La présente invention a pour objet des dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine et leur utilisation comme ligands pour la réduction dite par transfert d'hydrogène de dérivés carbonylés. L'invention concerne donc également les procédés de réduction énantiosélective de dérivés carbonylés optiquement actifs par la méthode de transfert d'hydrogène.

La synthèse d'alcools fonctionnalisés optiquement actifs tels que, par exemple, les pyridinyl-1- éthanols, les hydroxyéthers, les ß-hydroxyesters, lesp,§- dihydroxyesters, constituent actuellement un enjeu industriel important. On a besoin de ce fait de systèmes catalytiques pour la synthèse de ces alcools qui soient toujours plus compétitifs en coût et en efficacité.

Notamment, on recherche de nouveaux ligands des complexes catalytiques à base de ruthénium, d'iridium ou de rhodium, qui conduisent à une efficacité améliorée en termes d'activité catalytique et d'énantiosélectivité.

On connaît des systèmes catalytiques associant un complexe du ruthénium de type [RuCl2 (arène)] 2 (arène = benzène, para-cymène, mésitylène, hexaméthylbenzène) à un ligand organique énantiomériquement pur tel qu'un amino- alcool comme la (1R, 2S)- ou la (lS, 2R)-éphédrine, qui sera aussi désigné ci après composé"A", la (p-éphédrine, des 2- amino-1,2-diphényléthanols, ou une N-monotosyl-diamine

telle que (lS, 2S)-ArSO2NHCH (Ph) CH (Ph) NH2 (Ar = 4-CH3C6H5 : (lys, 2S)-TsDPEN), qui sera aussi désigné ci après composé "B" (R. Noyori et al., Acc. Chem. Res. ; R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. ; demande de brevet PCT WO 97/20789) ou encore une bis (oxazoline) amine (X. Zhang et al., J. Am. Chem. Soc.

Ces systèmes catalytiques, une fois mis en présence d'une base telle que i-PrOK, et d'un donneur d'hydrogène comme l'isopropanol ou l'acide formique, permettent la transformation de certaines cétones simples non fonctionnelles, telles que des arylalkylcétones, notamment l'acétophénone, en alcools chiraux correspondants.

Par contre, il existe un nombre de composés carbonylés pour lesquels les systèmes catalytiques mentionnés ci-dessus ne sont pas satisfaisants, car ils sont peu ou pas actifs et/ou peu ou pas énantiosélectifs.

C'est le cas en particulier pour certaines cétones fonctionnelles comme les ß-cétoesters aliphatiques. Ainsi, la réduction de l'acétoacétate d'éthyle par le système catalytique associant [RuCl2 (para-cymène)] 2 une diamine chirale ferrocénique s'effectue lentement dans l'isopropanol à 80°C pour donner le 3-hydroxybutyrate d'éthyle avec une conversion de 92% et un ee de 20% (P. Knochel et al., Tetrahedron : Asymmetry 1998,9,1143).

De même, bien que le système Ru- [(lS, 2S)-TsDPEN] catalyse la réduction de P-cétoesters aryliques, PhCOCH2COOR (R = <BR> <BR> <BR> <BR> alkyle), dans l'acide formique pour donner les ß- hydroxyesters correspondants quantitativement avec un excès énantiomérique compris entre 75 et 95% (R. Noyori et al.,

Acc. Chem. Res. ; R. Noyori et al., J. Am.

Chem. Soc. 1997,119,8738 ; demande de brevet PCT WO 97/20789), des exemples présentés dans la partie expérimentale qui suit montrent que ce système est inopérant dans de nombreux cas.

Les dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine constituent, selon la présente invention, de nouveaux ligands de type amino-alcools, simples de préparation et performants en termes d'activité et d'énantiosélectivité pour la synthèse d'alcools chiraux fonctionnels par réduction de dérivés carbonylés par une méthode dite de transfert d'hydrogène. Cette méthode bien connue de l'homme du métier est décrite par exemple dans la demande de brevet européen No. 916 637.

