DERIVES DE N-BENZENESULFONYL-L-PROLINE EN TANT QU'AGONISTES DE LA BRADYKININF, B2

5 Domaine de l'invention

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la N- benzènesulfonyl-L-proline, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Ces nouveaux composés présentent une action inhibitrice vis-à-vis de la 0 brady inine et sont utiles en thérapeutique, particulièrement pour le traitement de la douleur et de l'inflammation, et notamment dans le traitement de l'asthme, du choc traumatique cérébral et des rhinites allergiques. Art antérieur

On sait que l'une des possibilités de traitement de certaines pathologies à 5 caractère douloureux et/ou inflammatoire (telles que l'asthme, la rhinite, le choc septique, la douleur dentaire, etc..) est d'inhiber l'action de certaines hormones telles que la bradykinine ou la kallidine. En effet ces hormones peptidiques sont impliquées dans un grand nombre de processus physiologiques dont certains sont liés de façon étroite à ces pathologies. 0 Bien qu'actuellement aucun produit possédant ce mode d'action ne soit encore commercialisé, de nombreuses études ont été entreprises pour créer des composés susceptibles d'être antagonistes des récepteurs de la bradykinine. La bradykinine est une hormone peptidique constituée de 9 aminoacides (Arg-Pro-Pro- Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) et la kallidine est une hormone peptidique (Lys-Arg-Pro- 5 Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) qui comporte un aminoacide supplémentaire (Lys) par rapport à la bradykinine. On sait que des études antérieures ont permis d'obtenir des peptides qui interagissent avec les récepteurs de la bradykinine : certains comme le Bradycor (CP.0127 de la société Cortech), l'Icatibant (HOE 140 de la société Hoechst) ["Bradycor" et "Icatibant" sont des dénominations communes internationales 0 (DCI)] ou encore le NPC 17761 (de la société Scios-Nova) présentent une action inhibitrice de la fixation de la bradykinine sur son récepteur B ₂ . Plus récemment, des composés non peptidiques ont été proposés comme antagonistes vis-à-vis de la fixation de la bradykinine sur son récepteur B ₂ , notamment dans EP-A-0596406 et EP-A-0622361. On sait en outre que certains composés de structure apparentée à 5 celles des composés visés dans les deux demandes de brevet précitées ont déjà été décrits, notamment dans DE-A-3617183 et EP-A-0261539. eu égard à leurs éventuelles propriétés antithrombotiques.

But de l'invention

Il existe un besoin d'atténuer ou de supprimer chez les mammifères et surtout chez l'homme les douleurs et les inflammations.

Pour satisfaire ce besoin, on a recherché une nouvelle solution technique qui soit efficace dans le traitement des inflammations et des algies quelle que sou leur origine, notamment dans le traitement des algies liées a des phénomènes inflammatoires.

Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique, qui met en oeuvre une fixation compétitive au niveau du récepteur B ₂ de la bradykinine entre (i) la bradykinine et les hormones apparentées ou analogues, et (n) une substance antagoniste, et qui fait appel à des composés de benzènesulfonamide structurellement différents des produits connus précités et qui limitent ou inhibent substantiellement la fixation de la bradykinine et des hormones analogues sur ledit récepteur B ₂ de la bradykinine. Conformément à cette nouvelle solution technique on se propose de fournir, selon un premier aspect de l'invention, des composés dérivés de N- benzènesulfonyl-L-proline en tant que produits industriels nouveaux ; selon un second aspect de l'invention, un procédé de préparation de ces composés, et selon un troisième aspect de l'invention, une utilisation de ces composés notamment en thérapeutique en tant qu'agents antalgiques et/ou anti-inflammatoires. Objet de l'invention

Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on préconise en tant que produit industriel nouveau, un composé dérivé de la N-benzenesulfonyl-L-proline qui est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitue par . (i) les composés de formule :

dans laquelle :

X _] et X ₂ représentent chacun indépendamment un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C C ₃ , R _! représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluoroalkyle en Ci-Cs, ou un groupe alkyle en C C ₃ à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, R ₂ représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH , A représente un groupe

-

B représente une liaison simple, -CO-, -CO-CH ₂ -, -CO-CH ₂ -O-, -CO-

CH =CH-ou -SO ₂ -, m représente 2 ou 3, n représente 0, 1 , 2 ou 3,

R ₃ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,

W représente CH (le noyau aromatique est le groupe phényle) ou N (le noyau aromatique est un groupe pyridyle), le groupe amidine C( = NR ₂ )NH ₂ peut être en position 2, 3 ou 4 sur le noyau aromatique, et, (ii) leurs sels d'addition.

Selon l'invention, on préconise aussi un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition. On préconise également l'utilisation d'une substance antagoniste d'un récepteur de la bradykinine et des hormones analogues, ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance antagoniste du récepteur B ₂ de la bradykinine et choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non- toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des pathologies impliquant la bradykinine ou ses analogues, en particulier vis-à-vis des algies, et notamment dans le traitement ou la prévention de pathologies liées à des états inflammatoires ou douloureux. Description détaillée de l'invention

Dans la formule générale I des composés de l'invention, on entend par atome d'halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, l ^' halogène préféré étant l'atome de chlore.

Par groupe alkyle en C C ₃ à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, on entend ici les groupes méthyle, éthyle, propyle et 1-méthyléthyle.

Dans le composé de formule I, l'hétérocycle azoté de structure pyrrolidine comprend 1 atome de carbone asymétrique. Selon l'invention, ce carbone est de configuration S, ce qui correspond à la configuration de la L-proline.

Par "sels d'addition", on entend les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou un acide organique. Les acides minéraux préférés pour salifier un composé basique de formule ï sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Les acides organiques préférés pour salifier un composé basique de formule I sont les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, maléique, fumarique, oxalique, citrique, lactique et trifluoroacétique.

Le procédé de préparation des composés de formule I, que l'on préconise selon l'invention comprend, selon une première variante A, les étapes consistant à : (1°) faire réagir un acide de formule :

0=C.

OH dans laquelle :

Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle en CpC ₃ à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, Xi et X ₂ représentent chacun indépendamment un halogène ou un groupe alkoxy en C C ₃ , avec une aminé de formule :

HN (R ₃ ) - (CH ₂ ) _n - ) ( III )

dans laquelle R ₃ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, n représente 0, 1, 2 ou 3, et W représente CH ou N, dans un solvant tel que par exemple du dichloroinéthane et en présence d'activateurs couramment utilisés pour créer des liaisons de type peptidique tels que par exemple le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carboditmide (EDCI) et le 1-

hydroxy-7-aza-benzotriazole (HOAT), à une température proche de la température ambiante (i.e. une température comprise entre environ 0 et environ 40°C, et mieux une température comprise entre 10 et 35°C), pendant 2 à 50 heures, pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle R ₍ , R ₃ , X _{l t} X ₂ , n et W conservent la même signification que ci-dessus ; (2°) faire réagir le composé de formule IV, ainsi obtenu, avec le sulfure d'hydrogène en excès dans un solvant anhydre du type de la pyridine, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 40°C, pendant 2 à 40 heures pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle R _t , R ₃ , X, , X ₂ , n et W conservent la même signification que ci-dessus ; (3°) faire réagir le composé de formule V, ainsi obtenu, avec un agent de méthylation en excès, de préférence l'iodure de méthyle, dans un solvant tel que par exemple l'acétone, à une température proche de la température d'ébullition du milieu

réactionnel, éventuellement sous une pression supérieure à la pression atmosphérique et pendant 1 à 5 heures, pour obtenir un composé de formule :

ou l'un de ses sels d'addition, où R R ₃ , X X ₂ , n et W conservent la même signification que ci-dessus ; (4°) faire réagir le composé de formule VI, ainsi obtenu, avec un sel d'ammonium, préférentiellement l'acétate d'ammonium, dans un solvant comme par exemple l'éthanol, à une température comprise entre la température ambiante et 100°C, pendant 1 à 10 heures, pour obtenir un composé de formule I :

dans laquelle :

R, représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C C ₃ à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée,

Xi et X ₂ représentent chacun indépendamment un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C C ₃ ,

A représente un groupe -N(R ₃ )-(CH ₂ ) _n -,

B représente une liaison simple,

W représente CH ou N,

R ₂ représente un atome d'hydrogène, R ₃ représente H ou CH ₃ , n représente 0, 1 , 2 ou 3 ; et,

(5°) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I , ainsi obtenu, sous forme de base libre avec un acide minéral ou organique pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant ; ou, selon une seconde variante B, les étapes consistant à :

(1 °) faire réagir un composé de formule :

0=C-A-H dans laquelle :

R _! représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C,-C ₃ à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, Xi et X: représentent chacun indépendamment un halogène ou un groupe éthoxy, représente un groupe

où n représente 0, 1 , 2 ou 3, et m représente 2 ou 3, avec un composé de formule VIII :

dans laquelle B représente -CO-, -CO-CH ₂ , -CO-CH ₂ -O-, ou -CO-CH =CH-, selon des conditions analogues à celles de l 'étape ( 1 °) de la variante A ci-dessus, pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle R _{) 5} Xi , X ₂ conservent la même signification que ci-dessus, A représente un groupe

B représente un groupe -CO-, -CO-CH ₂ -, -CO-CH ₂ -0- ou -CO-CH = CH-, m représente 2 ou 3, n représente 0, 1, 2 ou 3, W représente CH, et

