本発明において「置換されてもよい低級� ��ルキル基」の「低級アルキル基」とは、炭� ��数1~8の直鎖もしくは分岐したアルキル基ま� ��は炭素数3~8の環状アルキル基、特に炭素数1 ~6の直鎖もしくは分岐したアルキル基または� ��素数3~6の環状アルキル基を意味する。「置� ��されていてもよい低級アルキル基」の「置� ��基」としては、低級アルコキシ基、低級ア� ��コキシ-低級アルコキシ基、低級シクロアル キル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子 、シアノ基、アミノ基、水酸基、チオール基 、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシ カルボニル基、低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、 1つ以上の置換基を有していてもよい5~14員環� ��酸素原子、窒素原子および硫黄原子からな� ��群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂 肪族複素環または1つ以上の置換基を有して� �てもよい5~14員環の酸素原子、窒素原子およ� ��硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原� ��を1つ以上含む芳香族複素環等があげられる 。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例 えばアセチル等によって置換されてもよく、 また1~2個の低級アルキル基によって置換され てもよい。

 低級アシル基とは、炭素数1~6の直鎖もし� ��は分岐したアシル基を意味し、たとえばホ� ��ミル基、アセチル基、プロピルカルボニル� ��等あげられる。

 低級アルキルカルボニル基とは、炭素数2 ~7の直鎖もしくは分岐したアルキルカルボニ� ��基または炭素数4~7の環状アルキルカルボニ� ��基を意味し、アセチル基、エチルカルボニ� ��基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボ� ��ル基、イソブチルカルボニル基、シクロブ� ��ルカルボニル基等があげられる。

 「置換されていてもよい低級アルケニル� ��」の「低級アルケニル基」とは、炭素数2~6� ��直鎖もしくは分岐したアルケニル基を意味� ��、たとえばエテニル、プロペニル、2-プロ� �ニル、ブテニル、2-ブテニル等があげられる 。「置換されていてもよい低級アルケニル基 」の「置換基」としては、低級アルコキシ基 、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シア ノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級 アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボ ニル基、低級アルキルカルボニル基、低級ア ルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以� �の置換基を有していてもよい5~14員環の酸素� ��子、窒素原子および硫黄原子からなる群よ� ��選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複 素環または1つ以上の置換基を有していても� �い5~14員環の酸素原子、窒素原子および硫黄� ��子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ 以上含む芳香族複素環等があげられる。この 場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばア セチル等によって置換されてもよく、また1~2 個の低級アルキル基によって置換されてもよ い。

 「置換されていてもよい低級アルキニル� ��」の「低級アルキニル基」とは、炭素数2~6� ��直鎖もしくは分岐したアルキニル基を意味� ��、たとえばエチニル、プロピニル、2-プロ� �ニル、ブチニル、2-ブチニル等があげられる 。「置換されていてもよい低級アルキニル基 」の「置換基」としては、低級アルコキシ基 、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シア ノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級 アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボ ニル基、低級アルキルカルボニル基、低級ア ルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以� �の置換基を有していてもよい5~14員環の酸素� ��子、窒素原子および硫黄原子からなる群よ� ��選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複 素環または1つ以上の置換基を有していても� �い5~14員環の酸素原子、窒素原子および硫黄� ��子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ 以上含む芳香族複素環等があげられる。この 場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばア セチル等によって置換されてもよく、また1~2 個の低級アルキル基によって置換されてもよ い。

 「芳香環が置換されていてもよいアラル� ��ル基」の「アラルキル基」とは、たとえば� ��ンジル基、1-フェニルエチル基等を意味し� �置換基としては、低級アルキル基、低級ア� �コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミ� �基、水酸基、チオール基、低級アシルオキ� �基、低級アルキルオキシカルボニル基、低� �アルキルカルボニル基、低級アルキルカル� �キサミド基またはニトロ基等があげられる� �この場合の「アミノ基」とは、アシル、例� �ばアセチル等によって置換されてもよく、� �た1~2個の低級アルキル基によって置換され� �もよい。

 「芳香環が置換されていてもよいヘテロ� ��ラルキル基」の「ヘテロアラルキル基」と� ��、5~14員環の酸素原子、窒素原子および硫黄 原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1� �以上含む芳香族複素環が結合した低級アル� �ル基を意味し、該芳香族複素環はベンゼン� �たは5員もしくは6員芳香族複素環と縮合環を 形成してもよい。たとえばチアゾリルメチル 、ピラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピ ラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ ダジニルメチル、オキサゾリルメチル、イミ ダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ベン ゾチアゾリルメチル、ベンゾオキサゾリルメ チル、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリドチ アゾリルメチル、キノリニルメチルなどがあ げられる。「芳香環が置換されていてもよい ヘテロアラルキル基」の「置換基」としては 、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラ ルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、 アミノ基、水酸基、チオール基、低級アシル オキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基 、低級アルキルカルボニル基、低級アルキル カルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置� �基を有していてもよい5~14員環の酸素原子、� ��素原子および硫黄原子からなる群より選ば� ��るヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族複素環ま たは1つ以上の置換基を有していてもよい5~14� ��環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子か� ��なる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以上含 む芳香族複素環等があげられる。この場合の 「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル 等によって置換されてもよく、また1~2個の低 級アルキル基によって置換されてもよい。

 「低級アルキルオキシカルボニル基」と� ��、炭素数1~6の直鎖もしくは分岐したアルコ� ��シカルボニル基または炭素数3~6の環状のア� ��コキシカルボニル基を意味し、たとえばメ� ��キシカルボニル基、エトキシカルボニル基� ��プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ� ��ルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソ� ��トキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニ ル基、tert-ブトキシカルボニル基、シクロプ� ��ポキシカルボニル基、シクロブトキシカル� ��ニル基等があげられる。「低級アルコキシ� ��ルボニル基」の置換基としては、低級アル� ��キシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ� ��、水酸基、チオール基、低級アシルオキシ� ��、低級アルキルオキシカルボニル基、低級� ��ルキルカルボニル基、または低級アルキル� ��ルボキサミド基またはニトロ基等があげら� ��る。この場合の「アミノ基」とは、アシル� ��例えばアセチル等によって置換されてもよ� ��、また1~2個の低級アルキル基によって置換� ��れてもよい。

 「置換されていてもよい水酸基」とは、� ��酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキ� ��基、保護基を有する水酸基、アリールアシ� ��オキシ基、あるいは酸素原子と一体となっ� ��脱離基を形成した水酸基等を意味する。

 「低級アルコキシ基」としては、炭素数1~6� ��直鎖もしくは分岐したアルコキシ基を意味� ��、たとえばメトキシ基、エトキシ基、1-メ� �ルエトキシ基、11-ジメチルエトキシ基、プ� �ポキシ基、2-メチルプロポキシ基等があげら れる。置換基としては、例えば低級アルキル 基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基 、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸 基、チオール基、低級アシルオキシ基、低級 アルキルオキシカルボニル基、低級アルキル カルボニル基、低級アルキルカルボキサミド 基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有してい� �もよい5~14員環の酸素原子、窒素原子および� ��黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子� ��1つ以上含む脂肪族複素環または1つ以上の� �換基を有していてもよい5~14員環の酸素原子� ��窒素原子および硫黄原子からなる群より選� ��れるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環 等があげられる。この場合の「アミノ基」と は、アシル、例えばアセチル等によって置換 されてもよく、また1~2個の低級アルキル基に よって置換されてもよい。
「低級アシルオキシ基」とは、炭素数1~5のア シルオキシ基を意味し、たとえば、ホルミル オキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキ シ基または2,2-ジメチルプロピオニルオキシ� �等があげられる。

 「アリールアシル基」とは、アリール-炭 素数1~5アシル基を意味し、ベンゾイル基等が あげられ、置換基として低級アルキル基、低 級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、 ニトロ基等を有してもよい。

 水酸基の保護基としては、トリメチルシリ� ��基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリア� �キルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメ� �ル基等のアリールメチル基、アセチル基、� �ロピオニル基等のアシル基、メトキシメチ� �基、エトキシメチル基等の低級アルコキシ� �チル基、ベンジルオキシメチル基等のアラ� �キルオキシメチル基、テトラヒドロピラニ� �基等があげられ、その導入および除去は文� �記載の方法を適宜採用して行うことができ� �(Green,T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Org anic Synthesis”, 2 ^nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Son s, New York, 1991。以下、「Greenら」と略称す� �。)。

 「酸素原子と一体になって脱離基」とは、� ��えば低級アルキルスルホニルオキシ基、ア� ��ールスルホニルオキシ基等があげられる。
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、 炭素数1~6の直鎖もしくは分岐したアルキルス ルホニルオキシ基を意味し、たとえばメチル スルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキ シ基等があげられる。

 「アリールスルホニルオキシ基」とは、ベ� ��ゼンやナフタレンのような単環もしくは多� ��性の芳香環スルホニルオキシ基を意味し、� ��とえばフェニルスルホニルオキシ基、p-ト� �エンスルホニルオキシ基、などがあげられ� �。
「置換されていてもよいチオール基」とは、 チオール基、置換されていてもよい低級アル キルチオ基、芳香環が置換されていてもよい アラルキルチオ基、芳香環が置換されていて もよいアリールチオ基、芳香環が置換されて いてもよいヘテロアリールチオ基、低級アシ ルチオ基、アリールアシルチオ基、あるいは 保護基を有するチオール基等を意味し、また 硫黄原子が1ないし2つの酸素原子によって酸� ��されていてもよい。

 「低級アルキルチオ基」とは、炭素数1~6� ��直鎖若しくは分岐鎖のアルキルチオ基また� ��炭素数3~6の環状のアルキルチオ基であり、� ��えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロ� ��ルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチ� ��基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、 tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、� ��クロブチルチオ基などがあげられる。

 「置換されていてもよい低級アルキルチ� ��基」の置換基としては、低級アルコキシ基� ��ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸� ��、チオール基、置換されていてもよい低級� ��シルオキシ基、置換されていてもよい低級� ��ルキルオキシカルボニル基、置換されてい� ��もよい低級アルキルカルボニル基、置換さ� ��ていてもよい低級アルキルカルボキサミド� ��またはニトロ基等があげられる。この場合� ��「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチ� ��等によって置換されてもよく、また1~2個の� ��級アルキル基によって置換されてもよい。

 「芳香環が置換されていてもよいアラル� ��ルチオ基」の「アラルキルチオ基」として� ��、ベンジルチオ基、1-フェニルエチルチオ� �等があげられ、置換基としては、低級アル� �ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、� �アノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、� �級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカ� �ボニル基、低級アルキルカルボニル基、低� �アルキルカルボキサミド基またはニトロ基� �があげられる。この場合の「アミノ基」と� �、アシル、例えばアセチル等によって置換� �れてもよく、また1~2個の低級アルキル基に� �って置換されてもよい。

 「芳香環が置換されていてもよいアリー� ��チオ基」の置換基としては、低級アルキル� ��、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シア� ��基、アミノ基、水酸基、チオール基、低級� ��シルオキシ基、低級アルキルオキシカルボ� ��ル基、低級アルキルカルボニル基、低級ア� ��キルカルボキサミド基またはニトロ基等が� ��げられる。この場合の「アミノ基」とは、� ��シル、例えばアセチル等によって置換され� ��もよく、また1~2個の低級アルキル基によっ� ��置換されてもよい。

 「芳香環が置換されていてもよいヘテロア� ��ールチオ基」の「ヘテロアリール」とは、5 ~14員環の酸素原子、窒素原子および硫黄原子 からなる群より選ばれるヘテロ原子を1つ以� �含む芳香族複素環であり、該芳香族複素環� �ベンゼンまたは5員もしくは6員芳香族複素環 と縮合環を形成してもよい。たとえばチアゾ リル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル 、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリ ル、イミダゾリル、トリアジニル、ベンゾチ アゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミ ダゾリル、ピリドチアゾリル、キノリニルな どがあげられる。「芳香環が置換されていて もよいヘテロアリールチオ基」の置換基とし ては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基 、チオール基、低級アシルオキシ基、低級ア ルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカ ルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基 またはニトロ基等があげられる。この場合の 「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル 等によって置換されてもよく、また1~2個の低 級アルキル基によって置換されてもよい。
「低級アシルチオ基」とは、アセチルシチオ 基、プロピオニルチオ基、または2,2-ジメチ� �プロピオニルチオ基等の炭素数1~5のものが� �げられる。

 「芳香環が置換されていてもよいアリー� ��アシルチオ基」の「アリールアシル」とは� ��アリール-炭素数1~5アシル基を意味し、ベン ゾイル基等があげられ、置換基として低級ア ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子 、シアノ基、ニトロ基等を有してもよい。

 チオール基の保護基としては、トリメチ� ��シリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の� �リアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェ� �ルメチル基等のアリールメチル基、アセチ� �基、プロピオニル基等のアシル基、メトキ� �メチル基、エトキシメチル基等の低級アル� �キシメチル基、ベンジルオキシメチル基等� �アラルキルオキシメチル基、テトラヒドロ� �ラニル基等があげられ、その導入および除� �は文献記載の方法を適宜採用して行うこと� �できる(Greenら)。

 「硫黄原子が1ないし2つの酸素原子によ� �て酸化されていてもよい」とは、低級アル� �ルスルフィニル基、置換されていてもよい� �ラルキルスルフィニル基、芳香環が置換さ� �ていてもよいアリールスルフィニル基、置� �されていてもよいヘテロアリールスルフィ� �ル基、低級アルキルスルホニル基、置換さ� �ていてもよいアラルキルスルホニル基、芳� �環が置換されていてもよいアリールスルホ� �ル基、置換されていてもよいヘテロアリー� �スルホニル基であり、たとえばスルフィニ� �基であればメチルスルフィニル基、エチル� �ルフィニル基、プロピルスルフィニル基、� �ソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフ� �ニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブ� ��ルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニ� �基、シクロプロピルスルフィニル基、シク� �ブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィ� �ル基、1-フェニルエチルスルフィニル基、フ ェニルスルフィニル基、チアゾリルスルフィ ニル基、ピラゾリルスルフィニル基、ピリジ ニルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニ ル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダ ジニルスルフィニル基、オキサゾリルスルフ ィニル基、イミダゾリルスルフィニル基、ト リアジニルスルフィニル基、ベンゾチアゾリ ルスルフィニル基、ベンゾオキサゾリルスル フィニル基、ベンゾイミダゾリルスルフィニ ル基、ピリドチアゾリルスルフィニル基、キ ノリニルスルフィニル基があげられ、たとえ ばスルホニル基であればメチルスルホニル基 、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル 基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスル ホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブ� �ルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、 シクロプロピルスルホニル基、シクロブチル スルホニル基、ベンジルスルホニル基、1-フ� ��ニルエチルスルホニル基、フェニルスルホ� ��ル基、チアゾリルスルホニル基、ピラゾリ� ��スルホニル基、ピリジニルスルホニル基、� ��ラジニルスルホニル基、ピリミジニルスル� ��ニル基、ピリダジニルスルホニル基、オキ� ��ゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホ� ��ル基、トリアジニルスルホニル基、ベンゾ� ��アゾリルスルホニル基、ベンゾオキサゾリ� ��スルホニル基、ベンゾイミダゾリルスルホ� ��ル基、ピリドチアゾリルスルホニル基、キ� ��リニルスルホニル基等があげられる。

 「置換されていてもよいアミノ基」とは� ��アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級ア� ��ルアミノ基、保護基を有するアミノ基、ア� ��ールアシルアミノ基等を意味する。

 「アミノ基の保護基」とは、例えばアセ� ��ル、プロピオニルのような低級アシル基、� ��トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル� �ような低級アルコキシカルボニル基、ベン� �ル基等があげられ、その導入および除去は� �献記載の方法を適宜採用して行うことがで� �る(Greenら)。

 「アリールアシル基」とは、アリール-炭 素数1~5アシル基を意味し、ベンゾイル基等が あげられ、置換基として低級アルキル基、低 級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基ま たはニトロ基等を有してもよい。

 「置換されていてもよい窒素原子」の「� ��換基」としては、低級アルキル基、低級ア� ��コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミ� ��基、水酸基、チオール基、低級アシルオキ� ��基、低級アルキルオキシカルボニル基、低� ��アルキルカルボニル基、低級アルキルカル� ��キサミド基またはニトロ基等があげられる� ��この場合の「アミノ基」とは、アシル、例� ��ばアセチル等によって置換されてもよく、� ��た1~2個の低級アルキル基によって置換され� ��もよい。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩� ��原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す� ��。

