1151 oder in Jonathan Clayden Organolithiums: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series), Pergamon Press (2002) beschrieben sind. Das Alkyl im Lithiumalkyl kann zum Beispiel 1 bis 4 C-Atome enthalten. Häufig wird Lithiummethyl und Lithiumbutyl verwendet. Bei Magnesium-Grignardverbindungen handelt es sich bevorzugt um solche der Formel (Ci-C ₄ -Alkyl)MgX ₀ , worin X ₀ Cl, Br oder I bedeutet.

Wenigstens äquivalente Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von 1 bis 1 ,5 äquivalenten Li-Alkyl oder einer Magnesium-Grignardverbindung pro =CH-Gruppe in Orthosteilung der Gruppe Y im Cyclopentadienylring.

Die Reaktion wird zweckmässig bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, zum Beispiel 20 bis -100 ⁰ C, bevorzugt 0 bis -80 ⁰ C. Die Reaktionszeit beträgt etwa von 1 bis zu 20 Stunden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter einem inerten Schutzgas durchgeführt, zum Beispiel Stickstoff oder Edelgasen wie Argon.

Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Solche Lösungsmittel können alleine oder als Kombination aus wenigstens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie offenkettige oder cyclische Ether. Spezifische Beispiele sind Petrolether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, XyIoI, Diethyl- ether, Dibutylether, Tertiärbutylmethylether, Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether, Tetra- hydrofuran und Dioxan.

Verbindungen der Formel IM sind bekannt oder nach bekannten beziehungsweise analogen Verfahren herstellbar. Man geht von mono-lithierten Ferrocenen aus, die man mit einer Verbindung Y-Halogen (Halogen ist F, Cl und bevorzugt Br oder I, Y ist nicht Methyl, Ethyl oder Vinyl) umsetzt. Im Anschluss an die Reaktion kann in eine Diaminophosphinogruppe in an sich bekannter Weise das Boran BH ₃ , wenn dessen Anwesenheit gewünscht ist, eingeführt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der Reaktionsmischung mit einem Borankomplex wie BH ₃ S(CH ₃ ) ₂ . Diaminophosphinochloride oder -bromide sind bekannt oder aus Phosphor- trichlorid durch Umsetzung mit Aminen oder Diaminen in an sich bekannter Weise erhältlich.

Die Halogenierung in der Verfahrensstufe a) wird im allgemeinen direkt im Anschluss nach der Metallierung im gleichen Reaktionsgemisch durchgeführt, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei der Metallierung eingehalten werden. Wenigstens äquivalenten Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von bevorzugt 1 bis 1 ,4 äquivalenten eines Halogenierungsreagenzes. Halogenierungsreagenzien sind zum Beispiel Halogene (Cl ₂ , Br ₂ , I ₂ ), lnterhalogene (Cl-Br, Cl-I) und aliphatische, perhalogenierte Kohlenwasserstoffe (CI ₃ C-CCI ₃ , Br ₂ HC-CHBr ₂ oder BrF ₂ C-CF ₂ Br) zur Einführung von Cl, Br oder I; oder N-Fluor- bis-(phenyl)-sulfonylamin zur Einführung von Fluor.

Die Metallierung der Verfahrensstufe a) und die Halogenierung verlaufen regioselektiv und die Verbindungen der Formeln IM und IV werden in hohen Ausbeuten erhalten. Die Reaktion ist durch die Anwesenheit der chiralen Gruppe Y auch stereoselektiv. Ferner, falls überhaupt

notwendig, können optische Isomere auf dieser Stufe auch getrennt werden, zum Beispiel chromatographisch mit Hilfe chiraler Säulen.

In der Verfahrensstufe b) wird das Ferrocengerüst erneut im gleichen Cyclopentadienylring regioselektiv in Orthostellung zum Halogenatom X ₁ metalliert, wobei bereits Metallamide genügen, um das acide H-Atom in Orthostellung zum Halogenatom X ₁ zu substituieren. Wenigstens äquivalente Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von 1 bis 5 äquivalenten eines aliphatischen Li-Sekundäramides oder eines X ₂ Mg-Sekundäramid pro CH-Gruppe im Cyclopentadienylring des Ferrocens.

Aliphatisches Li-Sekundäramid oder X ₂ Mg-Sekundäramid kann sich von Sekundäraminen ableiten, die 2 bis 18, bevorzugt 2 bis 12, und besonders bevorzugt 2 bis 10 C-Atome enthalten. Bei den an das N-Atom gebundenen aliphatischen Resten kann es sich um Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl handeln, oder es kann sich um N-heterocyclische Ringe mit 4 bis 12, und bevorzugt 5 bis 7 C-Atomen handeln. Beispiele für an das N-Atom gebundene Reste sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, und Cyclohexylmethyl. Beispiele für N-heterocyclische Ringe sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, und Azanorbornan. In einer bevorzugten Ausführungsform entsprechen die Amide den Formeln Li-N(C ₃ -C ₄ -AIkVl) ₂ oder X ₂ Mg- N(C ₃ -C ₄ -AIkVl) ₂ , worin Alkyl insbesondere i-Propyl ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform entsprechen die Amide Li(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin).

In der Verfahrensstufe c) werden Reste elektrophiler Verbindungen eingeführt unter Substitution von M. Beispiele für unterschiedliche elektrophile Verbindungen sind zuvor angegeben worden. Wenigstens äquivalente Mengen bedeutet im Rahmen der Erfindung die Verwendung von 1 bis 1 ,2 äquivalenten reaktiver elektrophiler Verbindung pro reagierender =CM- Gruppe in einer aromatischen Verbindung. Es kann jedoch auch ein deutlicher überschuss von bis zu 2,5 äquivalenten eingesetzt werden.