R, représente un atome d'hydrogène ; et,

(2°) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I, ainsi obtenu, avec un acide pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant ; selon une troisième variante C, les étapes consistant à :

(1 °) faire réagir un composé de formule :

0=C-A-H dans laquelle :

R, représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C C ₃ , à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, Xi et X2 représentent chacun indépendamment un halogène ou un groupe méthoxy, A représente un groupe

— N N— ou -NH- (CH ₂ ) _n - N —

( ^CH 2 ) _m où m représente 2 ou 3, et n représente 0, 1, 2 ou 3, avec un composé de formule :

dans laquelle B représente -CO-, -CO-CH ₂ , -CO-CH,-O-, ou -CO-CH =CH-, et W représente CH ou N, selon des conditions analogues à celles précédemment décrites pour réaliser l'étape 1 de la variante A et obtenir un composé de formule :

dans laquelle R,, X,, X ₂ , A, B et W conservent la même signification que dans les composés de départ ;

(2°) faire réagir le composé de formule X, ainsi obtenu, avec de l'hydroxylamine, dans un solvant comme par exemple le DMSO, à température ambiante et pendant 1 à 12 heures, pour obtenir le composé de formule :

dans laquelle Ri, X X ₂ , A, B et W conservent la même signification que dans les composés de départ ;

(3°) faire réagir le composé de formule XI, ainsi obtenu, avec de l'anhydride acétique, de préférence dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante pendant 1 à 8 heures, pour obtenir le composé de formule :

dans laquelle R), Xi, X ₂ , A, B et W conservent la même signification que dans les composés de départ ; (4°) effectuer une réduction du composé de formule XII, ainsi obtenu, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que par exemple le catalyseur de Lindlar, dans un solvant tel que par exemple le méthanol. sous une pression d'hydrogène d'environ 10 ³ à 10 ⁶ pascals et à température ambiante pour obtenir le composé de formule :

dans laquelle Ri, X] , X ₂ , A, B et W conservent la même signification que dans les composés de départ et R ₂ représente un atome d'hydrogène ; et. (5°) si nécessaire obtenir le sel d'addition du composé de formule I. ainsi obtenu, par réaction avec un acide approprié.

L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques obtenus avec des composés selon l'invention. Dans le cas de composés présentant dans leur structure un carbone asymétrique, l'absence d'indication particulière, ou la mention (R,S) signifie qu'il s'agit de composés racémiques ; dans le cas de composés présentant une chiralité, celle-ci est indiquée à la suite immédiate de l'indexation du substituant porté par ledit carbone asymétrique ; on utilise alors les signes (R) ou (S), conformément aux règles de Cahn, Ingold et Prelog. La nomenclature utilisée dans les exemples est celle préconisée par les Chemical Abstracts : ainsi certains dérivés de la L-proline peuvent devenir, après réaction de la fonction acide avec une aminé, des dérivés de la 2-(S)- pyrrolidinecarboxamide.

Dans la partie expérimentale, les "préparations" sont relatives aux composés intermédiaires et les "exemples" sont relatifs aux produits selon l'invention.

Les points de fusion (F) indiqués ci-après sont en général mesurés à l'aide d'un banc Koffler et ne sont pas corrigés, il s'agit alors de points de fusion instantanée.

Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (Η) ou pour l ' isotope 13 du carbone ( ¹³ C) : on indique le déplacement chimique par rapport au signal du tétraméthylsilane et, entre parenthèses, la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet. q pour quadruplet, m pour multiplet, si pour signa! large) et le nombre de

protons concernés par le signal. A titre indicatif, les spectres RMN H ont été réalisés à 300 MHz. PREPARATION I l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N-[(3- cyanophényl)méthyl]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide

On prépare une solution de 4 g (7,85.10 ^"3 mole) de N-[[3-[(2,4-diméthyl- quinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-L-pr oline dans 40 ml de di¬ chlorométhane et on ajoute 1 ,5 g (7,85.10 ^'3 mole) de chlorhydrate de l-(3-dimé- thylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDCI), 1 ,07 g (7.85.10 ^"3 mole) de 1- hydroxy-7-aza-benzotriazole (HOAT), puis 1 , 14 g (8,63.10 ^"3 mole) de 3-(amino- méthyl)benzonitrile. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (15- 25°C) pendant 2 heures. On ajoute alors 10 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium puis on décante la phase organique. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane puis les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 ; v/v). On obtient ainsi 2,6 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 55 %). F = 94-98 °C [α] _D ²³ = -51 ° (c = 0,32 ; CHC1 ₃ ) PREPARATION II l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N-[3- (aminothioxométhyl)phényiméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarboxam ide

On prépare une solution de 2, 1 g (3,36. 10 ^{" 3} mole) du composé obtenu selon la préparation I, dans 30 ml de pyridine et 3 ml de triéthylamine et on introduit dans cette solution du sulfure d'hydrogène par barbottage pendant 0,5 h à température ambiante, puis on laisse réagir pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau puis on extrait le mélange par du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 1/1 ; v/v). On obtient ainsi 0,8 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (Rendement = 35 %). F = 116-118°C [α] _D ²⁸ = -51 ° (c = 0,3 ; CHC1 ₃ )

PREPARATION III l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N-[3- [(imino)(méthylthio)méthyl]phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidin ecarboxanιide, iodhydrate On prépare une solution de 0,6 g (0,9.10 ^'3 mole) du composé obtenu selon la préparation II dans 20 ml d'acétone et on ajoute 1 ,94 g (13,6.10 ^"3 mole) d'iodure de méthyle. On chauffe la mélange réactionnel à doux reflux pendant 2 heures puis on concentre sous pression réduite. On obtient 0,72 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (Rendement = 100 %). F = 146-148°C

[ ] _D ²⁸ = -10° (c = 0,3 ; CH ₃ OH) Exemple 1 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyI]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N-[3- (aminoiminométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarboxami de On porte à reflux pendant 2 heures une solution de 0,72 g (0,9.10 ^' mole) du composé obtenu selon la préparation III et de 0,21 g (2,7. 10 ^" mole) d'acétate d'ammonium dans 20 ml d'éthanol. Après élimination du solvant sous pression réduite, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit

® obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice greffé NH ₂ (Lichroprep -

NH ₂ commercialisé par Merck avec comme éluant un mélange dichloro- méthane/méthanol (98/2 ; v/v). On obtient ainsi 0, 19 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 30 %). Exemple 2 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[3-

(aminoiminométhyI)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarbox amide, dichiorhydrate On dissous 0, 19 g (0,28.10 ^"3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 1 dans 1 ml d'acide chlorhydrique IN puis on lyophilise cette solution. On obtient ainsi 0,2 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle.

F = 194-196°C

[α] _D ²³ = 22° (c = 0,34 ; CH ₃ OH)

PREPARATION IV l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichiorop hényI]sulfonyl]-N- méthyl-N-(4-cyanophénylméthyl)-2(S)-pyrrolidinecarboxamid e

En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-[(N- méthyl)aminométhyl]benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (Rendement = 80 %).

F = 64°C [α] _D ²³ = -39° (c = 0,55 ; CH ₃ OH)

PREPARATION V l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N- méthyl-N-[4-(aminothioxométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrrol idinecarboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu (Rendement = 60 %).

F = 50°C

[α] _D ²³ = . 44° (c = 0,36 ; CH ₃ OH)

PREPARATION VI l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N- méthyl-N-[4-[(imino)(méthylthio)méthyl]phénylméthyl]-2( S)-pyrrolid ^' e- carboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation III, au départ du composé obtenu selon la préparation V, on obtient le produit attendu (Rendement = 97 %).

F = 53°C [α] _D ²³ = - 7° (c = 0,34 ; CH ₃ OH)

Exemple 3 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N- méthyl-N-[4-(aminoiminométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrroIi dinecarboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation VI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc

(Rendement = 50 %).

F = 100°C

[α] _D ²³ = - 42° (c = 0,31 ; CH ₃ OH)

Exemple 4 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyI]-N- méthyl-N-[4-(aminoiminométhyl)phénylméthyI]-2(S)-pyπOli dinecarboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (Rendement ≈ 70 %).

F = 205 °C

[α] _D ²³ = 16° (c = 0,30 : CH ₃ OH)

PREPARATION VII

H[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloro phényl]sulfonyl]-N-(4- cyanophénylméthyl)-2(S)-pyrrolidinecarboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4- (aminométhyl)benzonitrile, on obtient le produit attendu (Rendement = 65 %).

F = 96-98 °C

[α] _D ²⁹ = -56° (c = 0,32 ; CHCI ₃ )

PREPARATION VIII l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichlorop héπyl]suIfonyl]-N-[4- (aminothioxométhyI)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarboxam ide

En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu (Rendement = 35 %).

F = 106-110°C

[α] _D ²⁹ = + 21 ° (c = 0,28 ; CHC1 ₃ ) PREPARATION IX l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[4-

[(imino)(méthylthio)méthyl]phényIméthyl]-2(S)-pyιτo Iidinecarboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation III. au départ du composé obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu (Rendement = 95 %).

F = 150-152°C

[α] _D ²³ = - 10° (c = 0,30 ; CH ₃ OH)

Exemple 5 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yi)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N-[4- (aminoiminométhyl)phénylméthyI]-2(S)-pyrrolidinecarboxami de

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc

(Rendement = 57 %).