 「置換されていてもよい芳香環」の「芳� ��環」とは、ベンゼンやナフタレンのような� ��環もしくは多環性の芳香環を意味し、「置� ��されていてもよい芳香環」の「置換基」と� ��、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ� ��、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シ� ��ノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低� ��アシルオキシ基、低級アルキルオキシカル� ��ニル基、低級アルキルカルボニル基、低級� ��ルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以 上の置換基を有していてもよい5~14員環の酸� �原子、窒素原子および硫黄原子からなる群� �り選ばれるヘテロ原子を1つ以上含む脂肪族� ��素環または1つ以上の置換基を有していても よい5~14員環の酸素原子、窒素原子および硫� �原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1� ��以上含む芳香族複素環等があげられる。こ� ��場合の「アミノ基」とは、アシル、例えば� ��セチル等によって置換されてもよく、また1 ~2個の低級アルキル基によって置換されても� ��い。

 「置換されていてもよい芳香族複素環」� ��「芳香族複素環」とは、5~14員環の酸素原子 、窒素原子および硫黄原子からなる群より選 ばれるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素� �を意味し、該芳香族複素環はベンゼンまた� �5員もしくは6員芳香族複素環と縮合環を形成 してもよい。たとえばチアゾリル、ピラゾリ ル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル 、ピリダジニル、オキサゾリル、イミダゾリ ル、トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリ ドチアゾリル、キノリニルなどがあげられる 。

 「置換されていてもよい芳香族複素環」� ��「置換基」とは、例えば低級アルキル基、� ��級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハ� ��ゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、� ��オール基、低級アシルオキシ基、低級アル� ��ルオキシカルボニル基、低級アルキルカル� ��ニル基、低級アルキルカルボキサミド基、� ��トロ基、1つ以上の置換基を有していてもよ い、5~14員環の酸素原子、窒素原子および硫� �原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を1� ��以上含む脂肪族複素環または1つ以上の置換 基を有していてもよい、5~14員環の酸素原子� �窒素原子および硫黄原子からなる群より選� �れるヘテロ原子を1つ以上含む芳香族複素環� ��があげられる。この場合の「アミノ基」と� ��、アシル、例えばアセチル等によって置換� ��れてもよく、また1~2個の低級アルキル基に� ��って置換されてもよい。置換されていても� ��い脂肪族複素環の「脂肪族複素環」とは5~14 員環の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子なる 群より選ばれるヘテロ原子を一つ以上含む脂 肪族複素環を意味し、例えば、テトラヒドロ フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジ ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラ ヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラ ニル、モルホリニルなどが挙げられる。置換 されていてもよい脂肪族複素環の「置換基」 とは例えば低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、シ アノ基、アミノ基、水酸基、チオール基、低 級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカル ボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級 アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、一つ 以上の置換基を有していてもよい5~14員環の� �素原子、窒素原子及び硫黄原子なる群より� �ばれるヘテロ原子を一つ以上含む脂肪族複� �環、一つ以上の置換基を有していてもよい5~ 14員環の酸素原子、窒素原子及び硫黄原子な� ��群より選ばれるヘテロ原子を一つ以上含む� ��香族複素環等が挙げられる。この場合「ア� ��ノ基」とはアシル基、例えばアセチル基等� ��よって置換されていてもよく、また1~2個の� ��級アルキル基によって置換されてもよい。

 R ₅ とR ₇ が一緒になって形成する環とは、隣接する炭 素原子および窒素原子とともに形成する5~14� �環のヘテロ環を意味し、好ましくはR ₅ -R ₇ が-CH(R _5A )CH ₂ O-、または-CH(R _5A )CH ₂ CH ₂ -(R _5A は水素原子または置換されていてもよい低級 アルキル基を表す)である。例えば2位が置換� ��れたピリド[1,2,3-de][1,4]ベンズオキサジン等� ��あげられる。

 R ₅ とR ₇ が一緒になって形成する環の置換基である「 置換されてもよい低級アルキル基」としては 、低級アルキル基の他、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基 、チオール基、低級アシルオキシ基、低級ア ルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカ ルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基 、低級アルキル基で置換されてもよいリン酸 基またはニトロ基等で置換された低級アルキ ル基があげられる。

 「置換されていてもよいホウ酸」とは、� ��とえばアセチル基やプロピオニルのような� ��級アシル基で水酸基が置換されたホウ酸が� ��げられる。

 本発明中の好ましい化合物としては、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピ� ��リジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン 、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピ� ��リジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デス� �テニル-12-メチルチオムチリン、
 塩酸14-(1-{3-[2-(4-モルホリル)エトキシカルボ ニル]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオ ロ-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カ� �ボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メ� �ルチオムチリン、
 塩酸14-(1-{3-[2-(ジメチルアミノ)エトキシカ� �ボニル]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フ� �オロ-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-� ��ルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-� ��チルチオムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-1-エチル-6-� �ルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピペリジン- 4-カルボニル]カルバモイルムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-6,8-ジフルオロ-1-エチル-1 ,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イ ル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイルム� ��リン、
 14-[1-(3-カルボキシ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒド ロ-1-(2-フルオロエチル)-4-オキソキノリン-7-� �ル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイルム チリン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -(2-フルオロエチル)-4-オキソキノリン-7-イル] ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイルムチ� �ン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -(2-フルオロエチル)-8-メトキシ-4-オキソキノ� ��ン-7-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバ� �イルムチリン、
 14-[1-(6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-9-フルオロ-7 -オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンズオキサジ� ��-10-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモ� ��ルムチリン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1-(2,4-ジフルオロフェニ� �)-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7 -イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル ムチリン、14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピ ル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノ� �ン-7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモ イルムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-8-クロロー1-シクロプロ� �ル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン -7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイ� ��ムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-7- イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル� ��チリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-4-� �キソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボニ� ��)カルバモイルムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-4-� �キソ-1,8-ナフチリジン-7-イル}ピペリジン-4-� �ルボニル)カルバモイルムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒド ロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル] -4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カル� �ニル)カルバモイルムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-8-� �トキシ-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン- 4-カルボニル)カルバモイルムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-8-ジフルオロメトキシ-6-フルオロ-1-[(1R, 2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-4-オキ� �キノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボニル)カ ルバモイルムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-1-[(1R,2S)-2-フ ルオロシクロプロパン-1-イル]-8-メトキシ-4-� �キソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボニ� ��)カルバモイルムチリン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-1-(1,1-ジメチ ルエチル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジ ン-7-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモ� ��ルムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-8-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピ� ��リジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン 、
 14-{1-[(3S)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-9-フルオ ロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベ� �ズオキサジン-10-イル]ピペリジン-4-カルボニ ル}カルバモイルムチリン、
 14-{1-[(3R)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-9-フルオ ロ-3-フルオロメチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d e][1,4]ベンズオキサジン-10-イル]ピペリジン-4- カルボニル}カルバモイルムチリン、
 14-{1-[(3S)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-3-メチル -7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンズオキサ� �ン-10-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバ� �イルムチリン、
 14-{1-[(3R)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-3-フルオ ロメチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベン� �オキサジン-10-イル]ピペリジン-4-カルボニル }カルバモイルムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソキノリ� �-7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイ ルムチリン、
 14-{エキソ-8’-(1-シクロプロピル-1,4-ジヒド� ��-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)-8’-ア ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルスルファニ� �}アセトキシムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-1-エチル-6-� �ルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピペリジン- 4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-1 2-メチルチオムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒド ロ-1-エチル-4-オキソキノリン-7-イル)ピペリ� �ン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエテニ ル-12-メチルチオムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒド ロ-1-(2-フルオロエチル)-4-オキソキノリン-7-� �ル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12 -デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -(2-フルオロエチル)-4-オキソキノリン-7-イル] ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル-12-デ� ��エテニル-12-メチルチオムチリン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -(2-フルオロエチル)-8-メトキシ-4-オキソキノ� ��ン-7-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバ� �イル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン 、
 14-[1-(6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-9-フルオロ-7 -オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンズオキサジ� ��-10-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモ� ��ル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン� �
 14-{1-[3-カルボキシ-1-(2,4-ジフルオロフェニ� �)-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7 -イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモイル -12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-6,8-ジ� �ルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-7-イル )ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デ スエテニル-12-メチルチオムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-8-クロロー1-シクロプロ� �ル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン -7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイ� ��-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-7- イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル- 12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-4-� �キソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボニ� ��)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチ� ��ムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-4-� �キソ-1,8-ナフチリジン-7-イル}ピペリジン-4-� �ルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-� �チルチオムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒド ロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル] -4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カル� �ニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチ� �チオムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-8-クロロ-1,4-ジヒドロ-6-� �ルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1- イル]-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-� ��ルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-� ��チルチオムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1 -[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-8-� �トキシ-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン- 4-カルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-1 2-メチルチオムチリン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-8-ジフルオロメトキシ-6-フルオロ-1-[(1R, 2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-4-オキ� �キノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボニル)カ ルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオム� ��リン、
 14-(1-{3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-1-[(1R,2S)-2-フ ルオロシクロプロパン-1-イル]-8-メトキシ-4-� �キソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボニ� ��)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチ� ��ムチリン、
 14-{1-[3-カルボキシ-1,4-ジヒドロ-1-(1,1-ジメチ ルエチル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジ ン-7-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバモ� ��ル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン� �
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-8-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピ� ��リジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デス� �テニル-12-メチルチオムチリン、
 14-{1-[(3S)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-9-フルオ ロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベ� �ズオキサジン-10-イル]ピペリジン-4-カルボニ ル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチ オムチリン、
 14-{1-[(3R)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-9-フルオ ロ-3-フルオロメチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d e][1,4]ベンズオキサジン-10-イル]ピペリジン-4- カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12- メチルチオムチリン、
 14-{1-[(3S)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-3-メチル -7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンズオキサ� �ン-10-イル]ピペリジン-4-カルボニル}カルバ� �イル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリン 、
 14-{1-[(3R)-6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-3-フルオ ロメチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベン� �オキサジン-10-イル]ピペリジン-4-カルボニル }カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルチオ ムチリン、
 14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジ� �ドロ-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソキノリ� �-7-イル)ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイ ル-12-デスエテニル-12-メチルチオムチリンな� ��があげられる。

 なお、本特許では化合物の位置番号をIUPAC� �名法によらず下記に示すムチリン化学での� �置番号を用いた。すなわち、非特許文献3に� ��れば、ムチリンは、IUPAC名では「(1S,2R,3S,4S,6 R,7R,8R,14R)-3,6-ジヒドロキシ-2,4,7,14-テトラメチ ル-4-ビニルトリシクロ[5.4.3.0 ^1,8 ]テトラデカン-9-オン」であり、

一方、下記一般式(7)の化合物は、IUPAC名では� ��(1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-ヒドロキシ-9-メトキ� �-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-1-トリシクロ[ 5.4.3.0 ^1,8 ]テトラデカン-3-オン」であるが、ムチリン� �学では、「(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メト キシ-11-オキソ-4-エピムチリン」である。

 本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成� ��る場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、� ��よび燐酸などの無機酸、または酢酸、マレ� ��ン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ� ��、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p -トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸� �サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸� �およびトリフルオロ酢酸などの有機酸との� �加塩が例示できる。

 本発明化合物は、複数の不斉炭素を有し� ��おり相当する光学異性体が存在し得るが、� ��れらの光学異性体およびこれらの任意の比� ��を示す混合物をも本発明に包含されるもの� ��ある。

 上記一般式(1)で表される本発明化合物、� ��たはその塩は、分子内塩や付加物、それら� ��溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも� ��むものである。

 上記一般式(1)で表される本発明化合物、� ��たはその塩は、単独で、または一種以上の� ��剤上許容される補助剤と共に医薬組成物と� ��て用いることができ、薬理学上許容される� ��体、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希� ��剤などと混合し、通常の方法により錠剤、� ��プセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、軟膏、� ��ンプル剤、または注射剤などの形態で経口� ��、または非経口的に投与することができる� ��投与量は、上記一般式(1)で表される本発明� ��合物、またはその塩の種類、投与方法、患� ��の年齢、体重、症状などにより異なるが、� ��常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式( 1)で表される本発明化合物、またはその塩と� ��て0.0001~1000mg/kg/日である。投与は、例えば1� ��1回、または数回に分割して投与する。

 本発明の式(1)で表される化合物は、一般� ��(8)で表される化合物を鍵中間体とし、例え� ��下記の製法Aに従って製造することができる 。ここでいう下記一般式(8)で示される化合物 、下記一般式(10)で示される化合物、および� �記一般式(10-1)で示される化合物は公知化合� �であり、その製造は例えば特許文献19、およ び20に記載されている方法を参考に実施する� ��とができる。

(式中、R ₁ は置換されていてもよい低級アルキル基、置 換されていてもよい低級アルケニル基、置換 されていてもよい低級アルキニル基、芳香環 が置換されていてもよいアラルキル基、芳香 環が置換されていてもよいヘテロアラルキル 基、置換されていてもよい水酸基または置換 されていてもよいチオール基を表し,Xはハロ� ��ン原子を表し、R ₂ ,R ₃ ,R ₄ ,R ₅ ,R ₆ ,mおよびnは前記と同意義であり,R ₈ は水酸基の保護基を表し、R ₉ は窒素原子の保護基を表す)

(第一工程)
 本工程は、前記一般式(8)で表される12位デ� �エテニル4-エピムチリン誘導体の12位に適当� ��親電子剤、例えば、低級ハロゲン化アルキ� ��や低級ハロゲン化アルケニル、低級ハロゲ� ��化アルキニルやDavis試薬に代表される酸化� �、置換アルキル、置換アリール、もしくは� �換ヘテロアリールチオールスルホネート等� �等量~過剰量用いて塩基存在下で反応させ、� ��記一般式(9-1)で表される12位R ₁ 置換4-エピムチリン誘導体を製造するもので� ��る。

 Davis試薬は、文献記載の方法(J. Org. Chem.� �1982, 47, 1774.)等によって製造できる3-フェニ ル-2-フェニルスルホニルオキサジリジン類や それらの光学活性体、および(10-カンファー� �ルホニル)オキサジリジンの光学活性体が好� ��に用いられる。またアルキル、アリールも� ��くはヘテロアリールチオールスルホネート� ��は、文献記載の方法(Synthesis2002, 343.)等によ って製造できるS-メチルp-トルエンチオスル� �ネートやS-プロピルp-トルエンチオスルホネ� ��ト、S-ブチルp-トルエンチオスルホネート、 S-ペンタンp-トルエンチオスルホネート、S-(2- フルオロ)エタンp-トルエンチオスルホネート 、S-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンp -トルエンチオスルホネート、S-(2-プロペン)p- トルエンチオスルホネート、S-(1-メチル)エタ ンp-トルエンチオスルホネート、S-ベンゼンp- トルエンチオスルホネート、S-(4-クロロ)ベン ゼンp-トルエンチオスルホネート、S-(2-ピリ� �ン)p-トルエンチオスルホネート等が好適に� �いられる。

 本反応は、適当な反応剤、例えば、ナト� ��ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドの� ��うなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナ� ��リウム、水素化カリウムのようなアルカリ� ��属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウム� �イソプロピルアミド、リチウムビス(トリメ� ��ルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメ� �ルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチル シリル)アミドのようなアルカリ金属有機塩� �、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ� �アミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-� �アザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビ シクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基� �炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無� �塩基存在下で行うことができる。また、必� �に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛� �三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩� �錫、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体� ��過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行� ��ことができる。溶媒としては反応に関与し� ��ければいかなる溶媒も用いることができる� ��、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘ� ��サン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の� ��化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロ ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ ロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル 、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジ� �トキシエタン等のエーテル系溶媒、アセト� �トリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメ チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等 の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる 。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する� �

 R ₁ がメルカプト基である下記一般式(9-6)で表さ� ��る12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体は 、R ₁ がメチルチオ基である前記一般式(9-1)で表さ� ��る12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体か ら以下の製法Bによっても製造できる。