Die Reaktion wird zweckmässig bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, zum Beispiel 20 bis -100 °C, bevorzugt 0 bis -80 °C. Die Reaktion wird vorteilhaft unter einem inerten Schutzgas durchgeführt, zum Beispiel Edelgasen wie Argon oder auch Stickstoff. Nach Zugabe der reaktiven elektrophilen Verbindung lässt man zweckmässig auf Raumtemperatur erwärmen oder man erwärmt auf erhöhte Temperaturen, zum Beispiel bis zu 100 ⁰ C und bevorzugt bis

zu 50 °C, und rührt einige Zeit unter diesen Bedingungen zur Vervollständigung der Reaktion.

Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Solche Lösungsmittel können alleine oder als Kombination aus wenigstens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie offenkettige oder cyclische Ether. Spezifische Beispiele sind Petrolether, Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, XyIoI, Diethylether, Dibutylether, Tertiärbutylmethylether, Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die Isolierung der Verbindungen der Formeln I und Il kann nach an sich bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Filtration und Destillation vorgenommen werden. Nach der Isolierung können die Verbindungen gereinigt werden, zum Beispiel durch Destillation, Um- kristallisation oder mit chromatographischen Methoden. Die Verbindungen der Formeln I und Il werden in guten Gesamtausbeuten und hohen optischen Reinheiten erhalten.

Verbindungen der Formeln I und II, worin Y Vinyl oder Ethyl bedeutet, können zum Beispiel durch Eliminierung von Aminen in 1-[(Dialkylamino)eth-1-yl]-2-halogen-ferrocenen, zum Beispiel 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-brom-ferrocen der Formel

zu 1-Vinyl-2-halogen-ferrocen, bevorzugt 1-Vinyl-2-brom-ferrocen und gegebenenfalls nachfolgender Hydrierung der gebildeten Vinyl- zur Ethylgruppe, hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind in den Beispielen beschrieben. Die so erhältlichen 1 -Vinyl- beziehungsweise 1-Ethyl-2-brom-ferrocene können dann als Ausgangsverbindungen in der Verfahrensstufe b) eingesetzt werden.

Verbindungen der Formeln I und II, worin Y die Gruppe -CH ₂ -N(Ci-C ₄ -Alkyl) ₂ bedeutet, sind zum Beispiel durch Substitution eines quatemierten CH ₂ -gebundenen chiralen Sekundär- aminrestes mit HN(CrC ₄ -Alkyl) ₂ erhältlich. Beispiele für solche CH ₂ -gebundenen Sekundär- aminreste sind jene der Formeln

6H ¹ "5 worin

Rn CrC ₄ -AIkYl, Phenyl (Ci-C ₄ -AIkYl) ₂ NCH ₂ -, (Ci-C ₄ -AIkYl) ₂ NCH ₂ CH ₂ -, Ci -C ₄ -Al koxymethyl oder Ci -C ₄ -Al koxyethyl darstellt. Besonders bevorzugt ist Rn Methoxymethyl oder Dime- thylaminomethyl. Eine Quarternierung wird zweckmässig mit Alkylhalogeniden (Alkyliodiden), zum Beispiel Methyliodid durchgeführt.

Verbindungen der Formeln I und II, worin Y Methyl bedeutet, können aus bekannten [siehe T. Arantani et al., Tetrahedron 26 (1970), Seiten 5453-5464 und T. E. Picket et al., J. Org. Chem. 68 (2003), Seiten 2592-2599] 1-Methyl-2-brom-ferrocen als Ausgangsverbindung für die Metallierung gemäss Verfahrenstsufe b) erhalten werden.

Verbindungen der Formeln I und II, worin Y -CH ₂ -OR bedeutet, sind erhältlich, indem man zunächst 1-(CrC ₄ -Alkyl) ₂ NCH ₂ -2-halogen-ferrocen mit Carbonsäureanhydriden, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, zu 1-Acyloxy-CH ₂ -2-halogen-ferrocen acoxyliert (zum Beispiel 1-Acetyloxy-CH ₂ -), und dann diese Zwischenprodukte mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen oder mit Alkalimetallalkoholaten zu 1 -RO-CH ₂ -2-halogen-ferrocen umsetzt, die dann in der Verfahrensstufe b) eingesetzt werden können. Verbindungen der Formeln I und II, worin Y -HCR ₅ -OR ₇ bedeutet, sind auf analoge Weise durch Modifikation der Gruppe Y gleich -HCR ₅ -N(C _r C ₄ -Alkyl) ₂ mit Alkoholen HOR ₇ erhältlich.

Die Regioselektivität bei der Metallierung in Orthostellung zum Bromatom für die nachfolgende Einführung von Elektrophilen bleibt überraschend auch bei Anwesenheit der Gruppen Vinyl, Methyl, Ethyl, -CH ₂ -OR und (C _r C ₄ -Alkyl) ₂ NCH ₂ - im wesentlichen erhalten.