F = 115-118°C [ ] _D ²⁵ = - 42° (c = 0,29 ; CH ₃ OH)

Exemple 6 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[4-

(aminoiminométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarbox amide, bis-(méthane— sulfonate) On prépare une solution de 160 mg (0,25.10 ^"3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 5 dans 5 ml d'éthanol puis on ajoute une solution de 50,4 mg

(0,525.10 ^'3 mole) d'acide méthanesulfonique dans 2 ml d'éthanol. On maintient le

milieu réactionnel pendant 0,5 h sous agitation à température ambiante, puis on le verse lentement dans 50 ml d'éther éthylique. Il se forme un précipité que l'on filtre après environ 0,5 h. Le solide est lavé à l'éther puis repris en solution dans 20 ml d'eau distillée. La solution obtenue est lyophilisée et on obtient ainsi 210 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 86 %).

F = 180°C

[α] _D ^2î = - 25° (c = 0,32 ; CH ₃ OH)

PREPARATION X l-[[3-[2-MéthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophény l]sulfonyl]-N-(4-cyano- phénylméthyl)-2(S)-pyrrolidinecarboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de N-[[3-[(2- méthylquinolιn-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophénylJsulfon yl]-L-prolιne, on obtient le produit attendu (Rendement = 76 %).

F = 86-90°C [α] _D ³¹ = - 46° (c = 0,31 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XI l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yI]sulfonyl]-N-[4-

(aminothioxométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarbo xamide

En opérant de façon analogue à la préparation II , au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu (Rendement = 47 %).

F = 130-132°C

[α] _D ³¹ = + 24° (c = 0,30 ; CHC1 ₃ )

PREPARATION XII l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[4- [(imino)(méthylthio)méthyl]phénylméthyl]-2(S)-pyrroIidin ecarboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation III, au départ du composé obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu (Rendement = 99 %).

F = 160-162°C

[ ] _D ³¹ = - 20° (c = 0,30 ; CH ₃ OH) Exemple 7 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichloiOphén yl]sulfonyl]-N-[4-

(aminoiminométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecarbox amide

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 35 %).

Exemple 8 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOphén yl]sulfonyl]-N-[4- (aminoiminométhyl)phénylméthyl]-2(S)-pyrrolidinecaι boxaιnide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle

(Rendement = 98 %).

F = 178-180°C

[α] _D ²² = - 35° (c = 0,35 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XIII l-[[3-[2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophény l]suIfonyI]-N-(3-cyano- phény l)-2 (S) -pyrroli dinecarboxam ide

En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 3- aminobenzonitrile, on obtient le produit attendu (Rendement = 75 %).

F = 112-114°C [ ] _D ²¹ = - 53° (c = 0,33 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XIV l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloι ophényl]suIfonyl]-N-[3-

(aminothioxométhyl)phényI]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation II. au départ du composé obtenu selon la préparation XIII, on obtient le produit attendu (Rendement = 50 %).

F = 134-136°C

[α] _D ²² = - 130° (c = 0,32 ; CHC1 ₃ )

PREPARATION XV l-[[3-[(2-Méthylqu olin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-N-[3- [(imino)(méthylthio)méthyl]phényI]-2(S)-pyrrolidinecarbox amide

En opérant de façon analogue à la préparation III, au départ du composé obtenu selon la préparation XIV, on obtient le produit attendu (Rendement = 95 %).

F = 160-164°C

[α] _D ²² = - 42° (c = 0,32 ; CH ₃ OH) Exemple 9 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichloι ophéπyl]sulfonyl]-N-[3-

(aminoiminométhyl)phényl]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 1 1 %).

RMN'H (DMSO)

1 ,90-2,02 (m , 3H) ; 2,27 (m , 1H) ; 2,60 (s , 3H) ; 3,37-3,40 (m , 1H) ; 3,58 (m , 1H) ; 4,57-4,59 (m , 1H) ; 5,52 (m , 2H) ; 6,47 (m large, 3H) ; 7,29-7,56 (m . 7H); 7,65-7,67 (d , 1H) ; 7,76-7,78 (d , 1H) ; 7,90 (m , 1H) ; 8, 10-8, 13 (d , 1H) ; 8,20- 8,23 (d , 1H). Exemple 10 l-[[3-[(2-MéthyIquinoIin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichiorophén yl]sulfonyl]-N-[3- (aminoiminométhyl)phényl]-2(S)-pyrroIidinecarboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (Rendement = 99 %). F = 192-195°C

[α] _D ²² = - 37° (c = 0,31 ; CH ₃ OH) PREPARATION XVI l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [(pipérazin-l-yl)carbonyl]pyrroiidine

Ce composé est obtenu à partir de son sel d'addition avec l'acide trifluoroacétique, par action d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, extraction avec de l'acétate d'éthyle et élimination du solvant sous pression réduite. F = 169°C [α] _D ^M = - 2,7° (c = 0,44 ; CHC1 ₃ ) Exemple 11 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbonyl]p yrrolidine

On prépare une suspension de 0,261 g ( 1,3.10 ^{' 3} mole) du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)benzoïque dans 10 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,182 g (0,95.10 ^"3 mole) de EDCI et 0, 13 g (0,95.10 ^"3 mole) de HOBT. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes puis on ajoute 0,5 g (0,86.10 ^"3 mole) du composé obtenu selon la préparation XVI. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau glacée. On ajoute doucement une solution d'hydroxyde de sodium IN de façon à amener le pH à 8 et on extrait par du dichlorométhane plusieurs fois. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur

(R) gel de silice greffé NH ₂ (Lichroprep NH ₂ ) avec comme éluant un mélange dichloro- méthane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 0,4 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 64 %).

F = 139°C

[α] _D ²² = - 31 ° (c = 0,33 ; CH ₃ OH)

Exemple 12 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[4-(aminoiminométhyI)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbony l]pyrrolidine, dichlorhydrate

On prépare une solution de 0,35 g (0,48.10 ^'3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 11, dans 8 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'éthanol. On ajoute 0,5 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'éther éthylique puis remis en solution dans 20 ml d'eau distillée. La lyophilisation de la solution conduit à 0,35 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (Rendement = 90 %).

F = 211 °C

[α] _D ²² = - 11 ° (c ≈ 0,34 ; CH ₃ OH)

Exemple 13 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolm-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOph ényI]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[2-[4-(aminoiminométhyl)phényI]-l-oxoéthyl]pipéra zin-l-yl]carbonyl]- pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 11 , au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)-phénylacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (Rendement = 74 %).

F = 126°C

[α] _D ²⁷ = - 32° (c = 0,32 ; CH ₃ OH)

Exemple 14 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[2-[4-(aminoiminométhyI)phényl]-l-oxoéthyl]pipérazin -l-yl]carbonyl]- pyrrolidine, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (Rendement = 88 %). F = 200°C f ] _D ²⁷ = + 20° (c = 0,35 ; CH ₃ OH)

Exemple 15 l-[[3-[(2,4-DiméthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyI]-2(S)-

[[4-[2-[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipér azin-l-yI]carbonyl]- pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 1 , au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)phénoxyacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (Rendement = 77 %).

F = 128°C [α] _D ²⁷ = - 32° (c = 0,35 ; CH ₃ OH)

Exemple 16 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[2-[4-(aminoiminométhyI)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipér azin-l-yl]carbonyl]- pyrrolidine, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide couleur crème (Rendement = 95 %).

F = 213°C

[ ] _D ²⁷ = + 22° (c ≈ 0,37 ; CH ₃ OH) Exemple 17 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOphén yl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[4-

(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbonyl]pyrro lidine

En opérant de façon analogue à l 'exemple 1 1 , au départ de l-[[3-[(2- méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfony l]-2(S)-[(pipérazin-l-yl) carbonyl]pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc

(Rendement = 52 %).

F = 152°C

[ ] _D ²⁸ = - 37° (c = 0,32 ; CH ₃ OH)

Exemple 18 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[4-

(aminoiminométhyI)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbonyl]pyπO lidine, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon la préparation de l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc crème (Rendement = 95 %). F = 208°C

[ ] _D ²⁸ = + 10° (c = 0,37 ; CH ₃ OH)

Exemple 19 l-[[3-[2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophény l]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-

[4-(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxoéthyl]pipérazin-l-y l]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à l'exemple 17, au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)-phénylacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 86 %).

F = 155°C

[α] _D ²⁸ = + 0,6° (c = 0,35 ; DMSO)

Exemple 20 l-[[3-[2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophény l]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2- [4-(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxoéthyl]pipérazin-l-yl]c arbonyI]pyrrolidine, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe crème (Rendement = 90 %). F = 188°C

[α] _D ³⁰ = + 12° (c = 0,36 ; CH ₃ OH)

Exemple 21 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOphén yI]sulfonyI]-2(S)-[[4-[2-

[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéraz -l-yl]carbonyl]-pyrroIidine En opérant de façon analogue à l'exemple 17, au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)phénoxyacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 60 %).

F = 130°C

[α] _D ³⁰ = - 32,5° (c = 0,36 ; DMSO) Exemple 22 l-[[3-[(2-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichIoroph� �nyl]suIfonyI]-2(S)-[[4-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipérazin -l-yl]carbonyl]pyrro-- lidine, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige clair (Rendement = 86 %).