(式中、R ₈ は水酸基の保護基を表す)
 即ち、文献記載の方法(Tetrahedron Lett. 1984,  25, 1753.)により、R ₁ がメチルチオ基である前記一般式(9-3)で表さ� ��る12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を 酸化反応に付してスルホキシド体(9-4)とし、� ��いでトリフルオロ酢酸無水物などを用いてP ummerer転位反応によりスルフィド誘導体(9-5)と し、さらに塩基性条件下で反応を行うことに よりR ₁ がメルカプト基である前記一般式(9-6)で表さ� ��る12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を 製造するものである。スルフィドの酸化反応 は一般的な酸化条件を使用することができ、 例えば過酢酸、ベンゾイル過酢酸、過酸化水 素水などの過酸化物、m-クロロ過安息香酸な� ��の酸化剤、Davis試薬などを用いることがで� �る。溶媒としては反応に関与しなければい� �なる溶媒も用いることができるが、例えば� �ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ� �ゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系� �媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、� ��ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭� ��水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒ� ��ロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタ ン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルム� �ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチル� ��ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、お� ��びそれらと水の混合系溶媒が好適に用いら� ��る。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行す る。続くPummerer転位反応は、文献記載の方法( Ber.1910, 43, 1401.; Org. React. 1991, 40, 157.)に� �じて行うことができる。塩基性条件下での� �ルカプト基の生成反応については、一般的� �塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナ� �リウムエトキシドのようなアルカリ金属ア� �コキシド、水素化ナトリウム、水素化カリ� �ムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチル リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナ� ��リウムビス(トリメチルシリル)アミド、カ� �ウムビス(トリメチルシリル)アミドのような アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、 ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-� ��チルモルホリン、イミダゾール、ピロリジ� ��、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ� �-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セ ン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行わ れる。溶媒としては反応に関与しなければい かなる溶媒も用いることができるが、例えば 、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系 溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン� �クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化� �化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ� �ドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエ� ��ン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応� ��、-100℃から100℃で円滑に進行する。

 R ₁ がヒドロキシ基やチオール基である前記一般 式(9-1)で表される12位デスエテニル4-エピムチ リン誘導体の場合、一般的なエーテル化反応 によりR ₁ が低級アルコキシ基、もしくは低級アルキル チオ基である前記一般式(9-1)で表される12位� �スエテニル4-エピムチリン誘導体を製造する ことができる。この場合、通常適当な親電子 剤、たとえばヨウ化メチルに代表されるハロ ゲン化低級アルキル等を等量~過剰量用いて� �適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキ� �ド、ナトリウムエトキシドのようなアルカ� �金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水� �化カリウムのようなアルカリ金属水素化物� �n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)ア� ��ド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア� �ド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド のようなアルカリ金属有機塩基、トリエチル アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ ジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、� ��ロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ [4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウ ンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム 、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で 行うことができる。また、必要に応じて塩化 亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ 素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化 ホウ素-ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リ� �ウム等のルイス酸存在下で行うことができ� �。溶媒としては反応に関与しなければいか� �る溶媒も用いることができるが、例えば、� �ンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン� �ン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶� �、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ク� ��ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化� ��素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド� ��フラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン 等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N-� �メチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア� ��ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン� ��極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃ から100℃で、円滑に進行する。

(第二工程)
 本工程は、前記一般式(9-1)で表される12位R ₁ 置換4-エピムチリン誘導体中の、14位水酸基� �保護基を除去し、前記一般式(9-2)で表される 14位水酸化4-エピムチリン誘導体を製造する� �のである。水酸基の保護基を除去する方法� �、文献記載の方法を適宜採用して行うこと� �できる(Greenら)。例えば保護基としてメトキ� ��メチル基を選択していた場合は、ピリジニ� ��ムp-トルエンスルホネート等が好適に用い� �れる。溶媒としては反応に関与しなければ� �かなるものも用いることができるが、例え� �、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、� �ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素� �溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン� ��クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化� ��化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ� ��ドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエ タン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタ ノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1- ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロ� �ノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ ール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110� �から100℃で、円滑に進行する。

(第三工程)
 本工程は、前記一般式(9-2)で表される14位水 酸化4-エピムチリン誘導体中の14位水酸基に� �適当な反応条件下前記一般式(10)などで表さ� ��る環状アミンカルボン酸ハロゲン物誘導体� ��反応させてアシルカルバモイル化反応を行� ��、前記一般式(11-1)で表される14位アシルカ� �バモイル化4-エピムチリン誘導体を製造する ものである。

 本工程は、通常文献記載の方法を参考に� ��うことができる。すなわち、(A)適当な塩基� ��在下で前記一般式(10)で表される環状アミン カルボン酸ハロゲン化物誘導体およびシアン 酸銀を前記一般式(9-2)で表される14位水酸化4- エピムチリン誘導体と反応させる方法(J. Org.  Chem.1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸� �リブチルすずを用いる方法(Chem.Ber.1986, 119,83 .) 、もしくは、(B)通常の反応条件下で前記� �般式(9-2)で表される14位水酸化4-エピムチリ� �誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を 行った後、適当な塩基存在下で前記一般式(10 )で表される環状アミンカルボン酸ハロゲン� �物誘導体を結合する方法、もしくは、(C)前� �一般式(9-2)で表される14位水酸化4-エピムチ� �ン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチ� �シリルイソシアネート、および前記一般式(1 0)で表される環状アミンカルボン酸塩化物誘� ��体を用いる方法(J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061- 2067.) 、もしくは、(D)前記一般式(10)で表され る環状アミンカルボン酸ハロゲン化物の元化 合物であるカルボン酸体を、適当な塩基存在 下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、 前記一般式(9-2)で表される14位水酸化4-エピム チリン誘導体を、ビス(トリメチルシリル)ア� ��ド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源� ��例えば塩化オキザリルやホスゲン、CDI等の� ��薬を反応させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 374 2.) 等を採用することができる。反応は、通� ��適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシ� ��、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ� ��属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素� ��カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n -ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル� �ミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ ド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミ� ��、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド� �ようなアルカリ金属有機塩基、トリエチル� �ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ� �ン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピ ロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4 .3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウ� �デ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム� �炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在� �で行われる。溶媒としては反応に関与しな� �ればいかなる溶媒も用いることができるが� �例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキ� �ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭� �水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ� ��タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ� ��ン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、� ��トラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメト キシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる 。反応は、-110℃から100℃で円滑に進行する� �

(第四工程)
 本工程は、前記一般式(11-1)で表される14位� �シルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中 の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR ₂ (水素原子を除く)で示される置換基を導入し� ��前記一般式(11-2)で表される14位アシルカル� �モイル化4-エピムチリン誘導体を製造するも のである。用いられる塩基としては、例えば 、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ シドのようなアルカリ金属アルコキシド、水 素化ナトリウム、水素化カリウムのようなア ルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リ� ��ウムジイソプロピルアミド、リチウムビス( トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(� ��リメチルシリル)アミド、カリウムビス(ト� �メチルシリル)アミドのようなアルカリ金属� ��機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピ� ��エチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホ� �ン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジ� �、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-� �アザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有� ��塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム� ��の無機塩基存在下で行うことができる。溶� ��としては反応に関与しなければいかなる溶� ��も用いることができるが、例えば、ペンタ� ��、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、� ��ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジ� ��ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホ ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系 溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等の� �ーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1- プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノー� �、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2 -メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶� �、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルア セトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ ロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応 は-110℃から100℃で、円滑に進行する。

(第五工程)
 本工程は、前記第四工程で得られる前記一� ��式(11-1,もしくは11-2)で表される14位アシルカ ルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の環状� ��ミン部位の1位保護基を除去し、前記一般式 (12)で表される14位アシルカルバモイル化4-エ� ��ムチリン誘導体を製造するものである。保� ��基の除去は、文献記載の方法を適宜採用し� ��行うことができる(Greenら)。例えば保護基と してt-ブトキシカルボニル基を選択していた� ��合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用� ��るか、もしくは180℃前後での加熱によって� ��保護を行う。反応溶媒としては、反応に関� ��しない限りいかなる溶媒も用いることがで� ��るが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロ� ��キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等� ��炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジク ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、� �メトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセ� �ニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタ� �、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド� ��N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ キシド等の非プロトン性極性溶媒またはこれ らと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在下 あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200 ℃で円滑に進行する。

(第六工程)
 本工程は、前記一般式(12)で表される14位ア� ��ルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中� �3位保護基を除去し、前記一般式(5-1)で表さ� �る14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体 を製造するものである。保護基の除去は、文 献記載の方法を適宜採用して行うことができ る(Greenら)が、3位保護基がメチル基である場� ��には好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩� ��(Lucas試薬)を用いる。反応溶媒としては、反 応に関与しない限りいかなる溶媒も用いるこ とができるが、例えばペンタン、ヘキサン、 シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ レン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化� �素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ� �エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキ� ��ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒� ��アセトニトリル、プロピオニトリル、ニト� ��メタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルム アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ� �スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒ま� �はこれらと水の混合系溶媒の存在下あるい� �非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円� �に進行する。

(第七工程)
 本工程は、前記一般式(5-1)で表される14位ア シルカルバモイル化ムチリン誘導体と前記一 般式(6)で表される複素芳香環カルボン酸誘導 体を適当な塩基存在下反応させ、前記一般式 (1)で表される14位アシルカルバモイル化ムチ� ��ン誘導体を製造するものである。用いられ� ��塩基としては、例えば、ナトリウムメトキ� ��ド、ナトリウムエトキシドのようなアルカ� ��金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水� ��化カリウムのようなアルカリ金属水素化物� ��n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ� �アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)ア ミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア� ��ド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミ� �のようなアルカリ金属有機塩基、トリエチ� �アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ� �ジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、 ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシク� �[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]� �ンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウ� �、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下� �行うことができる。溶媒としては反応に関� �しなければいかなる溶媒も用いることがで� �るが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シク� �ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン� �の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ� ��ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等� ��ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー� ��ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、 ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタ ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プ� �パノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-� �チル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノー ル等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホル� �アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ� ��スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が� ��適に用いられる。反応は-110℃から200℃で、 円滑に進行する。

 あるいは、本発明の一般式(5-2)で表され� �化合物群は、プレウロムチリンを出発原料� �し、例えば下記の製法Cに従っても製造する� ��とができる。ここでいう下記一般式(13)で示 される化合物は公知化合物であり、その製造 は例えば特許文献19、および20に記載されて� �る方法を参考に実施することができる。

(式中、R ₁ はホルミル基、低級アルキルオキシカルボニ ル基または置換されていてもよいアミノ基を 表し,R ₂ は前記と同意義であり,R ₈ は水酸基の保護基を表し、R ₉ は窒素原子の保護基を表し,mおよびnは前記と 同意義)

(第一工程)
 本工程は、前記一般式(13)で表される11位水� ��基が保護された12位R ₁ 置換ムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当� ��反応条件下前記一般式(10)で表される環状ア ミンカルボン酸ハロゲン化物誘導体を反応さ せてアシルカルバモイル化反応を行い、前記 一般式(14-1)で表される11位水酸基が保護され� ��14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体� �製造するものである。

 本工程は、通常文献記載の方法を参考に� ��うことができる。すなわち、(A)適当な塩基� ��在下で前記一般式(10)で表される環状アミン カルボン酸ハロゲン化物誘導体、およびシア ン酸銀を前記一般式(13)で表される11位水酸基 が保護された14位水酸化ムチリン誘導体と反� ��させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 3317.)、ある いはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方 法 (Chem. Ber.1986, 119,83.) 、もしくは、(B)通� �の反応条件下で前記一般式(13)で表される11� �水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導 体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行っ� ��後、適当な塩基存在下で前記一般式(10)で表 される環状アミンカルボン酸塩化物誘導体を 結合する方法、もしくは、(C)前記一般式(13)� �表される11位水酸基が保護された14位水酸化� ��チリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリ� ��チルシリルイソシアネート、および前記一� ��式(10)で表される環状アミンカルボン酸ハロ ゲン化物誘導体を用いる方法(J. Gen. Chem. USS R, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、(D)前記一般式 (10)で表される環状アミンカルボン酸ハロゲ� �化物誘導体の元化合物であるカルボン酸体� �、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で� �アミド化した後、前記一般式(13)で表される1 1位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘 導体を、ビス(トリメチルシリル)アミド塩等� ��適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば� ��化オキザリルやホスゲン、CDI等の試薬を反� ��させる方法(J. Org. Chem.1962, 27, 3742.) 等の� ��法を採用することができる。反応は、通常� ��当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド� ��ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金� ��アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化� ��リウムのようなアルカリ金属水素化物、n-� �チルリチウム、リチウムジイソプロピルア� �ド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド 、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド� ��カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの� �うなアルカリ金属有機塩基、トリエチルア� �ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ� �、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロ リジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3. 0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン� �-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、� �酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下� �行われる。溶媒としては反応に関与しなけ� �ばいかなる溶媒も用いることができるが、� �えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ� �、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化� �素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ� ��ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ� ��化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テ� ��ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキ シエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。 反応は、-110℃から100℃で円滑に進行する。

 前記一般式(14-1)で表される11位水酸基が保� �された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘 導体の12位R ₁ が保護基を有する窒素原子である場合、これ を適当な反応条件下で脱保護することが可能 である。窒素原子の保護基を除去する方法は 、文献記載の方法を適宜採用して行うことが できる(Greenら)。たとえば窒素原子の保護基� �してt-ブトキシカルボニル基を選択していた 場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に用 いるか、もしくは180℃前後での加熱によって 脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に関 与しない限りいかなる溶媒も用いることがで きるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロ ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等 の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ� �ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等� �ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー� �ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等� ��エーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピ� ��ニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N ,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル ホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に 用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円 滑に進行する。

 また窒素原子の保護基を除去した後に新� ��な置換基を導入することが可能である。こ� ��場合は、一般的な還元的アルキル化反応、� ��しくは適当な親電子剤、たとえばヨウ化メ� ��ルに代表されるハロゲン化低級アルキル等� ��塩基存在下で反応させて前記一般式(14-1)で� ��される11位水酸基が保護された14位アシルカ ルバモイル化ムチリン誘導体を製造するもの である。還元的アルキル化反応ではホルムア ルデヒドやアセトアルデヒド等の相当するア ルデヒド存在下シアノ水素化ホウ素ナトリウ ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反 応させて行うことができる。溶媒としては反 応に関与しない限りいかなる溶媒も用いるこ とができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン 、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ シレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン 、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩� �炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエ� �ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ� ��サン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶� ��、メタノール、エタノール、1-プロパノー� �、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノ� �ル、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プ� ��パノール等のアルコール系溶媒およびこれ� ��と水の混合系溶媒が好適に用いられる。反� ��は、通常-110℃から200℃で円滑に進行する。

 適当な親電子剤、たとえばヨウ化メチル� ��代表されるハロゲン化低級アルキル等を塩� ��存在下で反応させる場合は、通常適当な親� ��子剤を等量~過剰量用いて、適当な反応剤、 例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム エトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ ド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ うなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウ� ��、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ� ��ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウ� �ビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビ ス(トリメチルシリル)アミドのようなアルカ� ��金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソ� ��ロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチル� �ルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピ� �リジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン 、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の� ��級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナト� ��ウム等の無機塩基存在下で行うことができ� ��。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛� ��ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミ� ��ウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素-ジエチル エーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス 酸存在下で行うことができる。溶媒としては 反応に関与しなければいかなる溶媒も用いる ことができるが、例えば、ペンタン、ヘキサ ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタ ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四� �化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ� �チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジ� ��キサン、ジメトキシエタン等のエーテル系� ��媒、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメ� ��ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等� ��非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる� ��反応は-110℃から200℃で、円滑に進行する。 あるいは、本工程においては適当な触媒を用 いて置換基を導入することが可能である。こ の場合、例えばN-フェニル化においてはフェ� ��ルホウ酸を用いる方法(TetrahedronLett. 2001, 42 , 3415.)等を採用することができる。

(第二工程)
 本工程は、前記一般式(14-1)で表される11位� �酸基が保護された14位アシルカルバモイル化 ムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存� ��する窒素原子にR ₂ (水素原子を除く)で示される置換基を導入し� ��前記一般式(14-2)で表される11位水酸基が保� �された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘 導体を製造するものである。用いられる塩基 としては、例えば、ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属 アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カ リウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブ� ��ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ� ��、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド� �ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、 カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのよ� ��なアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミ� ��、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン� ��N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロ� �ジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ- 7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭� ��水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行う� ��とができる。溶媒としては反応に関与しな� ��ればいかなる溶媒も用いることができるが� ��例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキ� ��ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭� ��水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、 テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ� �テル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プ ロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール� �2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-� �チル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒� �N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチル� �セトアミド、ジメチルスルホキシド等の非� �ロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反� �は-110℃から200℃で、円滑に進行する。