Les dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine optiquement actifs utiles comme ligand selon l'invention répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle : R représente un groupement alkyle en Ciao, un groupement cycloalkyle saturé ou non en C3 9, un groupement aryle, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe-N02, un alkyle en Cl_5, un alkoxy en CI-5. un cycloalkyle en C,-, fusionné ou non, un groupe aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en Cl-,, un alkoxy en C15, un halogène, lesdits groupements alkyle en C,

cycloalkyle saturé ou non en C3 9, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ouySi, RI représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ciio tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, un groupement aryle tel qu'un phényle, un groupement cycloalkyle saturé ou non en C3 9, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe-NO2, un alkyle en C1-5, un alkoxy en C,-,, un cycloalkyle en C,-, fusionné ou non, un groupe aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C1-5, un alkoxy en C1-5, un halogène, lesdits groupements alkyle en C,-5, cycloalkyle saturé-ou non en C3 9, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si, ou encore, R et RI ensemble forment un carbocycle en Cs20 saturé ou non, tel que un cyclopentyle, un cyclohexyle, un cycloheptyle, tel qu'un cyclopentadiene, un cyclohexene, un cyclohexadiene, un phenyle, un naphthyle, ledit carboxycle comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe-NO,, un alkyl en Cl-5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle en C1-7, un groupe aryle en Csó, ledit carbocycle comprenant éventuellement une fusion avec un carbocycle en C5-20 saturé ou non, lesdits groupements alkyle en C1-5, cycloalkyle en Cul-,, carbocycle en Cs20 saturé ou non, aryle en Cs6 sont éventuellement substitués par un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe-NO2, un alkyl en C15, un

alkoxy en Cl-,, un cycloalkyle en C17, un groupe aryle en Cs-6, lesdits groupements carbocycle en C5-20 saturé ou non, alkyle Cl-5. cycloalkyle en C17, aryle en Ces_6, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N ou Si, n est un nombre entier compris entre 0 et 2, R2 représente un groupement choisi parmi un alkyle en Ciio saturé ou non, un cycloalkyle en C3 9 saturé ou non, un aryle, un 2-furanyle, un 2-thiophényle, un 3- thiophényle, un ferrocenyle, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -NO2, un alkyl en C1-5, un alkoxy en Cl-,, un cycloalkyle en C1-7 saturé ou non, fusionné ou non, un groupement polystyryle, un groupe aryle, fusionné ou non, lui-même optionnellement substitué par un alkyl en C1-4, un alkoxy en C14 ou un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N ou Si.

Un groupe de dérivés préférés utiles comme ligand selon l'invention répondent à la formule (II) suivante : dans laquelle : R1 représente et R2 ont la même signification que précédemment et R3, R4, R5, R6 et R7, identiques ou

différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe-NO2, un groupement alkyle en C1-5, un groupement alkoxy en Cig, un groupement cycloalkyle en C1-7 fusionné ou non, un groupement aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en Cis, un alkoxy en Cl-51 un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si.

L'invention envisage plus particulièrement, l'utilisation comme ligand des dérivés de formules (I) ou (II) dans lesquelles : R1 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou un phényle, R2 représente un groupe choisi parmi un 2- furanyle, un 2-thiophényle, un 3-thiophenyle, un ferrocenyle, un aryle de formule (III) suivante : où R8, R9, R10, R11 et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe-NO2, un groupement alkyle en Cl-,, un groupement alkoxy en Cl-5, un groupement cycloalkyle en C,-, fusionné ou non, un groupement aryle fusionné ou non, éventuellement

substitué par un alkyle en C,-,, un alkoxy en Cis, un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si.

A titre d'exemple de dérivés préférés utiles comme ligand selon l'invention, on peut citer ceux de formule (IV) suivante : (lS, 2R)-PhCH (OH) CH (CH3) NHCH2Ar (IV) où Ar est un groupement phényle porteur de un ou plusieurs substituants, tels que un halogène, un groupement hydrocarboné, cyclique et/ou acyclique, aliphatique et/ou aromatique, comprenant de un à plusieurs atomes de carbone, et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, et Si, ainsi que un ou plusieurs halogènes tels que F, Cl, Br ou I.

Des dérivés tout préférés, utiles comme ligand selon l'invention, sont des biphényles répondant à la formule (V) suivante :

dans laquelle : R1, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (I), R8, R9, R11 et R12 ont la même signification que dans la formule (III), et R13, R14, R15, R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -NO2, un alkyle en Cl-5, un alkoxy en C1st un cycloalkyle en Cl-7, un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en Cl-,, un alkoxy en Ci4, ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si.