F = 215°C

[α] _D ²⁸ = + 11 ° (c = 0,4 ; CH ₃ OH)

Exemple 23 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichIorophén yl]suifonyl]-N-[l-[4-

(aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yl]-2(S)-pyrrolid inecarboxamide

On prépare une solution de 0,48g (2,39.10 ^{" 3} mole) d'acide 4-(aminoimino- méthyl)benzoïque dans 40 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,5 g (2,63.10 ^" mole) d'EDCI et 0,36 g (2,63.10 ^"3 mole) d'HOAT. Après une heure d'agitation de ce mélange à température ambiante, on ajoute 1 ,5 g (2,3. 10 ^" mole) du dichlorhydrate de l-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophé� �ιyl]sulfonyl]-N-[pipéridin-

4-yl]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide et 0,5 g (5,5. 10 ^"3 mole) de N-méthylmorpholine,

et on maintient sous agitation pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est

(R) purifié par chromatographie sur gel de silice greffé NH ₂ (Lichroprep NH ₂ ) avec comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 0,33 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 19 %). RMN'H (DMSO) 1,36 (m , 2H) ; 1,70 (m , IH) ; 1 ,84 (m , 3H) ; 1 ,99 (m , 1H) ; 2, 13 (m , IH); 2,60 (s , 3 H) ; 3,02 (m , IH) ; 3, 12 (m , IH) ; 3,34 (m , 2H) ; 3,53 (m , IH); 3,74 (m , IH) ; 4,25 (m , IH) ; 4,34 (m , IH) ; 5,53 (s , 2H) ; 7,44 (m , 4H) ; 7,56 (d , 2H) ; 7,85 (m , 3H) ; 7,99 (d , IH) ; 8, 10 (d , IH) ; 8,22 (d , I H) ; 8.97 (s large , 3H). Exemple 24 l-[[3-[(2-MéthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[l-[4- (aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yl]-2(S)-pyrrolidine carboxamide, bis(méthanesulfonate)

En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 23, on obtient le produit attendu avec sous forme d'une poudre blanche (Rendement = 66 %). F = 184-188°C

[ ] _D ²⁵ = - 6,7 ° (c = 0,67 ; CH ₃ OH) PREPARATION XVII l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyI]-N- [pipéridin-4-yl]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate Ce composé est obtenu suivant un procédé analogue à la synthèse du chlorhydrate de l-[[3-[(2-méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2.4-dichlorophén yl]-sulfo- nyl]-N-[pipéridin-4-yl]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide, décrite précédemment, en rem¬ plaçant la 8-hydroxy-2-méthylquinoléine par la 8-hydroxy-2,4-dimέthylquinoléine. F = 184-186°C [α] _D ^2î = - 14,2° (c = 0,56 ; CH ₃ OH) PREPARATION XVIII l-[[3-[(2,4-Diméthylqumolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOph ényI]sulfonyl]-N- [(pipéridin-4-yl)méthyl]-2(S)-pyrrolidinecarboxarnide, dichlorhydrate

Ce composé est obtenu en opérant de façon analogue au procédé de la préparation XVII, mais en remplaçant le dérivé protégé de la 4-aminopipéridine par un dérivé protégé de la 4-(aminométhy!)pipéridine. F = 195°C

[α] _D ²⁴ = - 32,2° (c = 1 ; CH ₃ OH) Exemple 25 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[l- [4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yI]-2(S)-pyπOlid inecarboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ du composé obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu avec (Rendement =

36 %).

RMN'H (DMSO)

1,30 (m , 2H) ; 1,70 (m , IH) ; 1,84 (m , 3H) ; 1,98 (m , IH) ; 2, 1 1 (m , IH); 2,55 (s , 3 H) ; 2,62 (s , 3H) ; 3,02 (m , 2H) ; 3,40 (m , 2H) ; 3,56 (m , IH) ; 3,75 (m ,

IH) ; 4,33 (m , 2H) ; 5,52 (s , 2H) ; 6,53 (m large , 3H) ; 7,28 (s , I H) ; 7,37

(d , 3H) ; 7,48 (t , IH) ; 7,66 (d , IH) ; 7,81 (m , 3H) ; 7,96 (d , I H) ; 8,09

(d , IH).

Exemple 26 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[l-

[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yl]-2(S)-pyrro lidinecarboxamide, bis(méthanesulfonate)

En opérant de façon analogue à l'exemple 6, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 78 %). F = 186-188°C

[α] _D ²⁵ = - 9° (c = 0,79 ; CH ₃ OH)

Exemple 27 l-[[3-[(2,4-DiméthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-N-[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéridin -4-yl]-2(S)-pyrrolidine- carboxamide

En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 23, par réaction du produit obtenu selon la préparation XVII avec l'acide 4-(aminoiminométhyl)- phénoxyacétique, on obtient, le produit attendu (Rendement = 47 %).

RMN'H (DMSO) 1,25 (m , 2H) ; 1 ,71 (m , 2H) ; 1 ,84 (m , 2H) ; 2, 12 (m , 2H) ; 2.55 (s , 3H) ; 2,62

(s , 3 H) ; 2,80 (m , IH) ; 3, 13 (m , 2H) ; 3,40 (m , IH) ; 3,53 (m , I H); 3,73 (m ,

2H) ; 4,10 (m , IH) ; 4,33 (m , IH) ; 4,86 (m , 2H) ; 5,53 (s , 2H) ; 6.45 (m large ,

3H) ; 6,90 (d , 2H) ; 7,28 (s , IH) ; 7,38 (d , IH) ; 7,48 (t , IH) ; 7.68 (t , 3H) ;

7,81 ( d , IH) ; 7,96 (d , IH) ; 8, 10 (d , IH).

Exemple 28 l-[[3-t(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[l- [2-[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéridin-4- yl]-2(S)-pyrrolidine- carboxamide, bis(méthanesυlfonate) En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 6, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 72 %).

F = 170°C

[α] _D ²¹ = - 4,2° (c = 0,93 ; CH ₃ OH)

Exemple 29 l-[[3-t(2,4-Diméthylquinolin-8-yi)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéridin -4-yl]méthyl]-2(S)-pyrro- lidinecarboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 42 %).

RMN'H (DMSO)

1, 10 (m , 2H) ; 1,64 (m , 3H) ; 1,86 (m , 2H) ; 2,05 (m , I H) ; 2, 14 (m , IH); 2,56

(s , 3 H) ; 2,64 (s , 3H) ; 2,97 (m , 3H) ; 3,39 (m , 2H) ; 3,56 (m , IH) ; 3,85 (m ,

IH) ; 4,29 (m , IH) ; 4,36 (m , IH) ; 4,85 (s , 2H) ;.5,55 (s , 2H) ; 6,60 (m large , 3H) ; 6,92 (d , 2H) ; 7,30 (s , IH) ; 7,40 (d , IH) ; 7,50 (t , IH) ; 7,69 (t , 3H) ;

7,84 (d , IH) ; 8,05 (m , IH) ; 8, 12 (d , IH).

Exemple 30 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyI]pipéridin -4-yl]méthyl]-2(S)- pyrrolidinecarboxamide, bis(méthanesulfonate)

En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 29, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 70 %).

F = 170°C [α] _D ²¹ = - 19° (c = 0,91 ; CH ₃ OH)

Exemple 31 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phényI]-l-oxoéthyl]pipéridin- 4-yl]méthyl]-2(S)-pyrroli dinecarboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII et du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)

phénylacétique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle

(Rendement = 44 %).

F = 130-132°C

[α] _D ²⁰ = - 28° (c = 0,90 ; CH ₃ OH) Exemple 32 l-[[3-[(2,4-Diméthylquuιolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloro phényl]sulfonyl]-N-[[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phényI]-l-oxoéthyl]pipéridin- 4-yl]méthyl]-2(S)- pyrrolidinecarboxa ide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 31, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 77 %).

F = 210-214°C

[α] _D ²⁴ = - 17,5° (c = 0,75 ; CH ₃ OH)

Exemple 33 l-[[3-[2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxynιéthyl]-2,4-dichloro phénj l]suIfonyl]-N-[[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yl]méthyl] -2(S)-pyπOlidine- carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 , au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(amιnoιmιnométhyl)benzoιque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc-cassé (Rendement = 59 %).

Exemple 34 l-[[3-[2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloroph ényl]sulfonyl]-N-[[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yl]méthyl] -2(S)-pyriOlidine- carboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l 'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 33, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 77 %).

F = 186-190 °C

[α] _D ²⁵ = -19° (c = 1 ,05 ; CH ₃ OH) Exemple 35 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichloiOphén yl]sulfonyl]-N-[[l-[4-

(aminoiminométhyl)benzoyl]pipéridin-4-yl]méthyl]-2(S)- pyrrolidinecarboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ de chlorhydrate de l'acide 4(amιnoιmιnométhyl)benzoιque et du dichlorhydrate de l-[[3-[(2-méthyl- quιnolιn-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dιchlorophényl]sulfonyl]-N -[(pιpéπdm-4-yl)méthyl]-

2(S)-pyrrolidιnecarboxamιde, et après purification au moyen d'une chromatographie

en phase inverse sur gel de silice greffé RP18 avec comme éluant le mélange eau/acétonitrile/acide chlorhydrique (63/32/1 ; v/v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide poudreux blanc (Rendement = 39 %).