(第三工程)
 本工程は、前記第二工程で得られる前記一� ��式(14-1,もしくは14-2)で表される11位水酸基が 保護された14位アシルカルバモイル化ムチリ� ��誘導体中の環状アミン部位の1位保護基を除 去し、前記一般式(15)で表される11位水酸基が 保護された14位アシルカルバモイル化ムチリ� ��誘導体を製造するものである。保護基の除� ��は、文献記載の方法を適宜採用して行うこ� ��ができる(Green ら)。たとえば窒素原子の保� ��基としてt-ブトキシカルボニル基を選択し� �いた場合には、トリフルオロ酢酸を反応試� �に用いるか、もしくは180℃前後での加熱に� �って脱保護を行う。反応溶媒としては、反� �に関与しない限りいかなる溶媒も用いるこ� �ができるが、例えばペンタン、ヘキサン、� �クロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ� �ン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1, 2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭� ��等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチル� ��ーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、 アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロ メタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルム� �ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチル� ��ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒また� ��これらと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の� ��在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃� ��ら200℃で円滑に進行する。

(第四工程)
 本工程は、前記一般式(15)で表される11位水� ��基が保護された14位アシルカルバモイル化� �チリン誘導体中の11位水酸基の保護基を除去 し、前記一般式(5-2)で表される14位アシルカ� �バモイル化ムチリン誘導体を製造するもの� �ある。保護基の除去は、文献記載の方法を� �宜採用して行うことができる(Greenら)。反応� ��媒としては、反応に関与しない限りいかな� ��溶媒も用いることができるが、例えばペン� ��ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン� ��トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、� ��クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロ ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素 系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等� �エーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピ� �ニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N, N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセト アミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト ン性極性溶媒またはこれらと水の混合系溶媒 の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20 ℃から200℃で円滑に進行する。

 また、本発明の一般式(5-3)で表される化� �物群は、化学式(9-2)で表される化合物を鍵中 間体とし、例えば下記の製法Dに従って製造� �ることができる。

(式中、R ₁ は置換されていてもよい低級アルキル基、置 換されていてもよい低級アルケニル基、置換 されていてもよい低級アルキニル基、芳香環 が置換されていてもよいアラルキル基、芳香 環が置換されていてもよいヘテロアラルキル 基、置換されていてもよい水酸基または置換 されていてもよいチオール基を表し,R ₈ は水酸基の保護基を表し、R ₉ は窒素原子の保護基を表し、R ₁₀ は水酸基と一体となって脱離基を表すか、も しくはハロゲン原子を表し、R ₁₁ は水酸基、チオール基または1級アミノ基も� �くは水素原子を除く置換基を1つ有していて� ��よいアミノ基を表し、Q、mおよびnは前記と� ��意義)

(第一工程)
 本工程は、前記一般式(9-2)で表される14位水 酸化4-エピムチリン誘導体を酢酸誘導体(16)と 適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式(17 -1)で表される14位水酸基がアシル化された4-� �ピムチリン誘導体を製造するものである。

 本反応は、適当な縮合剤を用いるか、あ� ��いは活性エステル化法や、混合酸無水物法� ��酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採� ��して行うことができる。このような反応の� ��合に用いられる試薬としては、例えば塩化� ��オニル、塩化オキザリル、N,N-ジシクロヘキ シルカルボジイミド、1-メチル-2-ブロモピリ� ��ニウムヨーダイド、N,N‘-カルボニルジイミ ダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフ ェニルリン酸アジド、N,N-ジスクシニミジル� �ーボネート、N,N‘-ジスクシニミジルオキザ� ��ート、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ� �)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル� ��クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ-1-� ��ル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げら れる。本工程においては、上記試薬と共に塩 基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に 用いられる塩基としては、反応に関与しない 限りいかなる塩基も用いることができるが、 例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド 、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう なアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム� ��リチウムジイソプロピルアミド、リチウム� ��ス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム� �ス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス (トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ� ��属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプ� ��ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモ� �ホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペ� �ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三� ��有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ� ��ム等の無機塩基の存在下で行うことができ� ��。また縮合補助剤としては、例えばN-ヒド� �キシベンゾトリアゾール水和物、N-ヒドロキ シスクシンイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボル� ��ン-2,3-ジカルボキシイミド、3-ヒドロキシ-3, 4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾール 等を用いることができる。反応溶媒としては 、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用い ることができるが、例えばペンタン、ヘキサ ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタ ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四� �化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ� �チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジ� ��キサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリ� ��、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニト� ��エタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ� �チルアセトアミド、またはジメチルスルホ� �シド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用� �られる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑� �進行する。

(第二工程)
 本工程は、前記一般式(17-1)で表される水酸� ��が保護された14-アシル化-4-エピムチリン誘� ��体中の水酸基の保護基を除去し、前記一般� ��(17-2)で表されるグリコール酸エステル誘導� ��を製造するものである。

 水酸基の保護基を除去する方法は、文献� ��載の方法を適宜採用して行うことができる( Green ら)。たとえばアセチル基を水酸基の保� ��基として選択していた場合には水酸化ナト� ��ウムや水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、� ��たは炭酸カリウム等が好適に用いられる。� ��媒としては反応に関与しなければいかなる� ��のも用いることができるが、例えば、ペン� ��ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン� ��トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、� ��クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロ ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素 系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等� �エーテル系溶媒、メタノール、エタノール� �1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノ� �ル、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール� ��2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系� �媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100� ��で、円滑に進行する。

(第三工程)
 本工程は、前記一般式(17-2)で表されるグリ� ��ール酸エステル誘導体の水酸基をR ₁₀ へ変換し、前記一般式(17-3)で表される14位が� ��シル化された4-エピムチリン誘導体を製造� �るものである。

 本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ハ� ��ゲン化低級アルキルスルホニル、ハロゲン� ��アリールスルホニル存在下、適当な塩基、� ��えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ� ��キシドのようなアルカリ金属アルコキシド� ��水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう� ��アルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム� �リチウムジイソプロピルアミド、リチウム� �ス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビ ス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス( トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ� �属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプ� �ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモル ホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリ ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1 ,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三� �有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ� �ム等の無機塩基の存在下で行うことができ� �。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛� �ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミ� �ウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素-ジエチル� ��ーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス� ��存在下で行うことができる。また本工程に� ��いては、続いてヨウ化ナトリウム、ヨウ化� ��リウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を反� ��させ、R ₁₀ がハロゲン化された前記一般式(17-3)で表され る14位がアシル化された4-エピムチリン誘導� �を製造してもよい。溶媒としては反応に関� �しなければいかなるものも用いることがで� �るが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シク� �ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン� �の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ� ��ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等� ��ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー� ��ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、 ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセ トニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタ ン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミ� �、N,N-ジメチルアセトアミド、またはジメチ� ��スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が� ��適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、 円滑に進行する。

(第四工程)
 本工程は、前記一般式(17-3)で表される14位� �アシル化された4-エピムチリン誘導体に対し て前記一般式(18)で表される環状アミン誘導� �を反応させ、前記一般式(17-4)で表される14位 がアシル化されたムチリン誘導体を製造する ものである。

 本反応は、適当な塩基、例えばナトリウ� ��メトキシド、ナトリウムエトキシドのよう� ��アルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリ� ��ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属� ��素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイ� �プロピルアミド、リチウムビス(トリメチル� ��リル)アミド、ナトリウムビス(トリメチル� �リル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリ ル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、� �リエチルアミン、ジイソプロピルエチルア� �ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダ ゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジア� �ビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシク ロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭� �カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩� �の存在下で行うことができる。溶媒として� �反応に関与しなければいかなるものも用い� �ことができるが、例えば、ペンタン、ヘキ� �ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン� �キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメ� �ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四� ��化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ� ��チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジ オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系 溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、 ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチル� �ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ま� ��はジメチルスルホキシド等の非プロトン性� ��性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃か ら100℃で、円滑に進行する。

 また本工程は、前記一般式(17-2)で表され� ��14位がアシル化された4-エピムチリン誘導体 に対して前記一般式(18)で表される環状アミ� �誘導体を光延反応条件下で反応させ、前記� �般式(17-4)で表される14位がアシル化されたム チリン誘導体を製造することもできる。

 本反応は、通常適当な反応剤、例えば、� ��リフェニルホスフィンやトリブチルホスフ� ��ン存在下アゾジカルボン酸アルキルエステ� ��を反応剤として行うことができる。溶媒と� ��ては反応に関与しなければいかなるものも� ��いることができるが、例えば、ペンタン、� ��キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル� ��ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロ� ��メタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム 、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒 、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー� �ル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニト� �ル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメ� ��ルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド 、またはジメチルスルホキシド等の非プロト ン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-11 0℃から100℃で、円滑に進行する。

(第五工程)
 本工程は、前記一般式(17-4)で表される14位� �アシル化された4-エピムチリン誘導体中の環 状アミン部位の1位保護基を除去し、前記一� �式(17-5)で表される14位がアシル化された4-エ� ��ムチリン誘導体を製造するものである。保� ��基の除去は、文献記載の方法を適宜採用し� ��行うことができる(Greenら)。たとえば窒素原 子の保護基としてt-ブトキシカルボニル基を� ��択していた場合には、トリフルオロ酢酸を� ��応試剤に用いるか、もしくは180℃前後での� ��熱によって脱保護を行う。反応溶媒として� ��、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用� ��ることができるが、例えばペンタン、ヘキ� ��ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン� ��キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメ� ��ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四 塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-� �オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル� �溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル� �ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチル� ��ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジ メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶 媒またはこれらと酢酸、あるいは水の混合系 溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通 常-20℃から200℃で円滑に進行する。

(第六工程)
 本工程は、前記一般式(17-5)で表される14位� �アシル化された4-エピムチリン誘導体中の3� �保護基を除去し、前記一般式(5-3)で表される 14位がアシル化されたムチリン誘導体を製造� ��るものである。保護基の除去は、文献記載� ��方法を適宜採用して行うことができる(Green� ��)が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛―塩 酸(Lucas試薬)を用いる。反応溶媒としては、� �応に関与しない限りいかなる溶媒も用いる� �とができるが、例えばペンタン、ヘキサン� �シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ� �レン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン� �1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化� ��素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ� ��エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキ サン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒 、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニト ロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホル� �アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ� ��スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒ま� ��はこれらと水の混合系溶媒の存在下あるい� ��非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円� ��に進行する。

 あるいは、本発明の一般式(5-4)で表され� �化合物群は、前記一般式(13)を出発原料とし� ��例えば下記の製法Eに従っても製造すること ができる。

(式中、R ₁ はホルミル基、低級アルキルオキシカルボニ ル基または置換されていてもよいアミノ基を 表し,R ₈ は水酸基の保護基を表し、R ₉ は窒素原子の保護基を表し、R ₁₀ は水酸基と一体となって脱離基を表すか、も しくはハロゲン原子を表し、R ₁₁ は水酸基、チオール基または1級アミノ基も� �くは水素原子を除く置換基を1つ有していて� ��よいアミノ基を表し、Q、mおよびnは前記と� ��意義)

(第一工程)
 本工程は、前記一般式(13)で表される11位水� ��基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体� �酢酸誘導体(16)と適当な試薬存在下で反応さ� ��、前記一般式(19-1)で表される11位水酸基が� �護され14位水酸基がアシル化されたムチリン 誘導体を製造するものである。

 本反応は、適当な縮合剤を用いるか、あ� ��いは活性エステル化法や、混合酸無水物法� ��酸塩化物法、カルボジイミド法等を適宜採� ��して行うことができる。このような反応の� ��合に用いられる試薬としては、例えば塩化� ��オニル、塩化オキザリル、N,N-ジシクロヘキ シルカルボジイミド、1-メチル-2-ブロモピリ� ��ニウムヨーダイド、N,N‘-カルボニルジイミ ダゾール、ジフェニルリン酸クロリド、ジフ ェニルリン酸アジド、N,N-ジスクシニミジル� �ーボネート、N,N‘-ジスクシニミジルオキザ� ��ート、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピ� �)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル� ��クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾ-1-� ��ル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェイト等が挙げら れる。本工程においては、上記試薬と共に塩 基や縮合補助剤を用いてもよい。この場合に 用いられる塩基としては、反応に関与しない 限りいかなる塩基も用いることができるが、 例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド 、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう なアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム� ��リチウムジイソプロピルアミド、リチウム� ��ス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム� �ス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス (トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ� ��属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプ� ��ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモ� �ホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペ� �ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三� ��有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ� ��ム等の無機塩基の存在下で行うことができ� ��。また縮合補助剤としては、例えばN-ヒド� �キシベンゾトリアゾール水和物、N-ヒドロキ シスクシンイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボル� ��ン-2,3-ジカルボキシイミド、3-ヒドロキシ-3, 4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾール 等を用いることができる。反応溶媒としては 、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用い ることができるが、例えばペンタン、ヘキサ ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタ ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四� �化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ� �チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジ� ��キサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリ� ��、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニト� ��エタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ� �チルアセトアミド、またはジメチルスルホ� �シド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用� �られる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑� �進行する。

(第二工程)
 本工程は、前記一般式(19-1)で表される11位� �酸基が保護された14-アシル化ムチリン誘導� �中のグリコール酸エステル部位に係る水酸� �の保護基を選択的に除去し、前記一般式(19-2 )で表されるグリコール酸エステル誘導体を� �造するものである。

 水酸基の保護基を除去する方法は、文献� ��載の方法を適宜採用して行うことができる( Green ら)。たとえばアセチル基をグリコール� ��エステル部位に係る水酸基の保護基として� ��択していた場合には水酸化ナトリウムや水� ��化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸� ��リウム等が好適に用いられる。溶媒として� ��反応に関与しなければいかなるものも用い� ��ことができるが、例えば、ペンタン、ヘキ� ��ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン� ��キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメ� ��ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四 塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-� �オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル� �溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタ ノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2 -プロパノール等のアルコール系溶媒が好適� �用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑� ��進行する。

(第三工程)
 本工程は、前記一般式(19-2)で表されるグリ� ��ール酸エステル誘導体の水酸基を選択的にR ₁₀ へ変換し、前記一般式(19-3)で表される14位が� ��シル化されたムチリン誘導体を製造するも� ��である。

 本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ハ� ��ゲン化低級アルキルスルホニル、ハロゲン� ��アリールスルホニル存在下、適当な塩基、� ��えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ� ��キシドのようなアルカリ金属アルコキシド� ��水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう� ��アルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム� �リチウムジイソプロピルアミド、リチウム� �ス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビ ス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス( トリメチルシリル)アミドのようなアルカリ� �属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプ� �ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモル ホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリ ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1 ,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三� �有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ� �ム等の無機塩基の存在下で行うことができ� �。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛� �ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミ� �ウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素-ジエチル� ��ーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス� ��存在下で行うことができる。また本工程に� ��いては、続いてヨウ化ナトリウム、ヨウ化� ��リウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を反� ��させ、R ₁₀ がハロゲン化された前記一般式(19-3)で表され る14位がアシル化されたムチリン誘導体を製� ��してもよい。溶媒としては反応に関与しな� ��ればいかなるものも用いることができるが� ��例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキ� ��ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭� ��水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、 テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメ� �キシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニ� �リル、プロピオニトリル、ニトロメタン、� �トロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N- ジメチルアセトアミド、またはジメチルスル ホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に 用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑� �進行する。

(第四工程)
 本工程は、前記一般式(19-3)で表される14位� �アシル化されたムチリン誘導体のR ₁₀ に対して前記一般式(18)で表される環状アミ� �誘導体を反応させ、前記一般式(19-4)で表さ� �る14位がアシル化されたムチリン誘導体を製 造するものである。

 本反応は、適当な塩基、例えばナトリウ� ��メトキシド、ナトリウムエトキシドのよう� ��アルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリ� ��ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属� ��素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイ� �プロピルアミド、リチウムビス(トリメチル� ��リル)アミド、ナトリウムビス(トリメチル� �リル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリ ル)アミドのようなアルカリ金属有機塩基、� �リエチルアミン、ジイソプロピルエチルア� �ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダ ゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジア� �ビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシク ロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭� �カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩� �の存在下で行うことができる。溶媒として� �反応に関与しなければいかなるものも用い� �ことができるが、例えば、ペンタン、ヘキ� �ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン� �キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメ� �ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四� ��化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ� ��チルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジ オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系 溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、 ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチル� �ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ま� ��はジメチルスルホキシド等の非プロトン性� ��性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃か ら100℃で、円滑に進行する。

 また本工程は、前記一般式(19-2)で表され� ��14位がアシル化されたムチリン誘導体に対� �て前記一般式(18)で表される環状アミン誘導� ��を光延反応条件下で反応させ、前記一般式( 19-4)で表される14位がアシル化されたムチリ� �誘導体を製造することもできる。