Die Verbindungen der Formeln I und II, welche eine koordinierende Gruppe wie zum Beispiel Sekundärphosphino enthalten, eignen sich als monodentate Liganden für Metall komplexe von übergangsmetallen, zum Beispiel den TM-8 Metallen des periodischen Systems der chemischen Elemente, die als Katalysatoren bei Kupplungsreaktionen in der organischen Chemie verwendet werden können. So ist von T. E. Pickett in J. Org. Chem. 2003, 68, Seiten 2592 bis 2599 die Herstellung von 1-Methyl-2-sekundärphosphin-ferrocenen als voluminöse Liganden für Palladium katalysierte Reaktionen beschrieben.

AIs koordinierende Gruppe ist bevorzugt ein Thiolrest oder eine sekundäre Phosphingruppe gebunden. Die Verbindungen der Formeln I und II, die keine koordinierende Gruppe aufweisen, können nach bekannten Methoden in einfacher Weise modifiziert werden, um eine koordinierende Gruppe einzuführen. Zum Beispiel kann R ₁ in der Bedeutung von Wasserstoff mit Lithiumbasen lithiiert und anschliessend mit einer elektrophilen organischen Verbindung umgesetzt werden, wobei die organische Verbindung zur Einführung einer koordinierenden Gruppe dienen kann, wenn im Ferrocen noch keine koordinierende Gruppe vorhanden ist. Xi kann in der Bedeutung von Brom oder lod mit einem Lithiumalkyl lithiiert und dann mit einer elektrophilen organischen Verbindung umgesetzt werden, wobei die organische Verbindung zur Einführung einer koordinierenden Gruppe dienen kann, wenn im Ferrocen noch keine koordinierende Gruppe vorhanden ist.

Wenn die Gruppe Y Diaminophosphino bedeutet, kann diese in eine sekundäre Phosphingruppe umgewandelt werden, indem man, a) wenn vorhanden, die Borangruppe entfernt, dann die Diaminoreste unter Bildung einer -PCI ₂ -Gruppe oder -PBr ₂ -Gruppe abspaltet, und danach mit einer metallorganischen Verbindung (Grignardreagenz) die Cl- beziehungsweise Br-Atome mit einem Kohlenwasserstoffrest zum Sekundärphosphin substituiert, oder b) die Diaminoreste unter Bildung einer -PCI ₂ -Gruppe oder -PBr ₂ -Gruppe abspaltet, und danach mit einer metallorganischen Verbindung (Grignardreagenz) die Cl- beziehungsweise Br-Atome mit einem Kohlenwasserstoffrest zum Sekundärphosphin substituiert, und dann die Borangruppe entfernt. Die Entfernung der Borangruppe erst in der letzten Reaktionsstufe bietet den Vorteil, dass reaktionsempfindliche Gruppen geschützt bleiben.

Die Abspaltung der Borangruppe kann zum Beispiel durch Zugabe von Reagenzien wie zum Beispiel sekundären Aminen mit CrC ₄ -Alkylgruppen, Morpholin, 1,8-Diazabicyclo[5,4.0]-un- dec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan zur gelösten Verbindung der Formel IM, ausreichend langes Rühren bei Temperaturen von 20 bis 70 ⁰ C, und Entfernen der flüchtigen Bestandteile vorteilhaft im Vakuum erfolgen. Methoden für das Entfernen von Boran sind zum Beispiel von M. Ohff et al. in Synthesis (1998), Seite 1391 beschrieben.

Die Bildung von -PCI ₂ -Gruppe oder -PBr ₂ -Gruppen ist ebenfalls bekannt und zum Beispiel von A. Longeau et al. in Tetrahedron: Asymmetry, 8 (1997) Seiten 987-990 beschrieben. Als Reagenz verwendet man zweckmässig organische Lösungen von HCl oder HBr in zum Bei-

spiel Ethern, die man bei niedrigen Temperaturen (zum Beispiel -20 bis 30 °C) zu gelösten Verbindungen der Formeln I oder Il mit oder ohne Borangruppe gibt.

Bei den Grignardreagenzien kann es sich um Mono- oder Di-Li-, -CIMg-, -BrMg- oder -IMg- Kohlenwasserstoffe handeln, die im allgemeinen im überschuss zugegeben werden, zum Beispiel bis zu 5 äquivalent pro Halogenatom. Die Reaktion wird in Lösung durchgeführt, wobei Lösungsmittel wie zuvor für die Metallierung erwähnt eingesetzt werden können. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -80 bis 80 °C durchgeführt werden.

-PCI ₂ -Gruppen oder -PBr ₂ -Gruppen können in an sich bekannter Weise hydriert werden, zum Beispiel mit Li(AIH ₄ ), und die Phosphingruppe kann dann mit zum Beispiel zyklischen Sulfaten wie Butylen- oder Propylensulfat in eine zyklische, sekundäre Phosphingruppe übergeführt werden. Die Isolierung der Monophosphine kann nach zuvor beschriebenen Verfahren vorgenommen werden.

Eine andere Möglichkeit zur Einführung koordinierender Gruppen (wenn keine solche Gruppe vorhanden ist) besteht darin, Brom- oder lodatome Xi im Cyclopentadienylring mit einer sekundären Phosphingruppe oder einem Thiorest zu ersetzen. Hierzu kann man in an sich bekannter weise Verbindungen der Formeln I oder II, worin X ₁ Brom oder lod bedeutet, zuerst mit Alkyllithium lithieren (Ersatz von Br, I) und dann mit sekundären Phosphinhalogeni- den oder organischen Disulfiden umsetzen.

Ferner besteht die Möglichkeit, in der Gruppe Y sekundäre, offenkettige oder zyklische Amin- gruppen in an sich bekannter Weise mit einem sekundären Phosphin zu substituieren, wenn das Ferrocen noch keine koordinierende Gruppe enthält.