Parmi ces composés, l'invention envisage tout particulièrement les ligands suivants : -la (lS, 2R)-N- (4-biphénylméthyl)-noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "E", -la (1S, 2R)-N- (4-éthoxybenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "F", -la (1S, 2R)-N- (4-éthylbenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "G", -la (lS, 2R)-N-(2-chlorobenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "H", -la (lS, 2R)-N-(2-methylbenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "I", --la (2,5-dimethylbenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "J", -la (lS, 2R)-N- (l-naphthyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "K",

-la (lS, 2R)-N-(2-thiophenylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "L", -la (lS, 2R)-N-(1-thiophenylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "M", -la (lS, 2R)-N-(2-methoxybenzyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé"N" -la (lS, 2R)-N- (l-furanylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "O", -la (lS, 2R)-N-(1-ferrocenylmethyl)-noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "P", -la bis- (lS, 2R)-N, N'- (1, 1'-ferrocenyl) dimethyl)- noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé"Q", ou leurs autres énantiomères optiques.

L'invention couvre également les ligands correspondants issus de l'énantiomère (1R, 2S) de la noréphédrine.

En effet, les dérivés de l'invention comprennent au moins deux carbones asymétriques, et peuvent donc exister sous plusieurs formes optiquement actives toutes couvertes par la présente invention.

Les ligands selon l'invention peuvent être obtenus par une réaction entre la noréphédrine et un dérivé substitué du benzaldéhyde. Pour l'ensemble de la description on entend par noréphédrine l'énantiomère (1S, 2R) du 1-phényl-2-amino-propan-1-ol. Mais l'invention, comprend, bien évidemment, également les ligands issus de l'autre énantiomère de la noréphédrine, à savoir le (1R, 2S) du 1-phényl-2-amino-propan-1-ol. La pureté énantiomérique de la noréphédrine est supérieure à 98%.

Ainsi, les dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q de l'invention ont été synthétisés par une méthode connue, analogue à celle employée pour synthétiser les molécules C et D (J. Saavedra, J. Org. Chem. 1985,50, 2273). Les composés C et D sont respectivement : -la (lS, 2R)-N-benzyl-noréphédrine, -la (lS, 2R)-N- (4-méthoxybenzyl)-noréphédrine.

Comme indiqué précédemment, les dérivés de formule (I), de préférence les dérivés de formule (II) et (IV), tout préférentiellement les dérivés de formule (V), et plus particulièrement les dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q constituent, selon l'invention, des ligands efficaces pour la réduction dite par transfert d'hydrogène de composés carbonylés et permettent, selon des modes de réalisation préférentiels, d'obtenir des alcools avec de hautes activités catalytiques, et dans certains cas, avec des puretés énantiomériques élevées.

L'invention a donc également pour objet l'utilisation des dérivés de formules (I), (II), (IV) et (V) et tout particulièrement des dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P et Q, comme ligand dans un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels par la méthode dite de transfert d'hydrogène. Lesdits composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels sont plus particulièrement des carbonyles, des imines, des iminiums, des oximes ou des composés comprenant une double liaison carbone-carbone.

L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation desdits dérivés comme ligand dans un procédé de réduction

énantiosélective par la méthode de transfert d'hydrogène de composés de formule (VI) suivante : dans laquelle, R18 est choisi parmi un alkyle en CI-51 un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyle en C1-4, par un alkoxy en C14 ou par un halogène, R19 différent de R18 est choisi parmi un oxyalkyle, un alkoxycarbonyle, un aryle éventuellement substitué par un alkyle en C14, par un alkoxy C14 ou par un halogène, un hétéroaryle, un hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C14, par un alkoxy en C14 ou par un halogène, et z représente un atome d'oxygène, un groupe de formule-NR20 ;-NOR20,-N (R20) Y ou-C (R20) 2, ou les groupes R20, identiques ou différents, représentent choisi parmi un alkyle en C1s un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C14, et Y est un contre anion, telle qu'une molécule organique ou inorganique anionique comme par exemple un halogène, un acétate, un borate, etc.

A titre d'exemples de dérivés de formule (VI), <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> on peut citer les ß-cétoesters, les acétylpyridines, les ß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> alcoxycétones.

L'invention se rapporte donc encore à un procédé de réduction énantiosélective de composés de formule (VI) par une méthode de transfert d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formules (I), (II), (IV) ou (V), de préférence un dérivé E, F ou G, avec un composé de formule (VI), en milieu basique ou neutre, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe d'un métal de transition et d'un alcool secondaire comme réducteur.