 本反応は、通常適当な反応剤、例えば、� ��リフェニルホスフィンやトリブチルホスフ� ��ン存在下アゾジカルボン酸アルキルエステ� ��を反応剤として行うことができる。溶媒と� ��ては反応に関与しなければいかなるものも� ��いることができるが、例えば、ペンタン、� ��キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル� ��ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロ� ��メタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム 、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒 、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー� �ル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニト� �ル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメ� ��ルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド 、またはジメチルスルホキシド等の非プロト ン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-11 0℃から100℃で、円滑に進行する。

(第五工程)
 本工程は、前記一般式(19-4)で表される14位� �アシル化されたムチリン誘導体中の環状ア� �ン部位の1位保護基を除去し、前記一般式(19- 5)で表される14位がアシル化されたムチリン� �導体を製造するものである。保護基の除去� �、文献記載の方法を適宜採用して行うこと� �できる(Greenら)。たとえば窒素原子の保護基� ��してt-ブトキシカルボニル基を選択してい� �場合には、トリフルオロ酢酸を反応試剤に� �いるか、もしくは180℃前後での加熱によっ� �脱保護を行う。反応溶媒としては、反応に� �与しない限りいかなる溶媒も用いることが� �きるが、例えばペンタン、ヘキサン、シク� �ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン� �の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ� ��ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等� ��ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー� ��ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、 ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセ トニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタ ン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミ� �、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスル� ��キシド等の非プロトン性極性溶媒またはこ� ��らと酢酸、あるいは水の混合系溶媒の存在� ��あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から2 00℃で円滑に進行する。

(第六工程)
 本工程は、前記一般式(19-5)で表される11位� �酸基が保護された14位アシル化ムチリン誘導 体中の11位水酸基の保護基を除去し、前記一� ��式(5-4)で表される14位アシル化ムチリン誘導 体を製造するものである。保護基の除去は、 文献記載の方法を適宜採用して行うことがで きる(Greenら)。反応溶媒としては、反応に関� �しない限りいかなる溶媒も用いることがで� �るが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロ� �キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等� �炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジク� ��ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の� ��ロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ� ��、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジ メトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセト ニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン 、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド� �N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ� ��シド等の非プロトン性極性溶媒またはこれ� ��と水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在� ��で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行� ��る。

(実施例)
 以下、実施例および参考例により本発明を� ��細に説明するが、本発明がこれらに限定さ� ��るものでないことはいうまでもない。

(参考例1)
1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペ� �ジン-4-カルボン酸

 イソニペコチン酸エチル(100 g,0.64 mol)とト� ��エチルアミン(266 mL、1.91 mol)の塩化メチレ� ��溶液(1000 mL)に、氷冷攪拌下クロロギ酸2,2,2- トリクロロエチル(131 mL,0.95 mol)を滴下し、� �然昇温させながら約24時間攪拌した。反応混 合物にN,N-ジメチルアミノプロパンジアミン(7 9.3 mL,0.64 mol)を加えて30分攪拌後溶媒を減圧� ��去した。残渣に10%クエン酸水溶液を加えて� ��酸エチル抽出(1000 mLx3)し、合した有機層を� ��和食塩水(1000 mL)洗浄した。無水硫酸ナトリ ウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ� �ン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、158 gの淡黄� ��状の1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル) ピペリジン-4-カルボン酸エチルを得た(収率74 %)。
MS (CI) (m/z): 332 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₁₁ H ₁₇ Cl ₃ NO ₄ (MH ⁺ ):332.0223. Found, 332.0190.

 1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペ リジン-4-カルボン酸エチル(158 g,0.48 mol)を2� �定水酸化カリウム-エタノール溶液(500 mL)と� ��(500 mL)に溶解し、約1時間加熱還流した。冷 後反応混合物に水(300 mL)を加えて酢酸エチル 抽出(300 mLx3)した。水層に10%クエン酸水溶液� ��加えて酢酸エチル抽出(500 mLx3)し、、酸性� �出分を飽和食塩水(300 mL)洗浄した。無水硫� �ナトリウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した� �残渣をヘキサン洗浄し、62.9 gの無色結晶で� ��る1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピ ペリジン-4-カルボン酸を得た(収率43%)。
MS (CI) (m/z): 304 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₉ H ₁₃ Cl ₃ NO ₄ (MH ⁺ ):303.9910. Found, 303.9937.

(参考例2)
第一工程
(3R)-14-[1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル )ピペリジン-4-カルボニル]カルバモイル-3-デ� ��キソ-11-デオキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エ� �ムチリン

 4-エピムチリン(1.00 g,2.99 mmol)の塩化メチレ ン溶液(30 mL)にシアン酸銀(1.12 g,7.48 mmol)を� �え、-65℃アルゴン雰囲気下で参考例1のカル� ��ン酸(1.37 g,4.49 mmol)および塩化オキザリル� �ら調製した酸塩化物、およびトリエチルア� �ン(0.63 mL,4.49 mmol)を加え、徐々に昇温させ� �がら約4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エ� ��ル(30 mL)を加えて攪拌し、セライトろ過し� �。ろ液を濃縮し、残渣に水(20 mL)を加えて酢 酸エチル抽出した(20 mLx3)。合した有機層を� �和食塩水洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウム 乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� �キサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、1.67 gの� ��色粉末状結晶である表題化合物を得た(収率 84%)。
MS (ESI) (m/z): 661.2 (MH ^- ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₃₁ H ₄₄ Cl ₃ N ₂ O ₇ (MH ^- ):661.22141. Found, 661.21932.

第二工程
(3R)-14-(1-ピペリジン-4-カルボニル)カルバモイ ル-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-11-オキ� ��-4-エピムチリン

 第一工程の化合物(1.60 g,2.41 mmol)の酢酸溶� �(6 mL)に、氷冷下亜鉛末(791 mg,12.1 mmol)を加� �室温で約24時間攪拌した。反応混合物をセラ イトろ過し、残渣を水、および酢酸エチルで 洗浄した。合したろ液を酢酸エチル抽出(10 m Lx3)し、合した有機層を10%クエン酸水溶液(15  mLx3)で抽出した。水層を合し、飽和炭酸水素� ��トリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エ� ��ル抽出(100 mLx3)した。有機層を飽和食塩水� �浄(100 mL)し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、� �過し、溶媒留去し、995 mgの淡黄色粉末状結� ��である表題化合物を得た(収率84%)。
MS (ESI) (m/z): 489.3 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₂₈ H ₄₅ N ₂ O ₅ (MH ⁺ ):489.33285. Found, 489.33387.

第三工程
14-(1-ピペリジン-4-カルボニル)カルバモイル� �チリン

 第二工程の化合物(980 mg,2.01 mmol)のジオキ� �ン溶液(9.80 mL)に、氷冷攪拌下濃塩酸(9.80 mL) を加え、自然昇温しながら約4時間攪拌した� �反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶� �を加えてアルカリ性とした後水層を酢酸エ� �ル抽出した(50 mL×6)。合した有機層を飽和食 塩水洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウム乾燥� ��、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣を� ��リカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢� ��エチル、次いで酢酸エチル:メタノール=20:1) にて精製し、518 mgの無色粉末状結晶である� �題化合物を得た(収率54%)。
MS (ESI) (m/z): 475.3 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₂₇ H ₄₃ N ₂ O ₅ (MH ⁺ ):475.31720. Found, 475.31631.

(実施例1)
14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒ� ��ロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピペ リジン-4-カルボニル]カルバモイルムチリン

 参考例2の第三工程の化合物(200 mg,0.42 mmol)� ��1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒド� ��-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(101 mg,0.38 m mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン(62 .6 μL,0.42 mmol)のアセトニトリル溶液(4 mL)を� ��80℃で約6時間加熱攪拌した。冷後反応混合� ��に水(10 mL)を加えて塩化メチレン抽出(10 mLx 3)し、合した有機層を飽和食塩水(10 mL)洗浄� �た。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過し、� �媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(酢酸エチル、酢酸エチル:メタ ノール=10:1、次いで塩化メチレン:メタノール :アンモニア水=50:10:1)にて精製し、100 mgの淡� ��粉末状結晶である表題化合物を得た(収率37% )。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.77 (d, J =7.3 Hz, 3H), 0.91(d, J = 7.3 Hz , 3H), 1.13-1.86 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.44 (s,  3H), 1.91-2.40(m, 9H), 2.97-3.15 (m, 2H), 3.32-3.62 ( m, 4H), 3.70-3.86 (m, 2H), 5.25 (d, J =17.1 Hz, 1H ), 5.37 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.50 (dd, J =17.1, 11.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J� �= 6.7 Hz, 1H), 7.47 (br, 1H), 8.02 (d, J = 12.8H z, 1H), 8.77 (s, 1H), 15.0 (s, 1H).
MS (ESI) (m/z): 720.4 (MH ⁺ ).

(実施例2)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メチルチオ- 11-オキソ-4-エピムチリン

 (3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル- 3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-� �ピムチリン(61.0 g,0.17 mol)の脱水テトラヒド� ��フラン溶液(1000 mL)に、-69℃アルゴン雰囲気 下カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5 Mトルエン溶液)(416 mL,0.21 mol)を滴下し、30分� ��攪拌した。同温度にてS-メチルp-トルエンチ オスルホネート(Synthesis2002, 343-348.)(61.0 g,0.17  mol)の脱水テトラヒドロフラン溶液(150 mL)を 滴下し、自然昇温させながら約1.5時間攪拌し た。反応混合物に10%クエン酸水溶液(500 mL)を 加え減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出(50 0 mLx3)し、合した有機層を飽和食塩水(500 mL)� ��浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過� ��、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム� ��ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1) にて精製し、67.7 gの淡黄油状の表題化合物� �得た(収率98%)。
MS (FAB) (m/z): 399 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₉ O ₄ S (MH ⁺ ):399.2569. Found, 399.2608.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-4-エピムチ� ��ン

 第一工程の化合物(67.6 g,0.17 mol)のメタノー ル溶液(1000 mL)に、氷冷攪拌下p-トルエンスル ホン酸(48.5 g,0.26 mol)を加え、自然昇温させ� �がら約60時間攪拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて濃縮し、残 渣を酢酸エチル抽出(600 mLx3)し、合した有機� ��を飽和食塩水(500 mL)洗浄した。無水硫酸ナ� ��リウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去した。残� ��をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ キサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、57.4 gの� �色結晶である表題化合物を得た(収率95%)。
MS (FAB) (m/z): 355 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₀ H ₃₅ O ₃ S (MH ⁺ ):355.2307. Found, 355.2305.

第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-[1-(2,2,2-� �リクロロエトキシカルボニル)ピペリジン-4-� ��ルボニル]カルバモイル-4-エピムチリン

 参考例2の第一工程の方法に従って、第二工 程の化合物300mg(0.85mmol)、シアン酸銀317mg(2.12mm ol)、参考例1のカルボン酸387mg(1.27mmol)と塩化� �キザリルから調製した酸塩化物、およびト� �エチルアミン0.18mL(1.27mmol)を用いて反応を行� ��、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1、次いでヘキサ� ��:酢酸エチル=1:1)にて精製し、465mgの無色粉� �状物である表題化合物を得た(収率80%)。
MS (FAB) (m/z): 683.5 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₃₀ H ₄₆ Cl ₃ N ₂ O ₇ S(MH ⁺ ):683.2091. Found, 683.2077.

第四工程
(3R)-3-オキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メ トキシ-12-メチルチオ-11-オキソ-14-[(1-ピペリ� �ン-4-カルボニル)カルバモイル-4-エピムチリ� ��

 第三工程の化合物(1.74 g,2.54 mmol)の酢酸溶� �(6 mL)に、氷冷下亜鉛末(830 mg,12.7 mmol)を加� �室温で攪拌した。24時間後に亜鉛末(830 mg,12. 7 mmol)を追加し、さらに室温で3時間攪拌した 。反応液をセライトろ過し、残渣を水、およ び酢酸エチルで洗浄した。合したろ液を酢酸 エチル抽出(20 mLx3)し、合した有機層を10%ク� �ン酸水溶液(5 mL×5)で抽出した。水層を合し� ��飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ� ��とし、酢酸エチル抽出(100 mL×5)した。有機� ��を飽和食塩水洗浄(100 mL)し、無水硫酸マグ� ��シウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(NH,酢酸エチル:メタノール=10:1、次いで 酢酸エチル:メタノール=5:1)にて精製し、808 m gの無色粉末状結晶である表題化合物を得た(� ��率62%)。
MS (FAB) (m/z): 509 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₇ H ₄₅ N ₂ O ₅ S(MH ⁺ ):509.3049. Found, 509.3044.

第五工程
12-デスエテニル-12-メチルチオ-14-(1-ピペリジ� ��-4-カルボニル)カルバモイルムチリン

 参考例2の第三工程の方法に従って、第四工 程の化合物(370 mg,0.73 mmol)を用いて反応を行� ��、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ー(NH,ヘキサン:酢酸エチル=1:1、酢酸エチル: メタノール=10:1、5:1、次いで2:1)にて精製し、 156 mgの無色粉末状結晶である表題化合物を� �た(収率43%)。MS(FAB) (m/z): 495 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₆ H ₄₃ N ₂ O ₅ S(MH ⁺ ):495.2893. Found, 495.2897.

第六工程
14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒ� ��ロ-6-フルオロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピペ リジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエ� ��ニル-12-メチルチオムチリン

 実施例1の方法に従って、第五工程の化合物 (3.00 g,6.06 mmol)と1-シクロプロピル-6,7-ジフル オロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボ� ��酸(1.46 g,5.51 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデ-7-セン(0.90 mL,6.06 mmol)のアセトニトリ ル溶液(60 mL)を用いて反応を行い、シリカゲ� ��カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、酢 酸エチル:メタノール=20:1)にて精製し、さら� �メタノール(30 mL)に溶解後水(100 mL)を用いて 結晶化し、2.04 gの淡黄粉末状結晶である表� �化合物を得た(収率50%)。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.7  Hz, 3H), 1.04-1.85 (m, 11H), 1.45 (s, 3H), 1.46 (s,  3H), 1.92-2.33(m, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.51-2.61 (m,� �1H), 2.97-3.11 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 4H),3.62-3.84  (m, 2H), 5.77(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (br,1H), 8.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H),� �8.78 (s, 1H), 15.0 (s, 1H).
MS (ESI) (m/z): 770.3 (MH ⁺ ).

(実施例3)
第一工程
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ -4-オキソ-3-キノリンカルボン酸2-(4-モルホリ� ��)エチル

 1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒド� ��-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸(300 mg,1.13 m mol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に� �室温攪拌下4-(2-クロロエチル)モルホリン(253� �mg,1.36 mmol)、および炭酸セシウム(1.11 g,3.39  mmol)を加え、内温60℃にて4時間加熱攪拌した� ��冷後反応混合液に水(5 mL)を加え、塩化メチ レン抽出(10 mL)した。有機層を飽和食塩水洗� ��(10 mL)し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ� �し、溶媒留去した。得られた残渣をジイソ� �ロピルエーテル洗浄し、326 mgの無色粉末状� ��晶である表題化合物を得た(収率76%)。
MS (ESI) (m/z): 379.2 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₁₉ H ₂₁ F ₂ N ₂ O ₄ (MH ⁺ ):379.14694. Found, 379.14771.

第二工程
14-(1-{3-[2-(4-モルホリル)エトキシカルボニル]- 1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-� �キソ-3-キノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボ� ��ル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチル� ��オムチリン

 実施例1の方法に従って、第一工程の化合物 (300 mg,0.79 mmol)と実施例2の第五工程の化合物 (588 mg,1.19 mmol)、トリエチルアミン(0.17 mL,1.1 9 mmol)のアセトニトリル溶液(8 mL)を、80℃で� ��17時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を減� �濃縮し、水(10 mL)を加えて塩化メチレン抽出 (10 mLx3)し、合した有機層を飽和食塩水(10 mL) 洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過 し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノー� ��=20:1、次いで塩化メチレン:メタノール:アン モニア水=10:1:0.1)にて精製し、82.4 mgの淡黄粉 末状結晶である表題化合物を得た(収率12%)。
MS (ESI) (m/z): 853.5 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₄₅ H ₆₂ FN ₄ O ₉ S(MH ⁺ ):853.42215. Found, 853.42141.