Die Verbindungen der Formeln I oder Il sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung chelierender, chiraler Liganden für übergangsmetalle.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

A) Herstellung von mehrfach substituierten Ferrocenen 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-ferrocen ist kommerziell erhältlich 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-brom-ferrocen der Formel

wird wie in der Literatur beschrieben hergestellt: J. W Han et al. HeIv. Chim. Acta, 85 (2002) 3848 - 3854. Die Verbindung ist nachfolgend als V1 bezeichnet. 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-diphenylphosphino-ferrocen der Formel

wird wie in der Literatur beschrieben hergestellt: T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 53 (1980) 1138-1151. Die Verbindung ist nachfolgend als V2 bezeichnet. Die Reaktionen werden unter Inertgas (Argon) durchgeführt. Die Reaktionen und Ausbeuten sind nicht optimiert.

Abkürzungen: TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin; TBME= tert-Butyl-methylether; DMF = N.N-Dimethylformamid; ETOH = Ethanol; EA = Ethylacetat; eq = äquivalente.

Herstellung einer Li-TMP Lösung:

Zu einer Lösung von 3,05 ml (18 mMol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin in 10 ml THF werden bei 0 °C 10,5 ml (16,8 mMol) einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch noch während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung kann direkt weiterverwendet werden.

Beispiel A1 : 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-brom-3-methyl-ferrocen (A1) der Formel

Zu einer Lösung von 2,015 g (6 mMol) V1 in 20 ml TBME wird unter Rühren bei -78 °C eine Lösung von Lithium-tetramethylpiperidinid (Li-TMP) [Zusammensetzung: 3,05 ml (18 mMol) TMP und 10,5 ml (16,8 mMol) n-Butyllithium (n-Bu-Li), 1,6M in Hexan in 10 ml THF] zugetropft und das Reaktionsgemisch zunächst während 10 Minuten bei -78 ⁰ C und anschlies- send während etwa 3 Stunden bei -40 °C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78 °C wer-

den 1 ,12 ml (18 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde bei -78 °C weitergerührt. Dann lässt man die Temperatur innerhalb von 70 Minuten bis auf -10 ⁰ C ansteigen und gibt 10 ml Wasser zu. Unverzüglich danach wird unreagiertes Methyljodid unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Ammoniumchlorid-Lösung (0,5 n) und TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel Essigsäure- ethylester) wird die Titelverbindung A1 als oranges öl mit einer Ausbeute von 90 % erhalten. Das Produkt enthält noch etwas Ausgangsverbindung. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 3,88 [s, 5H, Cyclopentadien (cp)], 2,16 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,93 (s, 3H, cp- CH ₃ ), 1 ,34 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ).

Beispiel A2 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenyl- phosphino)-3-methyl-ferrocen (A2) der Formel

Zu einer Lösung von 1 ,9 g (5,42 mMol) A1 in 19 ml TBME werden unter Rühren bei 0 °C über einen Zeitraum von 8 Minuten 4,1 ml (6,5 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei 0 ⁰ C weitergerührt. Dann werden 1,4 ml (7,6 mMol) Diphenylphosphinchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch ohne Kühlung über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Extraktion mit Wasser / Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel EA mit 0,5% Triethylamin) wird die Titelverbindung erhalten. Mit einer Um- kristallisation aus EtOH werden Verunreinigungen entfernt und man erhält die Titelverbindung als gelb-oranges Pulver in 54% Ausbeute. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,74 - 7,69 (m, 2 H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 6H), 4,01 (s, 5H, cp), 1 ,82 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,56 (s, 3H, Cp-CH ₃ ), 1,08 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -15,9.

Beispiel A3: 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2,3-dibrom-ferrocen (A3) der Formel

Zu einer Lösung von 246 mg (0,733 mMol) V1 in 1 ml THF wird unter Rühren bei -78 °C eine Li-TMP Lösung [Zusammensetzung: 0,37 ml (2,2 mMol) TMP und 1,28 ml (2,05 mMol) n-Bu- Li (1 ,6M in Hexan) in 2,5 ml THF] zugetropft und das Reaktionsgemisch zunächst während 10 Minuten bei -78 ° und anschliessend während 3 Stunden bei -40 °C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78 ⁰ C werden 0,27 ml (2,2 mMol) 1 ,2-Dibromtetrafluoroethan zugegeben und 1,5 Stunden bei -78 °C weitergerührt. Dann werden 3 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch mit TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel = Aceton) wird die Titelverbindung als orange-braunes öl mit einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 4,17 (m, 1H), 3,93 (s, 5H, cp), 3,71 (q, 1 H), 3,64 (m, 1H), 2,06 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,17 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ).

Beispiel A4 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenyl- phosphino)-3-bromo-ferrocen (A4) der Formel

Zu einer Lösung von 171 mg (0,411 mMol) A3 in 2 ml TBME werden unter Rühren bei -78 °C 0,27 ml (0,432 mMol) n-Bu-Li (1 ,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -78 °C weitergerührt. Dann werden 0,092 ml (0,49 mMol) Diphenylphosphin- chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden bei -78 °C gerührt. Die Kühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht weitergerührt gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel = zuerst Essigsäureethylester, dann Aceton) liefert zwei Hauptfraktionen. Eine Fraktion enthält die Titelverbindung als orange-gelbes Produkt. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,90 - 7,84 (m, 2 H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,18 - 7,0 (m, 6H), 4,34

(d, 1 H) ₁ 4,02 (S ₁ 5H ₁ cp), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 1 ,80 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 0,96 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -14,3.