Le métal de transition est de préférence l'iridium, le rhodium ou le ruthénium, et est avantageusement du type [MC12 (arène)] 2, ou M'représente un métal de transition tel que le rhodium, l'iridium ou le ruthénium, et arène signifie un composé de formule (VII) suivante : dans laquelle R21, R22, R23, R24, R25, R26, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle en Cl-,, un isoalkyle, un tertioalkyle, un alkoxy, lesdits groupements alkyles et alkoxy comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme O, N et Si.

La quantité de substrat de formule (VI) par rapport à la quantité catalytique du complexe d'un métal de transition est de 1 à 50 000, de préférence de 10 à 10 000 et tout préférentiellement de 100 à 1 000.

Optionnellement, le milieu basique dans lequel se fait la réaction du procédé de l'invention est réalisé avantageusement par de l'isopropylate de potassium. La source d'hydrogène, dans le procédé de l'invention, est avantageusement un alcool secondaire et préférentiellement de l'isopropanol.

La demanderesse a étudié en détail le procédé de réduction énantiosélective ci-dessus afin de déterminer quels sont les différents produit intermédiaires qui se forment et qui pourraient être isolés pour la mise en oeuvre d'une variante dudit procédé.

Ainsi, la mise en contact : -du ligand constitué d'un dérivé de formules (I), (II), (IV) ou (V), de préférence un dérivé E, F ou G, avec : -un complexe d'un métal de transition du type [mci2 (arène)]2 et d'un alcool secondaire, conduit, à un premier complexe métallique de formule (VIII) suivante : R RI O\/NH (VIII) O,"IINH m i R27 Arène dans laquelle : M, R, RI et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé

de formule (VII) ci-dessus, et R27 représente un halogène comme le chlore ou le brome.

Le premier complexe métallique de formule (VIII) conduit, en milieu basique, à la formation d'un R RI R Rl R2 (IX) /M\ R29 R28 Arène Arène deuxième complexe métallique de formule (IX) suivante : dans laquelle : M, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus, R29 et R28 représentent chacun un doublet d'électrons.

Le deuxième complexe métallique de formule (IX) conduit, en présence d'un l'alcool secondaire comme réducteur, à un troisième complexe métallique de formule (X) suivante : R R1 /\R2 , NU (X) m tut \ Arène dans laquelle : M, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus.

Ces composés métalliques peuvent être isolés et utilisés dans des variantes du procédé de réduction énantiosélective de composés de formule (VI) par une méthode de transfert d'hydrogène, qui font également partie

de la présente invention. Ils peuvent être représentés par la formule générale (XI) suivante : R RI < R2 0 N (XI) R3R30 R31 Arène dans laquelle : M, R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus, R30 représente un atome d'hydrogène ou un doublet d'électrons, R31 représente un hydrogène, un halogène comme le chlore ou le brome, un doublet d'électron.

L'invention a également pour objet les composés de formules (VIII), (IX), (X) et de formule générale (XI), leur préparation et leur utilisation ans un procédé de réduction énantiosélective de composés de formule (VI) porteurs de groupements fonctionnels, par une méthode de transfert d'hydrogène, en présence ou en absence de base.

L'invention a donc pour objet un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, avantageusement de formule (VI), par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre d'une quantité catalytique d'un composé de formule (VIII), en milieu basique et en présence d'un alcool secondaire comme réducteur.

L'invention a donc encore pour objet un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, avantageusement de

formule (VI), par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre d'une quantité catalytique d'un composé de formules (IX) ou (X), en milieu neutre et en présence d'un alcool secondaire comme réducteur.

Plus particulièrement l'invention concerne la mise en oeuvre du complexe de formule (IX) dans un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupement fonctionnel, avantageusement de formule (VI,) par une méthode de transfert d'hydrogène consistant à faire réagir, en l'absence de base, ledit complexe de formule (IX) avec un composé de formule (VI) en présence d'un alcool secondaire comme réducteur. Ce procédé présente l'avantage ne pas être effectué en milieu basique.

D'autres'avantages et caractéristiques de' l'invention apparaîtront des exemples qui suivent qui se rapporte à la préparation des composés de formule (I), (II), (IV) et (V) et notamment aux composés E, F, G et à leur utilisation dans des procédés de réduction énantiosélective de dérivés insaturés optiquement actifs porteurs de groupements fonctionnels par la méthode dite de transfert d'hydrogène.