第三工程
塩酸14-(1-{3-[2-(4-モルホリル)エトキシカルボ� �ル]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオ� �-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カル� ��ニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチ� ��チオムチリン

 第二工程の化合物(80.0 mg,93.8 μmol)の塩化メ チレン溶液(4 mL)に、4℃で3.91M 塩化水素-ジ� �キサン(24.0 mL)を加えた。室温下30分攪拌し� �溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピ� �エーテル洗浄し、75.9
 mgの黄色粉末状結晶である表題化合物を得� �(収率91%)。
MS (ESI) (m/z): 853.5 (フリー体のMH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₄₅ H ₆₂ FN ₄ O ₉ S(MH ⁺ ):853.42215. Found, 853.42219.

(実施例4)
第一工程
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ -4-オキソ-3-キノリンカルボン酸2-(ジメチルア ミノ)エチル

 実施例3の第一工程の方法に従って、1-シク� ��プロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキ ソ-3-キノリンカルボン酸(300 mg,1.13 mmol)と塩� ��2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン(196 mg,1.3 6 mmol)、および炭酸セシウム(1.11 g,3.39 mmol)� �反応させ、282 mgの無色粉末状結晶である表� ��化合物を得た(収率74%)。
MS (ESI) (m/z): 337.2 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₁₇ H ₁₉ F ₂ N ₂ O ₃ (MH ⁺ ):337.13637. Found, 337.14031.

第二工程
14-(1-{3-[2-(ジメチルアミノ)エトキシカルボニ� ��]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ- 4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カルボ ニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチル チオムチリン

 実施例1の方法に従って、第一工程の化合物 (280 mg,0.83 mmol)と実施例2の第五工程の化合物 (618 mg,1.25 mmol)、トリエチルアミン(0.41 mL,2.9 1 mmol)を反応させ、残渣をシリカゲルカラム� ��ロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=2 0:1、次いで酢酸エチル:メタノール=10:1、次い でクロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し� �177 mgの無色粉末状結晶である表題化合物を� ��た(収率26%)。
MS (ESI) (m/z): 811.4 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₄₃ H ₆₀ FN ₄ O ₈ S(MH ⁺ ):811.41159. Found, 811.40816.

第三工程
塩酸14-(1-{3-[2-(ジメチルアミノ)エトキシカル� ��ニル]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フル� ��ロ-4-オキソキノリン-7-イル}ピペリジン-4-カ ルボニル)カルバモイル-12-デスエテニル-12-メ チルチオムチリン

 実施例3の第三工程の方法に従って、第二工 程の化合物(150 mg,0.19 mmol)を塩酸塩化し、残� ��をジイソプロピルエーテル洗浄し、140 mgの 黄色粉末状結晶である表題化合物を得た(収� �89%)。
MS (ESI) (m/z): 811.4 (フリー体のMH ⁺ ).
HRMS (ESI) (m/z): Calcd. for C ₄₃ H ₆₀ FN ₄ O ₈ S(フリー体のMH ⁺ ):811.41159. Found, 811.40887.

(実施例5)
 発明化合物5~27を実施例1と同様な操作によ� �製造した。

(実施例6)
 発明化合物28を実施例2と同様な操作により� ��造した。

(実施例7)
 発明化合物29~52を実施例2と同様な操作によ� ��製造した。

(実施例8)
発明化合物53~70を実施例1と同様な操作により 製造した。

(実施例9)
14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒ� ��ロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピペリジン-4-カ ルボニル]カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1- プロペン-1-イル)ムチリン

第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2- プロピン-1-イル)-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程に従って、2.00 g(5.67 mmol )の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニ� �-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4- エピムチリン、プロパルギルブロミド0.51 mL( 6.81 mmol)、およびカリウムビス(トリメチルシ リル)アミド(0.5 mol/Lトルエン溶液)13.6 mL(6.81� �mmol)を用いて反応を行い、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ� �:酢酸エチル=4:1)にて精製し、2.32 gの黄色油� ��の表題化合物を得た(収率100%)。
MS (FAB ⁺ ) m/z:329 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB ⁺ ) for C ₂₂ H ₃₃ O ₂ (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):calcd,.329.2481; found, 329.2467.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(1- プロピン-1-イル)-4-エピムチリン

 第一工程の化合物(13.3 g、34.0 mmol)のテトラ ヒドロフラン溶液(150 mL)に、氷冷下カリウム t-ブトキシド3.82 g(34.0 mmol)を加え、自然昇温 させながら12時間攪拌した。反応混合物を希� ��エン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。� ��渣を酢酸エチル抽出(100 mLx3)し、合した有� �層を飽和食塩水洗浄(50 mL)し、無水硫酸マグ ネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し� �13.2 gの黄色油状の表題化合物を得た(収率99% )。
MS (FAB ⁺ ) m/z:391 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB ⁺ ) for C ₂₄ H ₃₉ O ₄ (MH ⁺ ):calcd, 391.2848; found, 391.2871.

第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(1- プロペン-1-イル)-4-エピムチリン

第二工程の化合物(13.2 g、33.8 mmol)のトルエ� �溶液(250 mL)にLindlar触媒1.30 g(10%重量)を添加� ��、常温下98.1 KPaにて5時間接触還元に付した 。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸 エチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去 し、13.3 gの無色油状物である表題化合物を� �た(収率100%)。
MS (FAB ⁺ ) m/z:393 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB ⁺ ) for C ₂₄ H ₄₁ O ₄ (MH ⁺ ):calcd, 393.3005; found, 393.3010.

第四工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロペン-1-イル)-4-エ ピムチリン

実施例2の第二工程に従って、第三工程の化� �物(13.3 g、33.9 mmol)、およびp-トルエンスル� �ン酸1水和物(6.44 g、33.9 mmol)を用いて反応を 行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に� �精製し、10.1 gの無色粉末状物である表題化� ��物を得た(収率86%)。
MS (FAB ⁺ ) (m/z):331 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB ⁺ )for C ₂₂ H ₃₅ O ₂  (MH ⁺ -H ₂ O):calcd, 331.2637; found, 331.2645.

第五工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロペン-1-イル)-14-[1 -(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)ピペリ ジン-4-カルボニル]カルバモイル-4-エピムチ� �ン

 第四工程の化合物450 mg(1.29 mmol)の塩化メチ レン溶液(13 mL)に、室温攪拌下シアン酸銀484� �mg(3.23 mmol)を加え、アルゴン雰囲気、-40℃攪 拌下、参考例1のカルボン酸591 mg(1.94 mmol)と� ��化オキザリルから調製した酸塩化物、およ� ��トリエチルアミン0.27 mL(1.94 mmol)を加え、� �然昇温させながら遮光(アルミホイル)下15時� ��攪拌した。遮光を止め、反応混合物に酢酸� ��チル(13 mL)、およびセライト(4.84 g)を加え� �15分攪拌した。反応混合物をセライトろ過し 、残渣を酢酸エチル洗浄した。合した有機層 を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル 抽出した(40 mLx3)。合した有機層を飽和食塩� �洗浄(40 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し 、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ� �:酢酸エチル=2:1)にて精製し、449 mgの無色粉� ��状の表題化合物を得た(収率51%)。
MS (ESI ^- ) m/z:675.2 (MH ^- ).
HRMS (ESI ^- ) for C ₃₂ H ₄₆ Cl ₃ N ₂ O ₇ (MH ^- ):calcd, 675.23706. found, 675.23651.

第六工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-14-(ピペリジン-4-カルボニ ル)カルバモイル-12-(1-プロペン-1-イル)-4-エピ ムチリン

 第五工程の化合物430 mg(0.63 mmol)に酢酸(4.30� �mL)を加え、亜鉛206 mg(3.15 mmol)を添加して25� �間室温攪拌した。更に亜鉛を同量添加して26 時間室温攪拌した。反応混合物をセライトろ 過し、残渣を酢酸エチル、および水で洗浄し た。水層を酢酸エチル抽出(10 mLx3)し、合し� �有機層を希クエン酸水溶液で抽出した(10 mLx 3)。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に� ��えてアルカリ性とした後、酢酸エチル抽出� ��た(10 mLx3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ� ��し、溶媒留去し、282 mgの表題化合物を無色 粉末状晶として得た(収率89%)。
MS (ESI ⁺ ) m/z: 503.31 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI ⁺ ) for C ₂₉ H ₄₇ N ₂ O ₅ (MH+):
calcd, 503.34850; found, 503.34896.

第七工程
12-デスエテニル-14-(ピペリジン-4-カルボニル) カルバモイル-12-(1-プロペン-1-イル)ムチリン

 第六工程の化合物(40.0 g、79.6 mmol)のジオキ サン溶液(400 mL)に、氷冷攪拌下濃塩酸(400 mL) を加え、自然昇温しながら約3時間攪拌した� �氷冷攪拌下、反応混合液に飽和炭酸水素ナ� �リウム水溶液を加えてアルカリ性(pHは約8程� ��)とした後、水層を酢酸エチル抽出した(500  mLx3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄(500 mL)� ��、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶� ��留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ� ��クロマトグラフィー(NH、酢酸エチル、次い� ��酢酸エチル:メタノール=20:1)にて精製し、29. 7 gの無色粉末状結晶である表題化合物を得� �(収率77%)。
MS (ESI ⁺ ) m/z: 489.3 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI ⁺ ) for C ₂₈ H ₄₅ N ₂ O ₅ :calcd, 489.33285 (MH ⁺ ); found, 489.33244.

第8工程
14-[1-(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-6-フルオ ロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-7-イル)ピペ リジン-4-カルボニル]カルバモイル-12-デスエ� ��ニル-12-(1-プロペン-1-イル)ムチリン

 実施例1の方法に従って第7工程の化合物(300� �mg、0.614 mmol)と1-シクロプロピル-6,7-ジフル� �ロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン 酸(148 mg、0.558 mmol)のアセトニトリル溶液(6.1  mL)を用いて反応を行い、シリカゲルカラム� ��ロマトグラフィー(クロロホルム/メタノー� �=50:1→20:1)で精製し、表題化合物(324 mg)を得� ��(収率79%)。
MS (ESI ⁺ ) m/z: 734.4 (MH ⁺ ).
HRMS (ESI ⁺ ) for C ₄₁ H ₅₃ FN ₃ O ₈ (MH ⁺ ): calcd, 734.38167; found, 734.38163.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.75 (d, J =6.7 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12-2.43 (m, 22H), 1 .39 (s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H ), 3.00-3,10 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H),3.4 0-3.50 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 5.60 (d,J = 8.0� �Hz, 1H), 5.68-5.79 (m,2H), 7.33 (brs, 1H), 7.37 (d,  J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8. 78(s, 1H), 15.04 (s, 1H).

(実施例10)
発明化合物72~112を実施例9と同様な操作によ� �合成した。

(参考例3)
S-メチル p-トルエンチオスルホネート

 文献記載の方法(Synthesis 2002, 343.)に従って� ��ジメチルジスルフィド400 mg(4.25 mmoL)の塩化 メチレン溶液(12 mL)中に、p-トルエンスルフ� �ン酸ナトリウム2.42 g(13.6 mmoL)、およびヨウ� ��2.16 g(8.50 mmoL)を加え、室温下1時間攪拌し� �。反応溶液を塩化メチレン(12 mL)で希釈し、 1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の色が� ��失するまで加えた。有機層を水(10 mL)洗浄� �、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、� �媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカ� �ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =10:1)にて精製し、1.97 gの無色粉末状物であ� �表題化合物を得た(収率100%)。
MS (FAB) (m/z): 203 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₈ H ₁₁ O ₂ S ₂ (MH ⁺ ): 203.0200. Found, 203.0177.

(参考例4)
S-エチル p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従い、ジエチルジスルフィ ド0.60 mL(4.87 mmoL)、p-トルエンスルフィン酸� �トリウム2.78 g(15.6 mmoL)、ヨウ素2.47 g(9.74 mm oL)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:� ��酸エチル=8:1)にて精製し、2.11 gの無色油状� ��である表題化合物を得た(収率100%)。
MS (EI) (m/z): 216 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₉ H ₁₂ O ₂ S ₂ (M ⁺ ): 216.0279. Found, 216.0238.

(参考例5)
S-プロピル p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従って、ジプロピルジスル フィド3.00 g(20.0 mmoL)、p-トルエンスルフィン 酸ナトリウム11.4 g(64.0 mmoL)、およびヨウ素10 .2 g(40.0 mmoL)を用いて反応を行い、得られた� ��渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、9.20 g� ��黄色油状物である表題化合物を得た(収率100 %)。
MS (EI) (m/z): 230 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₁₀ H ₁₄ O ₂ S ₂ (M ⁺ ): 230.0435. Found, 230.0449.

(参考例6)
S-ブチル p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従って、ジブチルジスルフ ィド3.00 g(16.8 mmoL)、p-トルエンスルフィン酸 ナトリウム9.59 g(53.8 mmoL)、およびヨウ素8.53� �g(33.6 mmoL)を用いて反応を行い、得られた残� ��をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ キサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、8.21 gの� ��色油状物である表題化合物を得た(収率100%)� ��
MS (EI) (m/z): 244 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₁₁ H ₁₆ O ₂ S ₂ (M ⁺ ): 244.0592. Found, 244.0595.

(参考例7)
S-ペンタン p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従って、ジペンチルジスル フィド3.00 g(14.5 mmoL)、p-トルエンスルフィン 酸ナトリウム8.27 g(46.4 mmoL)、およびヨウ素7. 36 g(29.0 mmoL)を用いて反応を行い、得られた� ��渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、7.36 g� ��淡黄色油状物である表題化合物を得た(収率 98%)。
MS (EI) (m/z): 258 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₁₂ H ₁₈ O ₂ S ₂ (M ⁺ ): 258.0748. Found, 258.0755.

(参考例8)
S-(2-フルオロ)エタン p-トルエンチオスルホ� �ート

 2,2-ジチオエタノール3.00 g(19.4 mmoL)のトル� �ン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下1,8-ジアザ� ��シクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン17.3 mL(116 mmoL)、� �いでパーフルオロオクタンスルホニルフル� �リド16.0
 mL(58.2 mmoL)を滴下し、自然昇温させながら40 時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶 液を加えて酢酸エチル抽出(50 mLx3)した。合� �た有機層を飽和食塩水洗浄(50 mL)後、ろ過し 、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去 した。得られた残渣を参考例6の方法に従っ� �p-トルエンスルフィン酸ナトリウム11.1 g(62.1  mmoL)、およびヨウ素9.85 g(38.8 mmoL)を用いて� ��応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ� ��クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2 0:1)にて精製し、877 mgの黄色油状物である表� ��化合物を得た(収率10%)。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.47 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.1Hz, 1H), 3.31� �(t, J =6.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.6 2 (t, J = 6.4 Hz,1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H),� �7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
IR (neat): 1330, 1140 (cm ^-1 ).
MS (EI) (m/z): 234 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₉ H ₁₁ FO ₂ S ₂ (M ⁺ ): 234.0185. Found, 234.0186.

(参考例9)
S-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシ)エタン p- トルエンチオスルホネート

 2,2-ジチオエタノール3.00 g(19.4 mmoL)の塩化� �チレン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下t-ブチ ルジメチルシリルクロリド7.02 g(46.6 mmoL)、� �よび2,6-ルチジン13.5 mL(116 mmoL)を加えた。自 然昇温させながら40時間攪拌後、t-ブチルジ� �チルシリルクロリド4.68 g(31.0 mmoL)、および2 ,6-ルチジン9.04 mL(77.6 mmoL)を加えて6時間攪拌 した。反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロ� �ルアミン4.88 mL(38.8 mmoL)を加え、0.5時間攪拌 し、希クエン酸水溶液を加えて濃縮した。残 渣を酢酸エチル抽出し(100 mLx3)、合した有機� ��を飽和食塩水洗浄(100 mL)し、無水硫酸マグ� ��シウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得� ��れた残渣を参考例6の方法に従ってp-トルエ� ��スルフィン酸ナトリウム11.1 g(62.1 mmoL)、お よびヨウ素9.85 g(38.8 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精 製し、12.9 gの無色油状物である表題化合物� �得た(収率96%)。
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H),2.45 (s, 3H), 3.12  (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 7. 34 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9Hz, 2H).
IR (neat): 1330, 1140 (cm ^-1 ).
MS (CI) (m/z): 347 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₁₅ H ₂₇ O ₃ S ₂ Si(MH ⁺ ): 347.1171. Found, 347.1148.

(参考例10)
S-(2-プロペン) p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従って、アリルジスルフィ ド3.00 g(20.5 mmoL)、p-トルエンスルフィン酸ナ トリウム11.7 g(65.6 mmoL)、およびヨウ素10.4 g( 41.0 mmoL)を用いて反応を行い、得られた残渣� ��シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ サン:酢酸エチル=20:1)にて精製し、7.03 gの黒� ��油状物である表題化合物を得た(収率75%)。
MS (CI) (m/z): 229 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₁₀ H ₁₃ O ₂ S ₂ (MH ⁺ ): 229.0357. Found, 229.0359.