Die andere Fraktion enthält die Verbindung 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-bromo-3-(diphenyl- phosphino)-ferrocen. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,65 - 7,59 (m, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,11 - 7,0 (m, 6H), 4,02 (s, 5H, cp), 2,18 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,32 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -18,4.

Beispiel A5: 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-bromo-3(dicyclohexylphosphino) -ferrocen (A5) der Formel

11 ,2 ml (66,9 mmol) 2,2-6,6-Tetramethylpiperidin (98 %) werden in 100 ml absolutem THF gelöst und auf 0 ⁰ C gekühlt. Man tropft 40,0 ml (64,7 mmol) n-Bu-Li Lösung (1,6 M in Hexan) zu. Anschliessend wird eine Stunde bei 0 °C gerührt (Lösung A). 7,46 g (22,3 mmol, 1 ,0 eq) V1 werden in 60 ml absolutem THF gelöst und auf -60 ⁰ C gekühlt (Lösung B). Dann wird Lösung A während 30 Minuten zu Lösung B getropft während 1 ,5 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf -40 ⁰ C ansteigen lässt. Die Reaktionsmischung wird auf -78 ⁰ C gekühlt, und man gibt 6,00 ml (26,9 mmol) Dicyclohexylphosphinchlorid zu. Nach weiteren 2,5 Stunden Rühren bei -78 ⁰ C werden 150 ml Wasser zugegeben, und man isoliert danach die organische Phase. Man säuert die wässrige Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung an und extrahiert mit 100 ml TBME. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene braune öl wird chromatographisch [Silicagel, Aceton : Heptan (1 :2)] gereinigt. Man erhält 9,75 g (82%) der Titelverbindung als braunes öl. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 4,05 (s, 5H, cp), 2,16 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,35 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): - 9,3 (s).

Beispiel A6: 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-(diphenylphosphino)-5-bromo-fe rrocen (A6) der Formel

Eine Lösung von 2 g (4,55 mMol) V2 in 10 ml TBME wird unter Rühren auf -50 °C gekühlt. Zu diesem Gemisch tropft man innerhalb 30 Minuten 4 ml t-Bu-Li (1 ,5 M in Hexan). An- schliessend lässt man die Temperatur langsam auf 0 °C ansteigen. Dabei wird eine homogene Lösung erhalten. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 ⁰ C wird die Temperatur auf -70 ⁰ C gesenkt und es werden 1 ,66 g 1 ,2-Dibrom-tetrafluoroethan gelöst in 3 ml TBME über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Anschliessend lässt man die Temperatur langsam auf Raumtemperatur steigen und rührt das Reaktionsgemisch dann über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und mehrmals mit TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck wird die Titelverbindung in 84% Ausbeute als orange-brauner Feststoff erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 6H), 4,46 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (s, 5H, cp), 3,73 (m, 1H), 1 ,97 (s, 6H, N(CHs) ₂ ), 1 ,60 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -20,9.

Beispiel A7: 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenylphosphino)-4-trimethylsilyl-5-bromo- ferrocen (A7) der Formel

Zu einer Lösung von 504 mg (0,97 mMol) A6 in 2 ml THF wird unter Rühren bei -70 °C eine Li-TMP Lösung [Zusammensetzung: 0,5 ml (2,9 mMol) TMP, 1 ,7 ml (2,71 mMol) n-Bu-Li, 1 ,6M in Hexan, 3 ml THF] getropft und das Reaktionsgemisch zunächst während 10 Minuten bei -70 ⁰ C und anschliessend während 2,5 Stunden bei -40 ⁰ C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78 °C werden 0,2 ml (1,45 mMol) Trimethylchlorsilan zugegeben und 1 ,5 Stunden bei -40 ⁰ C weitergerührt. Dann wird die Reaktion durch Zugabe von 3 ml Wasser abgebrochen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = Heptan / TBME 4:1) wird die Titelverbindung als Feststoff mit einer Ausbeute von 75% erhalten. Die Umkristallisation in Methanol liefert ein gelbes kristallines Produkt. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,68 - 7,63 (m, 2 H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,10 - 6,98 (m, 6H), 4,52 (m, 1H), 3,99 (s, 5H, cp), 3,92 (s, 1H), 1 ,99 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,62 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ), 0,32 (s, 9H, Si(CH ₃ J ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -20,3 (s).

Beispiel A8 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(diphenyl- phosphino)-4-trimethylsilyl-ferrocen (A8) der Formel

Zu einer Lösung von 98 mg (0,165 mMol) A7 in 1,5 ml TBME werden bei 0 °C unter Rühren 0,11 ml n-Bu-Li (1 ,6 M Lösung in Hexan) zugetropft und 1 Sunde bei 0 °C weitergerührt. Nach Zugabe von 10 Mikroliter Wasser wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser / TBME extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Die Titelverbindung ist >95% rein und die Ausbeute ist praktisch quantitativ. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,80 - 7,74 (m, 2 H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 6,99 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,03 (m, 1 H), 3,95 (s, 5H, cp), 1,89 (s, 6H, N(CHs) ₂ ), 1 ,15 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ), 0,185 (s, 9H, Si(CH ₃ ) ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -21 ,1 (s).