F = 210 °C [α] _D ²⁶ = -28° (c = 0,98 ; CH ₃ OH)

Exemple 36 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[[l-[2-

[4-(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxoéthyI]pipéridin-4-y l]méthyl]-2(S)-pyrroli- dinecarboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)benzoïque et du chlorhydrate de l-[[3-[2-méthylqui- nolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-N-[(pip éridin-4-yl)méthyl]-2(S)- pyrrolidine carboxamide, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes

(Rendement = 36 %). F = 120-126°C

[α] _D ²⁶ = - 33° (c = 0,95 ; CH ₃ OH)

Exemple 37 l-[[3-[(2-MéthyIquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[[l-[2-

[4-(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxoéthyl]pipéridin-4-y l]méthyl]-2(S)-pyrroli- dinecarboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 36, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 77 %).

F = 186-190°C [α] _D ²⁶ = - 19° (c = 1 ,05 ; CH ₃ OH)

Exemple 38 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[[l-[2-

[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyi]pipéridin-4- yl]méthyI]-2(S)-pyrroli- dinecarboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 31 , au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)phénoxyacétique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 73 %).

F = 134-138°C

[α] _D ²⁵ ≈ - 29° (c = 1 ,05 ; C ₂ H ₅ OH) Exemple 39

l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[[l-[2-

[4-(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéridin-4- yl]méthyl]-2(S)-pyrro- lidinecarboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12. au départ du composé obtenu à l'exemple 38, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune clair

(Rendement = 79 %).

F = 197-200° C

[α] _D ²⁴ = - 22° (c = 0,95 ; CH ₃ OH)

Exemple 40 l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyI]-2,4-dichlorop hényl]suIfonyl]-N-[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxoéthyl]pipéridin- 4-yl]-2(S)-pyrrolidine- carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 , au départ du composé obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle (Rendement = 50 ).

Exemple 41 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichIoiOp hényl]sulfonyl]-N-[l-

[2-[4-(aminoiminométhyl)phényI]-l-oxoéthyI]pipéridin- 4-yl]-2(S)-pyrroIidine- carboxamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 40, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 82 %).

F = 205 °C

[ ] _D ²¹ = - 7,7° (c = 1 , 10 ; CH ₃ OH) Exemple 42 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichIoiOphén yl]sulfonyl]-N-[l-[2-[4-

(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxoéthyl]pipéridin-4-yI]- 2(S)-pyπ olidine- carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)phénylacétique, on obtient, le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 52 %).

F = 114-120 °C

[α] _D ²⁶ = - 29° (c = 0,95 ; CH ₃ OH)

Exemple 43 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[l-[2-[4-

(aminoiminométhyl)phényI]-l-oxoéthyl]pipéridin-4-yI]- 2(S)-pyπOlidύ e- carboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 42, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 77 %).

F = 189-191 °C [ _α ] _D ²⁶ = - 10° (c = 0,95 ; CH ₃ OH)

Exemple 44 l-[[3-[(2-Méthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[l-[2-[4-

(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéridm-4-yl]- 2(S)-pyriOlidine- carboxamide En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 42, au départ du chlorhydrate de l'acide 4-(aminoiminométhyl)phénoxyacétique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 59 %).

F = 134-138 °C

[α] _D ²⁴ = - 27° (c = 0,95 ; CH ₃ OH) Exemple 45 l-[[3-[(2-MéthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophén yl]sulfonyl]-N-[l-[2-[4-

(aminoiminométhyl)phénoxy]-l-oxoéthyl]pipéridin-4-yl] -2(S)-pyι iOlidine- carboxamide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 44, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement ≈ 78 %).

F = 195-200 °C

[α] _D ²⁴ ≈ - 9° (c = 1,00 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XIX l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop héπyl]suIfonyl]-2(S)-

[[4-(3-cyanobenzoyl)pipérazin-l-yl]carboπyl]pyιτolidi ne

En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ d'acide 3- cyanobenzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide poudreux blanc

(Rendement = 86 ). F = 131°C

[α] _D ²³ = - 13° (c = 0,45 ; CHC1 ₃ )

Exemple 46 l-[[3-[(2,4-DiméthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[3-[(amino)(hydroxyimino)nιéthyl]benzoyl]pipérazin -l-yl]carbonyl]pyrrolidine On prépare une solution de 1 ,02 g (1,44. 10 ^"3 mole) du composé obtenu selon la préparation XIX dans 16 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 0, 16 g

(2,3.10 ^{" 3} mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 0,48 g (4,76.10 ^'3 mole) de

triéthylamine. Après 4 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute à nouveau les mêmes quantités de chlorhydrate d'hydroxylamine et de triéthylamine et on continue l'agitation pendant 12 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau. Le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide. On obtient ainsi 0,7 g du produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (Rendement = 66 %). F = 160°C

[ ] _D ²³ = - 4° (c = 0,50 ; CHC1 ₃ ) PREPARATION XX l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[3-[(acétoxyimino)(amino)méthyI]benzoyI]pipérazin-l-y l]carbonyl]pyrrolidine

On ajoute 90 mg (0,88.10 ³ mole) d'anhydride acétique à une solution de

0,62 g (0,84.10 ^'3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 46 dans 6 ml de tetrahydrofurane et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant

30 n. On ajoute 50 ml de dichlorométhane et on lave cette phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,65 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. F = 130°C [α] _D ²³ = - 8° (c = 0,25 ; CHC1 ₃ ) Exemple 47 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyιnéthyl]-2,4-dichlor ophényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[3-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbonyl]p yrrolidine

On prépare une solution de 0,6 g (0,76.10 ³ mole) du composé obtenu selon la préparation XX dans 10 ml de méthanol, on ajoute 30 mg de catalyseur de Lindlar (à 5 % de palladium) et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 6 heures. Après élimination du catalyseur par filtration, la solution est concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice greffé

® NH ₂ (Lichroprep NH ₂ ) avec comme éluant le mélange dichlorométhane/méthanol (97/3 ; v/v). On obtient ainsi 0,47 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune- pâle (Rendement = 85 %). F = 158°C

[α] _D ²² = + 10° (c ≈ 0,50 ; CHC1 ₃ ) Exemple 48 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichIorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[3-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbonyl]p yrrolidine, dichlorhvdrate

On prépare une solution de 380 mg (0,52. 10 ^" mole) du composé obtenu selon l'exemple 47 dans 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Après 30 mn d'agitation du mélange on filtre le précipité obtenu et on le lave avec un peu d'éther éthylique. Après séchage, le produit est remis en solution dans 6 ml d'eau, filtré et lyophilisé. On obtient ainsi 389 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc. F = 210°C

[α] _D ²⁰ = + 22° (c = 0,65 ; CH ₃ OH) Exemple 49 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[3- [4-(aminoiminométhyl)phényl]propyl]-2(S)-pyrrolidinecarbox amide

On prépare une solution de 1 g (1 ,96.10° mole) de l-[[3-[(2,4-diméthyl- quinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl]-L-pr oline dans 10 ml de DMF et on ajoute 0,41 g (2, 16.10 ^'3 mole) de EDCI et 0,29 g (2, 16.1O ^"3 mole) de HOAT. Après 30 mn sous agitation à température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de 0,54 g (2, 16.10 ³ mole) de dichlorhydrate de 3-[4-aminoimino- méthyl)phényl]propanamine dans 7 ml de DMF et 0,22 g (2, 16. 10 ^" mole) de N- méthylmorpholine. Après 14 heures sous agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 150 ml d'eau glacée et 10 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. Le produit précipité est filtré et repris en solution dans du dichlorométhane. La solution est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice greffé NH ₂ avec comme éluant le mélange dichlorométhane éthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 500 mg du produit attendu sous la forme d'un solide blanc cristallisé (Rendement = 39 %). F = 130-134 °C

[α] _D ²⁴ = - 42° (c = 0,33 ; CHC1 ₃ ) Exemple 50 l-[[3-[(2,4-DiméthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[3- [4-(aminoiminométhyl)phényl]propyl]-2(S)-pyrrolidinecarbox amide, dichlorhydrate

On prépare une solution de 230 mg (0,34.10 ^'3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 49 dans 5 ml de méthanol et on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 4N dans l'éther éthylique. Après 15 mn sous agitation, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu en solution dans de l'eau et on lyophilise cette solution. On obtient ainsi 250 mg du produit attendu sous forme de cristaux jaune clair (Rendement = 98 %).

F = 188-190 °C

[α] _D ²⁵ = - 37° (c = 0,31 ; CH ₃ OH)

Exemple 51 l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[2- [4-(aminoiminométhyl)phényl]éthyl]-2(S)-pyrrolidinecarbox a ide, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue aux exemples 49 et 50, au départ de dichlorhydrate de 2-[4-(aminoiminométhyl)phényl]éthanaιτιine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 30 %). F = 190-194 °C

[ ] _D ²⁴ = - 22° (c = 0,36 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XXI l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxynιéthyl]-2,4-dichlor ophényl]sulfoπyl]-2(S)-

[[4-(l,l-diméthyléthoxycarbonyl)hexahydro-l,4-diazépin -l- yl]carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 1-(1, 1- diméthyléthoxycarbonyl)-hexahydro-l ,4-diazépine (ou N-Boc-homopipérazine), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 79 %).

F = 60 °C [α] _D ²⁵ = - 17° (c = 0,34 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XXII l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[(hexahydro-l,4-diazépin-l-yl)carbonyl]pyrrolidine

On prépare une solution de 2,05 g (2,96. 10 ^J mole) du composé obtenu selon la préparation XXI dans 20 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à

0 °C et on ajoute 0.32 g (2,96.10 ^"3 mole) d'anisole et 5 ml d'acide trifluoroacétique.

Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 0 °C et 1 heure à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et on ajoute une solution IN d'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour amener le milieu à pH12. On extrait cette phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,68 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 95 %).