(参考例11)
S-(1-メチル)エタン p-トルエンチオスルホネ� �ト

 参考例3の方法に従って、ジイソプロピルジ スルフィド3.00 g(20.0 mmoL)、p-トルエンスルフ ィン酸ナトリウム11.4g(64.0 mmoL)、およびヨウ� ��10.2 g(40.0 mmoL)を用いて反応を行い、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1、次いで10:1)にて 精製し、4.29 gの黄色油状物である表題化合� �を得た(収率47%)。
MS (EI) (m/z): 230 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₁₀ H ₁₄ O ₂ S ₂ (M ⁺ ): 230.0435. Found, 230.0458.

(参考例12)
S-ベンゼン p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従って、ジフェニルジスル フィド3.00 g(13.7 mmoL)、p-トルエンスルフィン 酸ナトリウム7.80 g(43.8 mmoL)、およびヨウ素6. 95 g(27.4 mmoL)を用いて反応を行い、得られた� ��渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、6.20 g� ��無色粉末状物である表題化合物を得た(収率 86%)。
MS (EI) (m/z): 264 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₁₃ H ₁₂ O ₂ S ₂ (M ⁺ ): 264.0279. Found, 264.0245.

(参考例13)
S-(4-クロロ)ベンゼン p-トルエンチオスルホ� �ート

 参考例3の方法に従って、4-クロロフェニル� ��スルフィド4.00 g(13.9 mmoL)、p-トルエンスル� ��ィン酸ナトリウム7.93 g(44.5 mmoL)、およびヨ ウ素7.06 g(27.8 mmoL)を用いて反応を行い、得� �れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� �ィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1、次いで10:1)� �て精製し、3.86 gの無色粉末状物である表題� ��合物を得た(収率45%)。
MS (EI) (m/z): 298 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₁₃ H ₁₁ ClO ₂ S ₂ (M ⁺ ): 297.9889. Found, 297.9909.

(参考例14)
S-(2-ピリジン) p-トルエンチオスルホネート

 参考例3の方法に従って、2,2-ジピリジルジ� �ルフィド4.00 g(18.2 mmoL)、p-トルエンスルフ� �ン酸ナトリウム10.4 g(58.2 mmoL)、およびヨウ� ��9.24 g(36.4 mmoL)を用いて反応を行い、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1、次いで4:1)にて� ��製し、2.12 gの黄色油状物である表題化合物 を得た(収率44%)。
MS (CI) (m/z): 266 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₁₂ H ₁₂ NO ₂ S ₂ (MH ⁺ ): 266.0309. Found, 266.0279.

(参考例15)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -ヒドロキシ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ- 11-オキソ-4-エピムチリン

 特許文献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ -12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメト� ��シ-11-オキソ-4-エピムチリン1.00 g(2.84 mmoL)� �無水テトラヒドロフラン溶液(60 mL)に、-70℃ アルゴン雰囲気下カリウムビス(トリメチル� �リル)アミド(0.5 mol/Lトルエン溶液)6.81 mL(3.40  mmoL)を加え、0.5時間攪拌した。同条件下(1R)- (-)-(10-カンファースルホニル)オキサジリジン 0.78 g(3.40
 mmoL)を加え、-50℃まで昇温させながら2.5時� �攪拌した。反応混合液に希クエン酸水溶液� �加えて減圧留去して、得られた残渣を酢酸� �チル抽出した(30 mLx3)。合した有機層を飽和� ��塩水洗浄(30 mL)し、無水硫酸マグネシウム� �燥し
、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ� �:酢酸エチル=4:1)にて精製し、777 mgの無色結� ��である表題化合物を得た(収率74%)。
MS (FAB) (m/z): 307 (MH ⁺ -HOCH ₂ CH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₁₉ H ₃₁ O ₃  (MH ⁺ -HOCH ₂ CH ₃ ):307.2273. Found, 307.2270.

第二工程
(3R)―3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル- 3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-( 2-プロピニルオキシ)-4-エピムチリン

 第一工程の化合物500 mg(1.36 mmoL)のN,N-ジメ� �ルホルムアミド溶液(10 mL)に、室温下水素化 ナトリウム(60%油状物)109 mg(2.71 mmoL)を加えて 室温下0.5時間攪拌した。同条件アルゴン雰囲 気下プロパルギルブロミド204 μL(2.71 mmoL)を� ��えて2時間攪拌した。反応混合物に希クエン 酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出(10 mLx3)し� �合した有機層を飽和食塩水洗浄(10 mL)し、無 水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1 )にて精製し、527 mgの黄色油状物である表題� ��合物を得た(収率96%)。
MS (FAB) (m/z): 345 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₃ O ₃  (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):345.2430. Found, 345.2387.

第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロピニルオキシ)-4- エピムチリン

 第二工程の化合物527 mg(1.30 mmoL)のメタノー ル溶液(10 mL)に、p-トルエンスルホン酸247 mg( 1.30 mmoL)を加え、室温下48時間攪拌した。反� �混合物を減圧留去し、残渣に水を加えて酢� �エチル抽出した(10 mLx3)。合した有機層を飽� ��食塩水洗浄(10 mL)し、無水硫酸マグネシウ� �乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた� �渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� ��キサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、331 mgの 黄色粉末状の表題化合物を得た(収率70%)。
MS (CI) (m/z): 363 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₅ O ₄  (MH ⁺ ):363.2535. Found, 363.2511.

(参考例16)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3, 12-ジメトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ- 4-エピムチリン

 参考例15の第二工程の方法に従って、参考� �15の第一工程の化合物518 mg(1.41 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)112 mg(2.81 mmoL)、およ� �ヨウ化メチル175μL(2.81 mmoL)を用いて反応を� �い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて� ��製し、537 mgの無色油状物である表題化合物 を得た(収率100%)。
MS (FAB) (m/z): 321 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₀ H ₃₃ O ₃  (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):321.2430. Found, 321.2394.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3, 12-ジメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例15の第三工程の方法に従って、第一� �程の化合物239 mg(0.62 mmoL)、およびp-トルエ� �スルホン酸119 mg(0.62 mmoL)を用いて反応を行� ��、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精 製し、174 mgの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率82%)。
MS (FAB) (m/z): 339 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₀ H ₃₅ O ₄  (MH ⁺ ):339.2535. Found, 339.2508.

(参考例16)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2- プロペニル)オキシ-4-エピムチリン

 参考例15の第二工程の方法に従って、参考� �15の第一工程の化合物500 mg(1.36 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)109 mg(2.71mmoL)、および� ��リルブロミド235 μL(2.71 mmoL)を用いて反応� �行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク� �マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に� ��精製し、554 mgの黄色油状の表題化合物を得 た(収率100%)。
MS (FAB) (m/z): 347 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₅ O ₃
(MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):347.2586. Found, 347.2623.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)オキシ-4- エピムチリン

 参考例15の第三工程の方法に従って、第一� �程の化合物554 mg(1.36 mmoL)、およびp-トルエ� �スルホン酸258 mg(1.36 mmoL)を用いて反応を行� ��、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精 製し、338 mgの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率68%)。
MS (FAB) (m/z): 365 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₇ O ₄  (MH ⁺ ):365.2692. Found, 365.2670.

(参考例17)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-1-デオキシ-12-デスエテニル-12- エトキシ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� ��キソ-4-エピムチリン

 参考例15の第二工程の方法に従って、参考� �15の第一工程の化合物500 mg(1.36 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)109 mg(2.71 mmoL)、およ� �ヨードエタン217 μL(2.71 mmoL)を用いて反応を 行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に� �精製し、537 mgの無色油状の表題化合物を得� ��(収率100%)。
MS (FAB) (m/z): 335 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₅ O ₃  (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):335.2586. Found, 335.2552.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -エトキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリ� ��

 参考例15の第三工程の方法に従って、第一� �程の化合物537 mg(1.36 mmoL)、およびp-トルエ� �スルホン酸258 mg(1.36 mmoL)を用いて反応を行� ��、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精 製し、118 mgの無色油状物である表題化合物� �得た(収率25%)。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₇ O ₄  (MH ⁺ ):353.2692. Found, 353.2667.

(参考例18)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(2-フルオロエトキシ)-3-メトキシ-14-メトキシ メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例15の第二工程の方法に従って、参考� �15の第一工程の化合物500mg(1.36 mmoL)、水素化� ��トリウム(60%油状物)109 mg(2.71 mmoL)、および1 -ブロモ-2-フルオロエタン345 mg(2.71 mmoL)を用� ��て反応を行い、得られた残渣をシリカゲル� ��ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ� �ル=8:1、次いでヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて� ��製し、86.4 mgの無色油状の表題化合物を得� �(収率15%)。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₄ FO ₃  (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):353.2492. Found, 353.2494.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(2-フルオロエトキシ)-3-メトキシ-11-オキソ-4- エピムチリン

 参考例15の第三工程の方法に従って、第一� �程の化合物86.4 mg(0.21 mmoL)、およびp-トルエ� ��スルホン酸39.6 mg(0.21 mmoL)を用いて反応を� �い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて� ��製し、52.8 mgの無色粉末状物である表題化� �物を得た(収率68%)。
MS (FAB) (m/z): 353 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₄ FO ₃  (MH ⁺ -H ₂ O):353.2492. Found, 353.2517.

(参考例19)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ-14-メト� ��シメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例15の第二工程の方法に従って、参考� �15の第一工程の化合物500 mg(1.36 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)163 mg(4.07 mmoL)、およ� �ジフルオロエタノールとp-トルエンスルホニ ルクロリドから調製したジフルオロエタノー ルp-トルエンスルホネート481 mg(2.04 mmoL)を用 いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ� ��ル=4:1)にて精製し、557 mgの無色油状の表題� ��合物を得た(収率95%)。
MS (FAB) (m/z): 371 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₃ F ₂ O ₃ (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ): 371.2398. Found, 371.2364.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メトキシ-11-オキ� ��-4-エピムチリン

 参考例15の第三工程の方法に従って、第一� �程の化合物557 mg(1.29 mmoL)、およびp-トルエ� �スルホン酸245 mg(1.29 mmoL)を用いて反応を行� ��、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精 製し、246 mgの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率49%)。
MS (FAB) (m/z): 389 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₅ F ₂ O ₄ (MH ⁺ ): 389.2503. Found, 389.2466.

(参考例20)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -エチルチオ-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ- 11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン1.00 g(2.84 mmoL)、参考例4 の化合物738
 mg(3.41 mmoL)、およびカリウムビス(トリメチ� ��シリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン溶液)6.82 mL( 3.41 mmoL)を用いて反応を行い、得られた残渣� ��シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ サン:酢酸エチル=6:1)にて精製して772 mgの無� �油状物である表題化合物を得た(収率60%)。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₃ H ₄₁ O ₄ S (MH ⁺ ):413.2726. Found, 413.2753.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -エチルチオ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチ� ��ン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物691 mg(1.67 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸318 mg(1.67 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精� ��し、510 mgの黄色油状物である表題化合物を 得た(収率83%)。
MS (FAB) (m/z): 369 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₇ O ₃ S (MH ⁺ ):369.2463. Found, 369.2438.

(参考例21)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メチルスル� ��ニル-11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の化合物500 mg(1.25 mmoL)� �塩化メチレン溶液(15 mL)に、氷冷下m-クロロ� ��安息香酸996 mg(3.75 mmoL)を加え、室温まで昇 温させながら0.5時間攪拌した。反応混合物を セライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄し た。合した有機層を減圧留去し、残渣に酢酸 エチル(15 mL)を加えて10%亜硫酸水素ナトリウ� ��水溶液(15 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水� �液(15 mLx3)で洗浄した。有機層を飽和食塩水� ��浄(15 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し� �ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシ� �カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル=2:1)にて精製し、478 mgの無色粉末 状物である表題化合物を得た(収率89%)。
MS (FAB) (m/z): 431 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₉ O ₆ S (MH ⁺ ):431.2467. Found, 431.2450.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-12-メチルスルホニル-11-オキソ-4-エ� ��ムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物400 mg(0.93 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸177 mg(0.93 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精� ��し、349 mgの無色粉末状物である表題化合物 を得た(収率97%)。
MS (FAB) (m/z): 369 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₀ H ₃₃ O ₄ S (MH ⁺ -H ₂ O):369.2160. Found, 369.2136.

(参考例22)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-プ ロピルチオ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン3.00 g(8.51 mmoL)、参考例5 の化合物2.35 g(10.2 mmoL)、およびカリウムビ� �(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン� ��液)20.4 mL(10.2 mmoL)を用いて反応を行い、得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し� �3.59 gの黄色油状の表題化合物を得た(収率99% )。
MS (CI) (m/z): 427 (MH ⁺ ).
HRMS (CI) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₄₃ O ₄ S (MH ⁺ ):427.2882. Found, 427.2903.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-プロピルチオ-4-エピム� ��リン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物3.00 g(7.03 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸1.34 g(7.03 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精 製し、2.38 gの無色油状物である表題化合物� �得た(収率88%)。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₉ O ₃ S (MH ⁺ ):383.2620. Found, 383.2655.

(参考例23)
第一工程
(3R)-3-ブチルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デ スエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-1 1-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン3.00 g(8.51 mmoL)、参考例6 の化合物2.49 g(10.2 mmoL)、およびカリウムビ� �(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン� ��液)20.4 mL(10.2 mmoL)を用いて反応を行い、得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1)にて精製し� �3.14 gの無色粉末状物である表題化合物を得� ��(収率84%)。
MS (FAB) (m/z): 441 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₅ H ₄₅ O ₄ S (MH ⁺ ):441.3039. Found, 441.3022.

第二工程
(3R)-12-ブチルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-� �スエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチ� ��ン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物3.00 g(6.81 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸1.30 g(6.81 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精 製し、2.71 gの無色油状物である表題化合物� �得た(収率100%)。
MS (FAB) (m/z): 397 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₃ H ₄₁ O ₃ S (MH ⁺ ):397.2776. Found, 397.2791.

(参考例24)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-ペ ンチルチオ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン3.00 g(8.51 mmoL)、参考例7 の化合物2.64 g(10.2 mmoL)、およびカリウムビ� �(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン� ��液)20.4 mL(10.2 mmoL)を用いて反応を行い、得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1)にて精製し� �3.14 gの無色油状の表題化合物を得た(収率81% )。
MS (FAB) (m/z): 455 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₆ H ₄₇ O ₄ S (MH ⁺ ):455.3195. Found, 455.3224.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-ペンチルチオ-4-エピム� ��リン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物3.00 g(6.60 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸1.26 g(6.60 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精 製し、2.61 gの無色油状物である表題化合物� �得た(収率96%)。
MS (FAB) (m/z): 411 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₄₃ O ₃ S (MH ⁺ ):411.2933 Found, 411.2927.

(参考例25)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(2-フルオロエチル)チオ-3-メトキシ-14-メトキ シメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン1.00 g(2.84 mmoL)、参考例8 の化合物800 mg(3.41 mmoL)、およびカリウムビ� �(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン� ��液)6.82 mL(3.41 mmoL)を用いて反応を行い、得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し� �1.14 gの黄色油状物である表題化合物を得た( 収率93%)。
MS(FAB) (m/z): 431 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₃ H ₄₀ FO ₄ S (MH ⁺ ):431.2631. Found, 431.2666.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-2-デスエテニル-12- (2-フルオロエチル)チオ-3-メトキシ-11-オキソ- 4-エピムチリン

 実施例2の第三工程の方法に従って、第一工 程の化合物1.00 g(2.32 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸662 mg(3.48mmoL)を用いて反応を行い� ��得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト� ��ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精� �し、652 mgの無色粉末状物である表題化合物� ��得た(収率73%)。
MS (FAB) (m/z): 387 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₆ FO ₃ S (MH ⁺ ):387.2369. Found, 387.2367.

(参考例26)
第一工程
(3R)-12-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチ� �)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニ� �-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4- エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン1.00g(2.84 mmoL)、参考例9� �化合物1.18
 g(3.41 mmoL)、およびカリウムビス(トリメチ� �シリル)アミド(0.5mol/Lトルエン溶液)6.82 mL(3.4 1 mmoL)を用いて反応を行い、得られた残渣を� ��リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ ン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、1.33 gの無色� ��状物である表題化合物を得た(収率79%)。
MS (FAB) (m/z): 481.5 (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₇ H ₄₉ O ₃ SSi (MH ⁺ -HOCH ₂ OCH ₃ ):481.3172. Found, 481.3191.