Beispiel A9 (Anwendung Substitution Bromatom): Herstellung von 1-[(Dimethylamino)eth-1- yl]-2-(diphenylphosphino)-4-trimethylsilyl-5-formyl-ferrocen (A9) der Formel

Zu einer Lösung von 226 mg (0,38 mMol) A7 in 3 ml TBME werden bei 0 °C unter Rühren 0,26 ml n-Bu-Li (1 ,6 M Lösung in Hexan) getropft und 1 Stunde bei 0 °C weitergerührt. Nach Zugabe von 38 Mikroliter DMF und nach 15 Minuten weiteren 0,5 ml DMF wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser / TBME extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie (Kieselgel 60; Laufmittel = Heptan/TBME 4 : 1). ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 10,67 (s, 1H, CHO), 7,66 - 7,60 (m, 2 H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,1 - 6,98 (m, 6H), 4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 5H, cp), 3,73 (m, 1 H), 1.80 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1 ,55 (d, 3H, C(NMe ₂ )CH ₃ ), 0,43 (s, 9H, Si(CH ₃ J ₃ ). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -23,6 (s).

Beispiel A10: Herstellung von 1-[(Dimethylamino)eth-1-yl]-2-bromo-3(diphenylphosphino)- ferrocen (A10) der Formel

Es wird analog Beispiel A5 verfahren. Anstelle von Dicyclohexylphosphinchlorid wird Diphe- nylphosphinchlorid verwendet. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Silikagel 60; Laufmittel = Ethylacetat mit 2% Triethylamin). Die Titelverbindung wird als oranger Feststoff mit einer Ausbeute von 73% erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,62 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 6H), 4,03 (s, 5H), 3,96 (m, 1 H), 3,90 (q, 1H), 3,65 (m, 1 H), 2,19 (s, 6H), 1,31 (d, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -18,4 (s).

Beispiel A11 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-carboxyl-3- (diphenylphosphino)-ferrocen (A11) der Formel

Zu einer Lösung von 1 ,0 g (1 ,92 mMol) A10 in 30 ml TBME werden unter Rühren bei -20 °C 1,44 ml (2.31 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird auf -78 °C gekühlt und das Reaktionsgemisch mit einer Kanüle tropfenweise in einen Kolben transferiert, welcher ebenfalls auf -78 °C gekühlt ist und einen Magnetrührer und etwa 1 g Trockeneis enthält. Nach vollständiger Zugabe wird die Kühlung entfernt und über Nacht weitergerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Versetzen mit Wasser, Einstellen des pH's auf 7-8 durch Zugabe von gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Extraktion, zuerst mit Ethylacetat und anschliessend mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = Zuerst Methylenchlorid / Methanol 10:1 , dann 1 :1) wird die Titelverbindung A11 als braunes Material mit einer Ausbeute von 57% erhalten. ¹ H-NMR (CD ₃ OD, 300 MHz), charakteristische Signale: 7,43 - 7,12 (diverse m, 10 aromatische H), 4,90 (q, 1H), 4,51 (m, 1 H), 4,26 (s, 5H), 3,55 (m, 1 H), 1,58 (d, 3H). ³¹ P-NMR (CD ₃ OD, 121 MHz): -17,2 (S).

Beispiel A12 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-formyl- 3(diphenylphosphino)-ferrocen (A12) der Formel

Zu einer Lösung von 2,0 g (3,84 mMol) A10 in 30 ml TBME werden unter Rühren bei 0 °C

2.8 ml (4,6 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann werden langsam über einen Zeitraum von 30 Min. 0.63 ml (0,76 mMol) Dimethylformamid (DMF) zugetropft. Es wird ca. 30 Min. bei 0 ⁰ C weitergerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und man lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger NaCI gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = EA / Heptan 1 :1 mit 1% Triethylamin) wird die Titelverbindung A12 als rot-oranger Schaum mit einer Ausbeute von >95% erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 10,47 (d, 1H), 7,60 - 6,98 (diverse m, 10 aromatische H), 4,24 (q, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,94 (s, 5H), 3,82 (m, 1H),

2.09 (s, 6H), 1,18 (d, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -19,1 (s).

Beispiel A13 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-hydroxy- methyl-3(diphenylphosphino)-ferrocen (A13) der Formel

Es wird analog Beispiel A12 verfahren und anstelle von DMF mit Paraformaldehyd umgesetzt. Die Titelverbindung wird nach chromatographischer Reinigung (Silikagel 60; Laufmittel = EA mit 1% Triethylamin) als oranger Feststoff erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,72 - 6,98 (diverse m, 10 aromatische H), 4,91 (m, 2H), 3,99 (m, 1 H), 3,84 (q, 1 H), 3,81 (s, 5H), 3,70 (m, 1 H), 1 ,92 (s, 6H), 0,90 (d, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -19,9 (S).

Beispiel A14: 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-bromo-3(di-ortho-anisylphosphino)-ferrocen (A14) der Formel

Es wird analog Beispiel A5 verfahren und anstelle von Dicyclohexylphosphinchlorid Di-ortho- anisylphosphinchlorid verwendet. Das Rohprodukt wird zuerst chromatographisch (Silikagel 60; Laufmittel = Toluol mit 1% Triethylamin) und anschliessend durch Umkristallisation aus Methanol (MeOH) gereinigt. Die Titelverbindung wird als gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 64% erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,36 - 6,36 (div. m, 8 arom. H), 4,17 (s, 5H, cp), 4.02 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,47 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,24 (s, 6H, N(CHs) ₂ ), 1 ,37 (d, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -44,2 (s).