F = 65 °C [α] _D ²³ = - 27° (c = 0,34 ; CH ₃ OH)

Exemple 52 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]hexahydro-l,4-diazépin-l- yl]carbonyl]- pyrrolidine En opérant de façon analogue à l'exemple 1 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (Rendement = 32 %).

F = 180°C

[α] _D ²⁴ = - 35° (c = 0,30 ; CH ₃ OH) Exemple 53 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]hexahydro-l,4-diazépin -l-yl]carbonyI]- pyrrolidine, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12. au départ du composé obtenu selon l'exemple 51, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc

(Rendement = 78 %).

F = 200°C

[α] _D ²⁶ = - 5,5 ° (c = 0,31 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XXIII l-[[3-[(2,4-Di éthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichloiOphényl]sulfonyI ]-2(S)-

[[4-[3-(4-cyanophényl)-l-oxo-2(E)-propényI]pipérazin-l -yl]carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 1 , au départ d'acide 4-cyano- cinnamique (dans cette synthèse, on utilise le HOAT en remplacement du HOBT), on obtient le produit attendu, sous forme de cristaux blancs (Rendement = 79 %). F = 118 °C

[α] _D ²⁶ = - 12° (c = 0,50 ; CHC1 ₃ )

Exemple 54 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinorm-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichloiOph ényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[3-[4-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]phényl]-l-oxo-2( E)-propényl]pipérazin-l- yI]carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 46, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (Rendement = 94 %).

F = 186 °C [α] _D ²⁵ = + 17,5° (c = 0,39 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XXIV l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[3-[4-[(acétoxyimino)(amino)méthyl]phényl]-l-oxo-2 (E)-propényl]pipérazin-l- yl]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XX. au départ du composé obtenu selon l'exemple 54, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 87 %). F = 134 °C [α] _D ²⁵ = - 16° (c = 0,32 ; CHC1 ₃ ) Exemple 55 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[3-[4-(aminoiminométhyl)phényl]-l-oxo-2(E)-propény l]pipérazin-l-yl]- carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 47, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 96 %). F = 155 °C

[α] _D ²⁵ = - 13° (c = 0,50 ; CH ₃ OH) PREPARATION XXV 3-Amino-6-chloro-2-méthoxytoluène, chlorhydrate

On prépare une solution de 32,57 g (0, 16 mole) de 6-chloro-2-méthoxy-3- nitrotoluène dans 230 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'éthanol et on ajoute lentement sous agitation, à température ambiante, 182,25 g (0,8 mole) de chlorure stanneux (dihydrate). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis refroidi et versé sur de l'eau. On ajoute une solution IN d'hydroxyde de sodium de façon à atteindre pH13 et on extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu gommeux est dissous dans l'éther éthylique et on ajoute 167 ml d'une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le sel précipité est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient ainsi 24,5 g du produit attendu sous forme de cristaux violets (Rendement = 78 %). F = 162-168 °C PREPARATION XXVI Chlorure de 4-chloro-2-méthoxy-3-méthylbenzènesulfonyle On prépare un mélange de 10,46 g (0,05 mole) du composé obtenu selon la préparation XXV dans 21 ml d'acide chlorhydrique concentré et 6, 5 ml d'acide acétique. On refroidit à - 10 °C et on ajoute lentement une solution de 3.76 g (0,054

mole) de nitrite de sodium dans 5,5 ml d'eau. Cette solution de sel de diazonium est ajoutée lentement à un mélange de 74 ml d'acide acétique saturé d'anhydride sulfureux et 1 ,62 g de chlorure cuivreux maintenu à 10 °C. Après 30 minutes sous agitation à 10-15 °C, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 3,6 g du produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 62 %). F = 88-92 °C PREPARATION XXVII Chlorure de 3-bromométhyl-4-chloro-2-méthoxybenzènesulfonyle

On prépare une solution de 4,4 g (0,017 mole) du composé obtenu selon la préparation XXVI dans 20 ml de 1 , 1 ,2,2-tetrachloroéthane et on ajoute 9,21 g (0,052 mole) de N-bromosuccinimide et 0,209 g (0,8. 10 ^"3 mole) de peroxyde de benzoyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 135 °C sous agitation, pendant 3 heures, puis refroidi et versé sur 250 ml d'eau. On extrait avec du dichlorométhane et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ;v/v). On obtient ainsi 3,6 g du produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 62 %). F = 88-92 °C PREPARATION XXVIII l-[(3-Bromométhyl-4-chloro-2-méthoxyphényl)sulfonyl]-L-pi Oliπe, methyl ester

On prépare une solution de 1 ,7 g (0,01 mole) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline et de 1 ,6 g de bicarbonate de potassium dans 5 ml d'eau que l'on ajoute lentement et sous agitation à une solution de 3,5 g (0,01 mole) du composé obtenu selon la préparation XXVII dans 20 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite encore 1,6 g de bicarbonate de potassium en solution dans 5 ml d'eau. Après 1 heure sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 4.13 g du produit attendu sous forme d'une gomme jaune orangée. [α] _D ²⁵ = - 33,5° (c = 0,75 ; CHC1 ₃ )

RMN 1H (CDC1 ₃ )

1,8-2, 1 (m , 4H) ; 3,35 (m , IH) ; 3,56 (m , I H) ; 3,68 (s , 3H) ; 4, 12 (s , 3H) ; 4,6 (d , 1 H) ; 4,68 (d , IH) ; 7,31 (d , IH) ; 7,85 (d , I H). PREPARATION XXIX l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl] sulfonyl]-L-pro!ine, methyl ester

On prépare une solution de 1 ,62 g (9,4.10 ^"3 mole) de 2,4-diméthyl-8- hydroxyquinoléine dans 10 ml de DMF et on ajoute 0.281 g (9,4.10 ^' mole) d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile). Après agitation du mélange pendant une heure à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 4 g (9,4.10 ^" mole) du composé obtenu selon la préparation XXVIll dans 30 ml de DMF. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 5 heures à température ambiante puis versé sur 400 ml d'eau froide. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau sur le filtre et séché sous vide. On obtient ainsi 3.8 g du produit attendu sous forme de cristaux gris (Rendement = 78 %). F = 66-70 °C

[α] _D ²⁵ = - 8,5° (c = 0,95 ; CHC1 ₃ ) PREPARATION XXX l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyI]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl] sulfonyl]-L-proline On ajoute doucement 8 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium à une solution de 3,76 g (7,2.10 ^{" 3} mole) du composé obtenu selon la préparation XXIX dans 35 ml de méthanol et 35 ml d'eau. Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN. Le mélange est extrait par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange acétate d'éthyle/éthanol (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 1,73 g du produit attendu sous forme de cristaux beiges (Rendement = 47 %). F = 134-138 °C [ ] _D ²⁶ = + 83° (c = 0,98 ; CHC1 ₃ ) PREPARATION XXXI l-[[3-[(2,4-DiméthylquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl] sulfonyl]-2(S)-[[4-(4-cyanobenzoyl)pipérazin-l-yI]carbonyl] pyriOlidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 49, au départ du composé acide obtenu selon la préparation XXX et du chlorhydrate de l-[4-cyanobenzoyl)pipérazine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 96 %). F = 139-141 °C

[α] _D ²⁶ = - 4,6° (c = 0.98 ; CHC1 ₃ )

Exemple 56 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl] sulfonyl]-2(S)-[[4-[4-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]benzoyl] pipérazin-l- yl]carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 46, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 86 %).

F = 152-154 °C [α] _D ²⁶ = - 2,7° (c = 1,00 ; DMSO)

PREPARATION XXXII l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl] sulfonyl]-2(S)-[[4-[4-[(acétoxyimino)(amino)méthyl]benzoyl ]pipérazin-l- yl]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 56, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 98 %).

F = 110-112 °C

[α] _D ²⁶ = - 4,7° (c = 1 ,00 ; CHC1 ₃ ) Exemple 57 l-[[3-[(2,4-diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl]sulfonyl]-

2(S)-[[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin-l-yl]ca rbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 47, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (Rendement = 71 %).