第二工程
(3R)-12-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチ� �)チオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニ� �-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物1.10 g(2.03 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸580 mg(3.05 mmoL)を用いて反応を行� �た。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し� �氷冷アルゴン雰囲気下t-ブチルジメチルシリ ルクロリド247 mg(1.82 mmoL)、および2,6-ルチジ� ��0.21 mL(1.82 mmoL)を加え、自然昇温させなが� �144時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸� �溶液を加え減圧留去して、酢酸エチル抽出� �た(15 mLx3)。合した有機層を飽和食塩水洗浄( 15 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ� �し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカ� �ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸 エチル=4:1、次いで1:1)にて精製し、680 mgの無 色油状物である表題化合物を得た(収率67%)。
MS (FAB) (m/z): 499 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₇ H ₅₁ O ₄ SSi (MH ⁺ ):499.3277. Found, 499.3267.

(参考例27)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2- プロペニル)チオ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン3.00 g(8.51 mmoL)、参考例1 0の化合物3.88 g(17.0 mmoL)、およびカリウムビ� ��(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン 溶液)20.4 mL(10.2 mmoL)を用いて反応を行い、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1、次いで4:1)� ��て精製し、376 mgの黄色油状物である表題化 合物を得た(収率10%)。
MS (FAB) (m/z): 425.5 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₄₁ O ₄ S (MH ⁺ ):425.2726. Found, 425.2749.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(2-プロペニル)チオ-4-エ ピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物350 mg(0.82 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸234 mg(1.23 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精 製し、175 mgの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率56%)。
MS (FAB) (m/z): 381 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₇ O ₃ S (MH ⁺ ):381.2463. Found, 381.2470.

(参考例28)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-(1-メチルエ� ��ル)チオ-11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン3.00 g(8.51 mmoL)、参考例1 1の化合物2.35 g(10.2 mmoL)、およびカリウムビ� ��(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン 溶液)20.4 mL(10.2 mmoL)を用いて反応を行い、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し� ��2.43 gの黄色油状物である表題化合物を得た (収率67%)。
MS (FAB) (m/z): 427.5 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₄₃ O ₄ S (MH ⁺ ):427.2882. Found, 427.2932.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-12-(1-メチルエチル)チオ-11-オキソ-4- エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物2.00 g(4.69 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸1.34 g(7.04 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)にて精 製し、1.43 gの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率80%)。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₉ O ₃ S
(MH ⁺ ):383.2620. Found, 383.2609.

(参考例29)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-フ ェニルチオ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン3.00 g(8.51 mmoL)、参考例1 2の化合物2.70 g(10.2 mmoL)、およびカリウムビ� ��(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン 溶液)20.4 mL(10.2 mmoL)を用いて反応を行い、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し� ��3.39 gの無色粉末状物である表題化合物を得 た(収率86%)。
MS (FAB) (m/z): 429.5 (MH ⁺ -CH ₃ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₆ H ₃₇ O ₃ S (MH ⁺ -CH ₃ O):429.2463. Found, 429.2442.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-フェニルチオ-4-エピム� ��リン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物3.00 g(6.51 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸1.86 g(9.77 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精 製し、2.23 gの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率82%)。
MS (FAB) (m/z): 417.6 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₅ H ₃₇ O ₃ S (MH ⁺ ):417.2463. Found, 417.2433.

(参考例30)
第一工程
(3R)-12-(4-クロロフェニル)チオ-3-デオキソ-11-� �オキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキ シメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン2.00 g(5.67 mmoL)、参考例1 3の化合物2.03 g(6.80 mmoL)、およびカリウムビ� ��(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン 溶液)13.6 mL(6.80 mmoL)を用いて反応を行い、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1、次いで20:1) にて精製し、1.57 gの無色粉末状物である表� �化合物を得た(収率56%)。
MS (FAB) (m/z): 495 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₇ H ₄₀ ClO ₄ S (MH ⁺ ):495.2336. Found, 495.2334.

第二工程
(3R)-12-(4-クロロフェニル)チオ-3-デオキソ-11-� �オキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ -4-エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物1.40 g(2.83 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸808 mg(4.25 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精 製し、1.02 gの無色粉末状物である表題化合� �を得た(収率80%)。
MS (FAB) (m/z): 433 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₅ H ₃₄ ClO ₂ S (MH ⁺ -H ₂ O):433.1968. Found, 433.1995.

(参考例31)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2- ピリジル)チオ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の方法に従って、特許文 献19記載の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デス� ��テニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-� �キソ-4-エピムチリン2.00 g(5.67 mmoL)、参考例1 4の化合物1.80 g(6.80 mmoL)、およびカリウムビ� ��(トリメチルシリル)アミド(0.5 mol/Lトルエン 溶液)13.6 mL(6.80 mmoL)を用いて反応を行い、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し� ��2.10 gの無色油状物である表題化合物を得た (収率80%)。
MS (FAB) (m/z): 462 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₆ H ₄₀ NO ₄ S (MH ⁺ ):462.2678. Found, 462.2673.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(2-ピリジル)チオ-4-エピ ムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物2.00 g(4.33 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸1.24 g(6.50 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精� ��し、1.17 gの無色油状物である表題化合物を 得た(収率65%)。
MS (FAB) (m/z): 418 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₃₆ NO ₃ S (MH ⁺ ):418.2416. Found, 418.2439.
(参考例32)

第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メチルスル� ��ィニル-11-オキソ-4-エピムチリン

 実施例2の第一工程の化合物500 mg(1.25 mmoL)� �塩化メチレン溶液(15 mL)に、-70℃下m-クロロ� ��安息香酸366 mg(1.38 mmoL)を加え、0.67時間攪� �した。反応混合物をセライトろ過し、残渣� �塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減� �留去し、残渣に酢酸エチル(15 mL)を加えて10% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液(15 mLx3)で洗浄した。� �機層を飽和食塩水洗浄(15 mL)し、無水硫酸マ グネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製� �、314 mgの無色粉末状の表題化合物を得た(収 率61%)。
MS (FAB) (m/z): 415 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₉ O ₅ S (MH ⁺ ):415.2518. Found, 415.2534.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-メルカプト- 11-オキソ-4-エピムチリン

 文献の方法(Tetrahedron Lett. 1984, 25,
1753.)に従って、第一工程の化合物100 mg(0.24 m moL)のトリフルオロ酢酸溶液(3 mL)を40℃にて1. 5時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を減圧� �去し、残渣にメタノール(2.5 mL)、およびト� �エチルアミン(2.5 mL)を加え、室温下4時間攪� ��した。反応混合物を減圧留去して、得られ� ��残渣に酢酸エチル(3 mL)を加え、飽和塩化ア ンモニウム水溶液(3 mL)、次いで飽和食塩水(3  mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し� ��ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシ� ��カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン :酢酸エチル=2:1)にて精製し、88.1 mgの無色粉� ��状物である表題化合物を得た(収率95%)。
MS (EI) (m/z): 384 (M ⁺ ).
HRMS (EI) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₆ O ₄ S (M ⁺ ):384.2334. Found, 384.2340.

第三工程
(3R)-12-(2-クロロエチル)チオ-3-デオキソ-11-デ� �キシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシ メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例15の第二工程の方法に従って、第二� �程の化合物1.00 g(2.60 mmoL)、水素化ナトリウ� ��(60%油状物)156 mg(3.90 mmoL)、および1-ブロモ-2 -クロロエタン0.32 mL(3.90 mmoL)を用いて反応を 行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(ヘキサン:アセトン=100:1)にて 精製し、937 mgの無色油状物である表題化合� �を得た(収率81%)。
MS (FAB) (m/z): 447.5 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₃ H ₄₀ ClO ₄ S (MH ⁺ ):447.2336. Found, 447.2344.

第四工程
(3R)-12-(2-クロロエチル)チオ-3-デオキソ-11-デ� �キシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4- エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第三工 程の化合物900 mg(2.01 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸574 mg(3.02 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精� ��し、585 mgの無色油状物である表題化合物を 得た(収率72%)。
MS (FAB) (m/z): 385 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₄ ClO ₂ S (MH ⁺ -H ₂ O):385.1968. Found, 385.1956.

(参考例33)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-12-(2, 2,2-トリフルオロエチル)チオ-4-エピムチリン

 参考例32の第三工程の方法に従って、参考� �32の第二工程の化合物1.00 g(2.60 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)156 mg(3.90 mmoL)、およ� �ヨウ化2,2,2-トリフルオロエタン0.38 mL(3.90 mm oL)を用いて反応を行い、得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:� ��酸エチル=20:1)にて精製し、1.00 gの無色粉末 状物である表題化合物を得た(収率82%)。
MS (FAB) (m/z): 467 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₃ H ₃₈ F ₃ O ₄ S(MH ⁺ ): 467.2443. Found, 467.2441.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-11-オキソ-12-(2,2,2-トリフルオロエチ ル)チオ-4-エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物950 mg(2.04 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸582 mg(3.06 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1、次い� �1:4)にて精製し、443 mgの無色粉末状物である 表題化合物を得た(収率51%)。
MS (FAB) (m/z): 423 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₁ H ₃₄ F ₃ O ₃ S(MH ⁺ ): 423.2181. Found, 423.2218.

(参考例34)
第一工程
(3R)-12-ベンゾイルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ -12-デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメト� ��シ-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例32の第三工程の方法に従って、参考� �32の第二工程の化合物1.00 g(2.60 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)156 mg(3.90 mmoL)、およ� �塩化ベンゾイル0.45 mL(3.90 mmoL)を用いて反応 を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)� ��て精製し、1.08 gの無色油状物である表題化 合物を得た(収率85%)。
MS (FAB) (m/z): 489 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₈ H ₄₁ O ₅ S (MH ⁺ ):489.2675. Found, 489.2719.

第二工程
(3R)-12-ベンゾイルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ -12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピ� ��チリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物1.00 g(2.05 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸586 mg(3.08 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1、次い� �4:1)にて精製し、780 mgの無色粉末状物である 表題化合物を得た(収率86%)。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₆ H ₃₇ O ₄ S (MH ⁺ ):445.2413. Found, 445.2441.

(参考例35)
第一工程
(3R)-12-ベンジルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12 -デスエテニル-3-メトキシ-14-メトキシメトキ� ��-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例32の第三工程に従って、参考例32の第 二工程の化合物1.00 g(2.60 mmoL)、水素化ナト� �ウム(60%油状物)156 mg(3.90 mmoL)、および臭化� �ンジル0.46 mL(3.90 mmoL)を用いて反応を行い、 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加 えて洗浄後吸引ろ過し、1.07 gの無色粉末状� �である表題化合物を得た(収率87%)。
MS (FAB) (m/z): 475 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₈ H ₄₃ O ₄ S (MH ⁺ ):475.2882. Found, 475.2899.

第二工程
(3R)-12-ベンジルチオ-3-デオキソ-11-デオキシ-12 -デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピム� ��リン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物1.00 g(2.11 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸603 mg(3.17 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1、6:1、� ��いで4:1)にて精製し、566 mgの無色粉末状物� �ある表題化合物を得た(収率62%)。
MS (FAB) (m/z): 413 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₆ H ₃₇ O ₂ S (MH ⁺ -H ₂ O):413.2514. Found, 413.2491.

(参考例36)
第一工程
(3R)-12-(3-ベンゾイルオキシ)プロピルチオ-3-デ オキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキ� ��-14-メトキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチ� �ン

 参考例32の第三工程の方法に従って、参考� �32の第二工程の化合物1.25 g(3.25 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)195 mg(4.88 mmoL)、およ� �安息香酸3-ブロモプロピル2.27 g(9.75 mmoL)を� �いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ チル=10:1)にて精製し、1.54 gの無色油状物で� �る表題化合物を得た(収率87%)。
MS (FAB) (m/z): 547 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₃₁ H ₄₇ O ₆ S (MH ⁺ ):547.3093. Found, 547.30.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(3-ヒドロキシ)プロピルチオ-3-メトキシ-14-メ トキシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 第一工程の化合物1.53 g(2.80 mmoL)の無水メタ ノール溶液(28 mL)に、氷冷アルゴン雰囲気下� ��酸カリウム774 mg(5.60 mmoL)を加え、自然昇温 させながら1.5時間攪拌した。反応混合物をセ ライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。 合した有機層を減圧留去して、残渣に希クエ ン酸水溶液(10mL)を加えて酢酸エチル抽出(10 m Lx3)した。合した有機層を飽和食塩水洗浄(10  mL)し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、 溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ� ��=4:1、次いで1:1)にて精製し、1.13 gの無色油� ��物である表題化合物を得た(収率91%)。
MS (FAB) (m/z): 442 (M ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₄₂ O ₅ S (M ⁺ ):442.2753. Found, 442.2769.

第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12 -(3-フルオロ)プロピルチオ-3-メトキシ-14-メト キシメトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン

 第二工程の化合物1.10 g(2.49 mmoL)のトルエン 溶液(25 mL)に、氷冷アルゴン雰囲気下1,8-ジア ザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン1.12 mL(7.47 mmoL) 、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフ ルオリド1.03 mL(3.74 mmoL)を滴下し、自然昇温� ��せながら1.5時間攪拌した。反応混合物に希� ��エン酸水溶液(20 mL)を加えて酢酸エチル抽� �(30 mLx3)した。合した有機層を飽和食塩水(30� �mL)洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ� �し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢 酸エチル=4:1)にて精製し、197 mgの黄色油状物 である表題化合物を得た(収率18%)。
MS (FAB) (m/z): 445 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₄ H ₄₂ FO ₄ S (MH ⁺ ):445.2788. Found, 445.2768.

第四工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-12-(3-フルオロ)プロピルチオ-11-オキ ソ-4-エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第三工 程の化合物187 mg(0.42 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸120 mg(0.63 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精� ��し、143 mgの無色粉末状物である表題化合物 を得た(収率85%)。
MS (FAB) (m/z): 383 (MH ⁺ -H ₂ O).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₂ H ₃₆ FO ₂ S (MH ⁺ -H ₂ O):383.2420. Found, 383.2424.

(参考例37)
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-14-メトキシメトキシ-12-{エキソ-8’- メチル-8’-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カ� �ボニル}チオ-11-オキソ-4-エピムチリン

 参考例32の第三工程の方法に従って、参考� �32の第二工程の化合物5.00 g(13.0 mmoL)、水素� �ナトリウム(60%油状物)780 mg(19.5 mmoL)、およ� �特許記載の方法(WO2005023257)により合成したト ロピン-3-メシレート3.14 g(14.3 mmoL)を用いて� �応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ� �クロマトグラフィー(NH、ヘキサン:酢酸エチ� ��=10:1、次いで4:1)にて精製し、2.41 gの無色油 状物である表題化合物を得た(収率37%)。
MS (FAB) (m/z): 508.5 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₉ H ₅₀ NO ₄ S (MH ⁺ ):508.3461. Found, 508.3482.

第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3- メトキシ-12-{エキソ-8’-メチル-8’-アザビシ� ��ロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル}チオ-11-オキ� ��-4-エピムチリン

 実施例2の第二工程の方法に従って、第一工 程の化合物2.40 g(4.73 mmoL)、およびp-トルエン スルホン酸2.24 g(11.8 mmoL)を用いて反応を行� �、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ� �グラフィー(NH、酢酸エチル、次いで酢酸エ� �ル:メタノール=20:1)にて精製し、1.07 gの無色 粉末状物である表題化合物を得た(収率49%)。
MS (FAB) (m/z): 464 (MH ⁺ ).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C ₂₇ H ₄₆ NO ₃ S (MH ⁺ ):464.3198. Found, 464.3242.

(試験例)
 MIC[最小発育阻止濃度(MIC, minimum inhibitory co ncentration)]の測定は、NCCLS寒天平板希釈法   (Methodsfor dilution antimicrobial susceptibility testsf or bacteria that growaerobically; approved standard-six th edition. NCCLS. 2003, M7-A6, Vol. 23 (No.2).)に� �じて行った。その結果、本発明化合物が優� �た抗菌活性を有することを見出した。
 本発明に係る化合物は、特にメチシリン耐� ��ブドウ球菌(例えば、methicillin-resistant Staphyl ococcus aureus L39)、キノロン‐メチシリン耐性 ブドウ球菌(例えば、Staphylococcus aureus OITI MR 1-1002)、ペニシリン耐性肺炎球菌(例えば、peni cillin-resistant Streptococcus pneumoniae PR44)、キノ� ��ン耐性肺炎球菌(例えば、Streptococcus pneumonia e No.55)、バンコマイシン耐性腸球菌(例えば� �Enterococcus faecium A2280)などの薬剤耐性グラム 陽性菌に対し強い抗菌活性を示す。