Beispiel A15 (Anwendung Substitution Bromatom): 1 -[(Dimethylamino)eth-I -yl]-2-(benzyl-1 - hydroxy)-3(di-ortho-anisylphosphino)-ferrocen (A15) der Formel

Es wird analog Beispiel A12 verfahren und anstelle von DMF mit Benzaldehyd bei -70 °C umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Silikagel 60; Laufmittel = zuerst Heptan /

EA 1 :1 mit 2% Triethylamin, dann Ethylacetat mit 2% Triethylamin) wird die Titelverbindung als Gemisch von 2 Diastereomeren in einer Ausbeute von 62% erhalten.

Diastereomer 1 (Hauptprodukt):

¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 3,64 (s, 5H, cp), 3,53 (s, 3H, 0-CH ₃ ),

3,14 (s, 3H, 0-CH ₃ ), 2,06 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 0,90 (d, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -46,8 (s).

Diastereomer 2:

¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 4,13 (s, 5H, cp), 3,40 (s, 3H, 0-CH ₃ ),

3,06 (s, 3H, 0-CH ₃ ), 1,96 (s, 6H, N(CH ₃ J ₂ ), 1.01 (d, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -48,0 (s).

Beispiel A16: 1-Vinyl-2-brom-3(diphenylphosphino)-ferrocen (A16) der Formel

a) Herstellung von 1-Vinyl-2-brom-ferrocen (V3) der Formel

5,21 g (15,5 mMol) der Verbindung V1 in 30 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren während 4 Stunden auf 135 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser / Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter Vakuum (20 Torr) vollständig abdestilliert. Das Rohprodukt wird bei Bedarf noch chromatographisch gereinigt (Silikagel 60, Laufmittel = Heptan). Die Verbindung V3 wird als rotbraunes OeI in einer Ausbeute von 80% erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz) charakteristische Signale: δ 6.89 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.08 (m, 1H), 4.28 (m, 1 H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.80 (m, 1 H).

b) Herstellung von Verbindung A16

1 ,75 ml (10,3 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin werden in 10 ml absolutem THF gelöst und auf 0 °C gekühlt. Man tropft 6,4 ml (10,3 mmol) n-Bu-Li Lösung (1,6 M in Hexan) zu. Dann wird eine Stunde bei 0 ⁰ C gerührt (Lösung A). 1g (3,4 mmol) Verbindung V3 werden in 30 ml absolutem THF gelöst und auf -60 °C gekühlt (Lösung B). Dann wird Lösung A während 15 Minuten zu Lösung B getropft und während 1 ,5 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf -40 °C hält. Die Reaktionsmischung wird auf -78 °C gekühlt, und man gibt 0,82 ml (4,4 mmol) Diphenylphosphinchlorid zu. Nach weiteren 2,5 Stunden Rühren bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch bei ca. -40 °C mit etwas Wasser versetzt und mit gesättigter, wäss- riger Ammoniumchlorid-Lösung und TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Silikagel 60; Laufmittel = Ethylacetat / Heptan 1 :20) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als brauner Feststoff in einer Ausbeute von 90%. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,60-6,98 (diverse m, 8 aromatische H), 6,74 (m, 1 H), 5,41 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,98 (s, 5H), 3,72 (m, 1 H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -18,6.

Beispiel A17 (Anwendung Substitution Bromatom): 1-Vinyl-2-trimethylsilyl-3-(diphenylphos- phino)-ferrocen (A17) der Formel

Zu einer Lösung von 250 mg (0,51 mMol) V3 in 10 ml TBME werden unter Rühren bei -60 °C 0,4 ml (0,65 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde weitergerührt und man lässt während dieser Zeit die Temperatur auf 0 ⁰ C ansteigen. Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei 0 ⁰ C wird auf -78 ⁰ C gekühlt und es werden langsam 102 mg Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt, man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml gesättigter wässriger NaHCO ₃ -Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = Ethylacetat / Heptan 1 :20) wird die Titelverbindung A17 als rotoranger Schaum mit einer Ausbeute von 82% erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: 7,56-6,97 (diverse m, 10 aromatische H), 6,85 (m, 1 H), 5,36 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 3,98 (s, 5H), 0,45 (m, 9H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): -16,8.

Beispiel A18: 1-Ethyl-2-brom-3(diphenylphosphino)-ferrocen (A18) der Formel

a) Herstellung von 1 -Ethyl-2-brom-ferrocen (V4) der Formel

Eine Lösung von 7,1 g (24,4 mMol) der Verbindung V3 in 35 ml THF wird in Gegenwart von 0,7 g Katalysator (5% RhIC, Engelhard) in einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) intensiv gerührt, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Das Reaktionsgemisch wird dann

unter Argon gesetzt und der Katalysator abfiltriert. Nach Nachwaschen mit etwas THF wird das Filtrat im Rotationsverdampfer vollständig vom Lösungsmittel befreit. Die Verbindung V4 fällt in quantitativer Ausbeute als oranges OeI an. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz) charakteristische Signale: δ 4,24 (m, 1H), 3,96 (s, 5H), 3,77 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 2,42 - 2,23 (m, 2H), 1 ,05 (t, 3H).

b) Herstellung von Verbindung A18

Die Verbindung A18 wird analog Beispiel A16b hergestellt. Nach Lithiierung der Verbindung V4 mit Li-TMP wird diese mit Diphenylphosphinchlorid umgesetzt. Die Titelverbindung wird nach chromatographischer Reinigung (Silikagel 60; Laufmittel = Heptan / EA 20 : 1) als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 59%). ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz) charakteristische Signale: δ 7,62 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,1 - 6,9 (m, 6H), 3,99 (s, 5H), 3,94 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,47 - 2,26 (m, 2H), 1 ,07 (t, 3H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): δ -18,2 (s).