F = 147-150 °C

[α] _D ²⁶ = - 3,7° (c = 0,75 ; CHC1 ₃ )

Exemple 58 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-4-chloro-2-m� �thoxyphényl] sulfonyI]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin- l-yl]carbonyl] pyrrolidine, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 57, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 89 %). F = 196-198 °C

[α] _D ²³ = - 21 ° (c = 0,85 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XXXII

4-(2-Méthoxyphénylimino)-2-oxo-l,l _î l-trifluoropentane

On chauffe à 100-105 °C un mélange de 28,4 g (0,23 mole) d'o-anisidine et 43,18 g (0,28 mole) de l , l , l-trifluoro-2,4-pentanedione pendant une heure puis on refroidit et reprend le milieu réactionnel par de l'éther éthylique. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique IN. Le mélange est filtré afin d'éliminer le produit insoluble et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide beige (Rendement = 98 %). F = 40-45 °C PREPARATION XXXIII

8-Méthoxy-2-méthyl-4-trifIuorométhylquinoléiιιe

On prépare un mélange de 400 g d'acide polyphosphorique dans 140 ml de toluène et on ajoute goutte à goutte une solution de 33,03 g (0, 127 mole) du composé obtenu selon la préparation XXXII dans 180 ml de toluène. Le mélange réactionnel est porté à doux reflux sous agitation pendant 17 heures. On refroidit et on ajoute de l'eau glacée. Le mélange est décanté et extrait plusieurs fois avec du toluène. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 14,7 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 48 %). F = 112-113 °C

PREPARATION XXXIV 8-Hydroxy-2-méthyl-4-trifluorométhylquinoléine

On refroidit une solution de 11 g (45,6.10 ^{" 3} mole) de 8-méthoxy-2-méthyl- 4-trifluorométhylquinoléine dans 360 ml de dichlorométhane à - 60 °C et on ajoute goutte à goutte 228 ml d'une solution IM de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité ensuite pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute doucement 250 ml de méthanol et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On ajoute 250 ml de dichlorométhane et une solution de bicarbonate de sodium de façon à rendre le milieu alcalin. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,25 g du produit attendu sous forme de cristaux bruns (Rendement = 79,5 %). F = 60-61 °C PREPARATION XXXV l-[[3-[(2-Méthyl-3-trifluorométhylquinoIin-8-yl)oxyméthyl ]-2,4-dichlorophényI]- sulfonyl]-L-proIine, methyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV et après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (Rendement = 88 %). F = 165-167 °C

PREPARATION XXXVI l-[[3-[(2-Méthyl-3-triπuorométhyIquinolin-8-yl)oxyméthyl ]-2,4-dichlorophényl]- sulfonyl]-L-proline

En opérant de façon analogue à la préparation XXX, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXV, on obtient (après concentration des phases organiques d'extraction) le produit attendu (Rendement = 98 %).

F = 120-125 °C

PREPARATION XXXVII l-[[3-[(2-Méthyl-4-trifluorométhyl-quinolin-8-yl)oxyméthy l]-2,4-dichlorophényI]- sulfonyl]-2(S)-[[4-(4-cyanobenzoyl)pipérazin-l-yl]carbonyl] pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation XXXI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le produit attendu

(Rendement = 55 %).

F = 170-172 °C Exemple 59 l-[[3-[(2-Méthyl-4-trifluorométhyl-quinolin-8-yl)oxyméthy l]-2,4-dichlorophényl]- sulfonyl]-2(S)-[[4-[4-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]benzoyl] pipérazin-l-yl]- carbonyljpyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 46. au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc crème (Rendement = 79 %).

F = 228-230 °C

[α] _D ²³ = + 2,5° (c = 0,75 ; DMSO)

PREPARATION XXXVIII l-[[3-[(2-Méthyl-4-trifluorométhyl-quϋιolin-8-yl)oxymét hyl]-2,4-dichlorophényl]- sulfonyI]-2(S)-[[4-[4-[(acétoxyimino)(amino)méthyl]benzoyl ]pipérazin-l-yl]- carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 59, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 97 %).

F = 244-246 °C

[α] _D ²⁵ = + 5° (c = 1 ,05 ; DMSO)

Exemple 60 l-[[3-[(2-Méthyl-4-tπfluorométhyl-quinolin-8-yl)oxyméthy l]-2,4-dichloiOphényl]- sulfonyl]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyI]pipérazin- l-yl]carbonyl]- pyrrolidine En opérant de façon analogue à l'exemple 47, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc crème (Rendement = 68 %).

F = 150-155 °C (déc.)

[α] _D ²⁵ = - 0, 1 ° (c = 0,85 ; CH ₂ C1 ₂ ) Exemple 61 l-[[3-[(2-Méthyl-4-trifluorométhyl-quinolin-8-yl)oxyméthy l]-2,4-dichlorophényl]- suIfonyl]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminométhyl)benzoyl]pipérazin- l-yl]carbonyl]- pyrrolidine, bis( éthanesulfonate)

En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 60, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc

(Rendement = 92 %).

F = 132-135 °C

[α] _D ²² = + 19° (c = 1 ,00 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XXXIX l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-y!)oxyméthyl]-2,4-dichloiOp hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[(4-cyanophényl)sulfonyl]pipérazin-l-yl]carbonyljpy πOlidiπe

On prépare une supension de 4 g (6,08.10 ^{" 3} mole) du composé obtenu selon la préparation XVII dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,46 g

(24,3.10 ^'3 mole) de triéthylamine et on refroidit à 0 °C. On ajoute alors goutte à goutte 1,47 g (7,3.10 ^'3 mole) de chlorure de 4-cyanobenzènesulfonyle sous agitation, puis on laisse le milieu réactionnel pendant une heure sous agitation à température ambiante. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et on verse le milieu réactionnel sur de l'eau. Après décantation, la phase organique est iavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant le mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v).

On obtient ainsi 2,9 g du produit attendu sous forme d'un solide beige

(Rendement = 64 %).

F = 156-158°C

[α] _D ²⁴ = - 10,5° (c = 0,6 ; CHC1 ₃ )

Exemple 62 l-[[3-[(2,4-Di éthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorophényl]sulfonyl ]-2(S)- [[4-[[4-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]phényl]sulfonyl]pipé razin-l-yl]carbonyl]- pyrrolidine En opérant de façon analogue à l'exemple 46 (on remplace la triéthylamine par du t-butoxyde de potassium), au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc

(Rendement = 52 %).

F = 154-156 °C [ ] _D ²⁶ = + 46,5° (c = 1,10 ; CHC1 ₃ )

PREPARATION XL l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[[4-[(acetoxyimino)(amino)méthyI]phényl]suIfonyl]pi pérazin-l-yl]carbonyl]- pyrrolidine En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 62, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges

(Rendement = 98 %).

F = 134-136 °C

[α] _D ²⁶ = + 40° (c = 0,85 ; CHC1 ₃ ) Exemple 63 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]sulfonyl]pipérazin-l- yl]carboπyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 47, au départ du composé obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 49 %).

F = 146-150 °C

[α] _D ²⁶ = + 26° (c ≈ 0,85 ; CHC1 ₃ )

Exemple 64 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)- [[4-[[4-(aminoiminométhyl)phényl]sulfonyl]pipérazin-l-yl] carbonyl]pyrrolidine, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à l'exemple 12. au départ du composé obtenu selon l'exemple 63, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (Rendement = 90 ). F = 152-155 °C

[α] _D ²⁷ = + 28,5° (c = 0,85 ; C ₂ H ₅ OH)

PREPARATION XLI

Acide N-[[3-cyanopyridin-2-yl]méthyl]iminodicarboxylique, bis(l,l-diméthyl- éthyl) ester

On prépare une solution de 3,8 g (17,5.10 ^{" 3} mole) de iminodicarboxylate de di-t-butyle dans 25 ml de THF et on ajoute 0,525 g ( 17,5.10 ^"3 mole) d'hydrure de sodium (en dispersion à 80 % dans l'huile). Après 15 n sous agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,45 g ( 17,5.10 ^" mole) de

6-bromométhyl-3-cyanopyridine dans 50 ml de THF. Après 30 minutes sous agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 4 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement = 68,5 %).

F = 65-70 °C

PREPARATION XLII Acide N-[[3-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]pyridin-2-yl]méthyl]imi nodicarboxy- lique, bis(l,l-diméthyléthyl)ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 54 %). F ≈ 178-180 °C

PREPARATION XLIII

2-Aminométhyl-5-(aminoiminométhyl) pyridine, trichlorhydrate

On prépare une solution de 1 ,7 g (4,6.10 ^' mole) du composé obtenu selon la préparation XLII dans 12 ml d'acide acétique et 0,87 ml d'anhydride acétique. On ajoute 245 mg de charbon palladié à 10 % et on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 2 heures.

Après élimination du catalyseur par filtration, on ajoute 18,6 ml d'acide chlorhydrique 5N et on laisse le mélange sous agitation pendant 12 heures. On ajoute ensuite 100 ml de 2-propanol et 200 ml d'éther éthylique. Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éther éthylique et séché sous vide. On obtient ainsi 720 mg du produit attendu sous forme de cristaux blanc-cassé (Rendement = 60 %).

F = 275-280 °C

Exemple 65 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-N-[[5- (aminoiminométhyl)pyπdin-2-yl]méthyl]-2(S)-pyπOlidinecar boxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 49, au départ du composé obtenu selon la préparation XLIII, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 26 %).

F = 128-130 °C [α] _D ²¹ = - 36° (c = 1 ,00 ; CHC1 ₃ )

Exemple 66 l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyI]-N-[[5-

(aminoi inométhyl)pyridin-2-yl]méthyl]-2(S)-pyrrolidinecarboxamide , dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du composé obtenu selon l'exemple 65, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs fins (Rendement = 76 %).

F = 202-204 °C (dec.)

[ ] _D ²³ = - 49° (c = 1 ,00 ; C ₂ H ₅ OH) PREPARATION XLIV l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichIorop hényl]suifonyl]-2(S)-

[[4-[(5-cyanopyridin-2-yl]carbonyl]pipérazin-l-yI]caι bonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ du chlorhydrate de l'acide 5-cyanopicolinique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (Rendement = 44 %).

F = 125-128 °C

[α] _D ²¹ = - 12,5° (c = 1 ,00 ; CHC1 ₃ )

Exemple 67 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyI]-2,4-dichlorop hényl]suifonyl]-2(S)- [[4-[[5-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]pyridin-2-yl]carbonyl] pipérazin-l-yl]- carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du composé obtenu selon la préparation XLIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (Rendement = 45 %). F = 148-150 °C

[α] _D ²ⁱ = + 4,5° (c = 1 ,05 ; CHC1 ₃ )

PREPARATION XLV l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyI]-2,4-dichloro� �hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[[5-[(acétoxyimino)(amino)méthyl]pyridin-2-yI]carbo nyl]pipérazin-l-yl]- carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ du composé obtenu selon l'exemple 67, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair (Rendement = 92 %).