Beispiel A19: Herstellung von 1-Diethylamino-2-brom-3-trimethylsilylferrocen (A19) der Formel

a) Herstellung von 1-(α-Methoxymethyl-pyrrolinin-N-yl)methyl-2-brom-ferrocen V5 der Formel

OCH,

/

Zu einer Lösung von 5 g (16 mMol) (α-Methoxymethyl-pyrrolinin-N-yl)methyl-ferrocen (siehe L. Xiao et al., Synthesis, 8 (1999) 1354-1362) in 100 ml TBME werden unter Rühren bei 0 ⁰ C 13 ml (20,8 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft. Es wird 3 Stunden bei 0 ⁰ C weitergerührt. Dann wird auf -78 °C gekühlt und es werden 5,2 g (20 mMol) 1 ,2-Dibromtetra- fluoroethan zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit EA extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = EA / Heptan 1 :5) wird die orange

Verbindung V5 in einer Ausbeute von 80% erhalten. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz) charakteristische Signale: δ 4,38 (01, 1H), 4,18 (m, 1 H), 4,11 (s, 5H), 3,34 (s, 3H).

b) Herstellung von 1-Diethylaminomethyl-2-brom-ferrocen (V6) der Formel

Zu einer Lösung von 532 mg (1,36 mMol) Verbindung V5 in 2 ml Acetonitril werden 0,26 ml (4 mMol) Methyljodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Mehtyljodid unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 7ml Acetonitril wieder gelöst und zusammen mit 0,3 ml (2,7 mMol) Diethylamin in einer Druckampulle über Nacht bei 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Silikagel 60; Laufmittel = EA mit 0.2% Triethylamin). Die Verbindung V6 wird als rotbraunes OeI mit einer Ausbeute von 90% isoliert.

¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: δ 4,25 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,96 (s, 5H), 3,75 (m, 1H), 3,74-3,46 (m, 2H), 2,54-3,46 (m, 4H), 1 ,02 (t, 6H).

c) Herstellung der Titelverbindung A19

0,19 ml (1,1 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin werden in 1,5 ml absolutem THF gelöst und auf 0 ⁰ C gekühlt. Man tropft 0,64 ml (1,0 mmol) n-Bu-Li Lösung (1,6 M in Hexan) zu. An- schliessend wird eine Stunde bei 0 ⁰ C gerührt (Lösung A). 128 mg (0,36 mmol) Verbindung V6 werden in 0,5 ml absolutem THF gelöst und auf -60 °C gekühlt (Lösung B). Dann wird Lösung A während 15 Minuten zu Lösung B getropft und während 1 ,5 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf -40 °C hält. Die Reaktionsmischung wird auf -78 °C gekühlt, und man gibt 0,14 ml (1 ,1 mmol) Chlortrimethylsilan zu. Nach weiteren 0,5 Stunden Rühren bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch bei ca. -40°C mit etwas Wasser versetzt und mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird chromatographisch (Silikagel 60; Laufmittel = TBME) gereinigt. Man erhält die orange Titelverbindung A19 in einer Ausbeute von 75%. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: δ 4,29 (m, 1H), 4,00 (s, 5H), 3,86 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,01 (t, 6H), 0,36 (s, 9H).

Beispiel A20 (Anwendung Substitution Bromatom): Herstellung von 1-Diethylamino-2-diphe- nylphosphino-3-trimethylsilylferrocen (A20) der Formel

Zu einer Lösung von 120 mg (0,29 mMol) der Verbindung A19 in 2 ml TBME werden unter Rühren bei 0 °C 0,21 ml (0,33 mMol) n-Bu-Li (1,6 M Lösung in Hexan) getropft und dann das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann werden langsam 0,067 ml (0,36 mMol) Diphenylphosphinchlorid zugetropft. Es wird etwa 30 Minuten bei 0 ⁰ C weitergerührt, danach wird das Kühlbad entfernt und man lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und mit TBME extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger NaCI gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Die chromatographische Reinigung (Kieselgel 60; Laufmittel = TBME) ergibt die Titelverbindung A20 als rot-orangen Schaum mit einer Ausbeute von 75%. ¹ H-NMR (C ₆ D ₆ , 300 MHz), charakteristische Signale: δ 7,77 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,13-7,00 (m, 6H), 4,72 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,12 (s, 5H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,45-2,22 (m, 4H), 0,83 (t, 3H), 0,40 (m, 9H). ³¹ P-NMR (C ₆ D ₆ , 121 MHz): δ -12,8 (S).

Beispiel A21 : Herstellung von 1-Diethylamino-2-brom-3-methylferrocen (A21) der Formel

Wenn man analog Beispiel A19c verfährt und anstelle von Chlortrimethylsilan Methyliodid einsetzt, erhält man die Titelverbindung A21.

Beispiel A22 (Anwendung Substitution Bromatom): Herstellung von 1-Diethylamino-2-diphe- nylphosphino-3-methylferrocen (A22) der Formel

Wenn man analog Beispiel A20 verfährt und anstelle der Verbindung A19 die Verbindung A21 einsetzt, erhält man die Titelverbindung A22.