F = 145-147 °C [α] _D ²¹ = - 4,4° (c = 1,05 ; CHC1 ₃ )

Exemple 68 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[[5-(aminoiminométhyl)pyridin-2-yl]carbonyl]pipéraz in-l-yl]carbonyl]- pyrrolidine En opérant de façon analogue à l'exemple 47, au départ du composé obtenu selon la préparation XLV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair (Rendement = 58 %).

F = 150-155 °C

[α] _D ²⁰ = - 40,5° (c = 0,95 ; CH ₃ OH) Exemple 69 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[[5-(aminoiminométhyl)pyridin-2-yl]carbonyl]pipéraz in-l-yI]carbonyl]- pyrrolidine, méthanesulfonate

En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 68, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle

(Rendement = 91 %).

F = 176-180 °C

[α] _D ²² = - 32° (c = 0,95 ; CH ₃ OH)

PREPARATION XLVI l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]suIfonyl]-2(S)-

[[4-(4-cyanobenzoyl)pipérazin-l-yl]carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation XXIII, au départ d'acide 4- cyanobenzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore

(Rendement = 83 %). Exemple 70 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dichlorop hényl]sulfonyI]-2(S)-

[[4-[4-[(amino)(hydroxyimino)méthyI]benzoyl]pipérazin-l -yl]carbonyl]pyrroIidine En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du composé obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 34 %).

F = 161 °C

[α] _D ²⁴ = - 15° (c = 0,55 ; CHC1 ₃ )

PREPARATION XLVII

Chlorure de 2,4-diméthoxy-3-méthylbenzènesulfonyle

On prépare une solution de 15,22 g (0, 1 mole) de 2,6-diméthoxytoluène dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute, à 0°C, 20 ml (0.3 mole) d'acide chlorosulfonique. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure à température ambiante puis on le verse sur 300 ml d'eau glacée. Le produit est extrait avec de l'éther di-isopropylique et les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 15,2 g du produit attendu sous forme d'un solide cristallisé jaune clair (Rendement = 61 %). F = 60°C

PREPARATION XLVIII

Chlorure de 2,4-diméthoxy-3-(bromométhyl)benzènesulfonyle

En opérant de façon analogue à la préparation XXVII au départ du composé obtenu selon la préparation XLVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun clair (Rendement = 44 %).

F ≈ 82°C

PREPARATION IL l-[(3-Bromométhyl-2,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]-L-proline , niéthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXVIll, au départ du composé obtenu selon la préparation XLVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (Rendement = 69 %).

RMN'HfCDCb)

1,74-1 ,79 (m, IH) ; 1 ,92-2, 11 (m, 3H) ; 3,28-3,36 (m, I H) ; 3,50-3,58 (m, IH) ;

3,69 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,53-4,59 (m, I H) ; 4,65-4,73 (dd, 2H) ; 6,74-6,77 (d, IH) ; 7,91-7,94 (d, IH).

PREPARATION L l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yI)oxyméthyl]-2,4-diιnéth oxyphényl]sulfonyI]-L- proline, ethyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation IL, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (Rendement = 78 %)

F = 186°C

PREPARATION LI l-[[3-[(2,4-DiméthyIquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-dinιéth oxyρhéπyl]sulfonyl]-L- proline

En opérant de façon analogue à la préparation XXX, au départ du composé obtenu selon la préparation L, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc crème (Rendement = 97 %).

F = 130°C PREPARATION LU l-[[3-[(2,4-DiméhtyIquinoIin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-diméthox yphényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-(4-cyanobenzoyl)pipérazin-l-yl]carbonyl]pyrrolidine

En opérant de façon analogue à la préparation XXXI, au départ du composé obtenu selon la préparation LI, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 71 %).

F = 118-122°C

Exemple 71 l-[[3-[(2,4-Diméthylqumolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-diméthoxy phényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[4-[(amino)(hydroxyimino)méthyl]benzoyl]pipérazin-l -yl]carbonyl]pyrrolidine En opérant de façon analogue à l 'exemple 56, au départ du composé obtenu selon la préparation LU, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 79 %).

F = 160-164°C

PREPARATION Lin l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-diméthox yphényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[4-[(acétoxyimino)(amino)méthyl]benzoyl]pipérazin- l-yl]carbonyl]pyrroIidine En opérant de façon analogue à la préparation XXXII, au départ du composé obtenu selon l'exemple 71, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rendement = 88 %). F = 152°C

Exemple 72 l-[[3-[(2,4-Diméthylquinolin-8-yl)oxyméthyl]-2,4-diméthox yphényl]sulfonyl]-2(S)-

[[4-[4-(aminoiminométhyI)benzoyl]pipérazin-l-yl]carbony l]pyrroIidine

En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ du composé obtenu selon la préparation LUI, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (Rendement = 42 %).

F = 136°C

L'activité des produits selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à se lier aux récepteurs de la bradykinine. En effet, les kinines. dont le principal représentant est la bradykinine, forment un groupe de petits peptides qui contribuent de façon importante à la réponse inflammatoire et apparaissent de ce fait impliqués dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires. De plus, la

bradykinine est un des agents algésiants parmi les plus puissants connus. Les kinines activent deux types de récepteurs appelés respectivement B _! et B ₂ Le récepteur B ₂ appartient à la grande famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux G-protémes. Nous décrivons dans la présente invention des composés se liant au récepteur B ₂ et bloquant de ce fait la fixation de la bradykinine

Le test pharmacologique utilisé est le suivant des segments d'iléon de cobayes mâles [de souche Dunkin-Hartley (Iffa Credo, l'Arbresle, France)] sont isolés et broyés dans le tampon TES suivant . TES 25m , 1 , 10-phenanthrolιne ImM (pH 6.8), bacitracine 140 μg/ml, BSA lg/1. Les membranes sont ensuite isolées par centrifugation (18000 tours par minute ; 20 min ; 4 °C). Les études de liaison sont effectuées dans ce tampon TES en utilisant la [ ³ H]-bradykιnme ( 120 pM), 50 μg de protéine membranaire par essai (volume final 500 μl) avec un temps d'équilibre de 90 min à 20°C. On détermine ensuite le taux (en pourcentage) d'inhibition de la fixation de [ H]-bradykιnιne en présence de l'un des composes selon l'invention à tester à une concentration de 10 ^"6 M.

Les résultats obtenus (notés "activité") lors de ces essais sont consignés dans le tableau I ci-après en regard des exemples figurant dans la description

Les composés de la présente invention, qui inhibent la liaison de la f ³ H] bradykinine au récepteur B ₂ de cobaye (voir tableau I), se lient également au récepteur B ₂ humain clone et transfecté de façon stable dans des cellules CHO (Ch ese Hamster Ovary Cells). Ainsi dans ce test, certains composes inhibent à la concentration de 10 μM d'au moins 95 % la fixation de la [ ^J H]-bradykιnιne au récepteur B ₂ .

Les composés de la présente invention peuvent être utiles dans le traitement des algies, et en particulier dans le traitement de nombreuses pathologies impliquant la bradykinine ou ses homologues. Parmi ces pathologies, on inclut les chocs septiques et hémorragiques, les réactions anaphylactiques, l'arthrose, la polyaπhrite rhumatoide, les rhinites, l'asthme, les maladies inflammatoires du tractus gastrointestinal (par ex. colites, rectites, maladie de Crohn), la pancréatue, certains carcinomes, l'angiooedème héréditaire, la migraine, l'encéphalomyelite, la méningite, les accidents vasculaires cérébraux (notamment ceux provoqués par un choc traumatique cérébral), certains désordres neurologiques, les états inflammatoires vasculaires (par exemple : athérosclérose et artéπte des membres inférieurs), les états douloureux (par exemple les céphalgies, les douleurs dentaires, les douleurs menstruelles), les contractions utérines prématurées, la cystite et les brûlures. Les composés selon l'invention peuvent également être utiles pour la potentialisation d'agents antiviraux.

Les composés de la présente invention, qui peuvent être utilisés sous forme de base libre ou de leurs sels d'addition non-toxiques, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, sont en général prescrits en thérapeutique humaine à des doses d'environ 1 à 1000 mg/jour, sous une forme administrable par voie orale, par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, par voie transdermique, par le moyen d'aérosols ou par le moyen de suppositoires.

Ces composés sont également administrables par voie topique, par exemple sous forme de gel ou de pommade.

Les composés de la présente invention trouvent également leur utilité, en tant que réactifs pharmacologiques, notamment pour l'étude des interactions hormone- récepteur. L'utilisation en tant que réactif phaπnacologique peut faire appel à un dérivé radiomarqué de l'un des composés selon l'invention (par exemple avec du tritium [ ³ H] ou du soufre [ ³⁵ S]), dans le but d'obtenir un radio-ligand destiné à des études conformationnelles du récepteur B ₂ de la bradykinine, ou des tests de fixation à ce type de récepteur, par exemple pour l'évaluation de nouveaux composés susceptibles de présenter une affinité pour le récepteur B ₂ de la bradykinine.

TABLEAU I

TABLEAU I (suite 1)

TABLEAU I (suite 2)

TABLEAU I (suite 3)

TABLEAU I (suite 4)

TABLEAU 1 (suite 6)

TABLEAU I (suite 7 et fin)