Exemple 1 : : La préparation et la caractérisation de dérivés N-substitués de la noréphédrine.

Le mode opératoire ci-dessous concerne la (lS, 2R)-N- (4-biphénylméthyl)-noréphédrine (composé E).

Une solution de (1S, 2R)- (+)-noréphédrine (2,0 g, 13.0 mmol) et de 4-biphénylcarboxaldéhyde (2,4 g, 13,0 mmol) dans 14 mL d'éthanol est agitée à température

ambiante pendant 15 minutes. On ajoute alors, à 0°C, du borohydrure de sodium (0,94 g, 9 mmol) par petites portions. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 20 minutes, puis on ajoute successivement 2.5 mL d'eau et 5 mL de dichlorométhane. La solution résultante est filtrée sur un verre fritte et le filtrat est concentré sous vide à température ambiante. Le résidu huileux obtenu est redissout dans 15 mL d'éther éthylique et lavé avec 3 X 10mL d'eau distillée ; la phase organique est alors séparée par décantation puis séchée sur MgS04 pendant 2 heures.

Après filtration et évaporation du solvant, on récupère une huile que l'on cristallise dans l'heptane à 25°C. Le produit E est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline (3,5 g, 85% de rendement).

Le ligand E présente les caractéristiques suivantes : Poudre blanche. Pf : 81 °C RMN 1H (CDCl3) : b = 0.88 (d. 3H. J = 6.5. CH3).

3.03 (dq. 1H. J = 3.8. J = 6.5. CHNH). 3.93 (s. 2H. CH2).

4.83 (d. 1H. J = 3. 8. CHOH). 7.20-7.65 (m. 14H. Harom) RMN 1H (C6D6) : 6 = 0.71 (d. 3H. J'= 6.5. CH3) .

2.79 (dq. 1H. J = 3.5. J = 6.5. CHNH). 3.52 (d. 1H. Lut 13.4. CHH). 3.59 (d. 1H. J = 13.4. CHH). 4.75 (d. 1H. J = 3.8. CHOH). 7.0-7.55 (m. 14H. Harom) @ RMN 13 C (CDC1,) 8 = 14.72 (CH3). 50.95 (CH2).

57.83 (CHNH). 73.25 (CHOH). 126.17.127.09.127.32.127.46.

128.14.128.55.128.82 (14 CHarom) ¢ 139.17.140.17.140.87.

141.33 (4 Cq).

[α]D25 = +16. 6 (c = 1.0 ; CH2Cl2).

SM (CI. NH3) m/z : 318 [MH+]-SM (EI) m/z (%) : 167 (CH2PhPh. 100%).

Analyse élémentaire calculée pour C22H23NO (317.43) : C 83.24. H 7.30. N 4.41 ; trouvé : C, 83,4 ; H, 7,2 ; N 4,3 Exemple 2 : Préparation et la caractérisation de la F).(1S,2R)-N-(4-éthoxybenzyl)-noréphédrine(composé On procède comme dans 1'exemple 1 en utilisant du 4-éthoxybenzaldéhyde (1.95 g, 13.0 mmol) en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde. On a obtenu le produit F sous la forme d'une poudre cristalline blanche (2,8 g, 75% de rendement).

Le ligand F présente les caractéristiques suivantes : Rdt : 75%. poudre légèrement jaunâtre. Pf : 59 °C [a]' = +15.4 (c = 1.0 ; CH2Cl2).

RMN 1H (CDC13) : b = 0. 86 (d. 3H. J = 6.7. CH3).

1.42 (t. 3H. J = 7.0. CH3CH2). 2.98 (dq. 1H. J = 3.8. J = 6.7. CHNH). 3.91 (s. 2H. CH2NH). 4.05 (q. 2H. J = 7. 0.

CH3CH2). 4. 78 (d. 1H. J = 3. 8. CHOH). 6.85-6.89 (m. 2H.

Harom) 7.-20-7. 30 (m. 7H. .J.

RMN 13C (CDCl3) : 8 = 14.47.14.75 (2 CH3). 50. 52 (CH2NH). 57.53 (CHNH). 63.33 (CH2CH3). 73.11 (CHOH). 114.39.

126.01.126.91.128.00.129.13 (9 CHarom). 131. 91.141.35.

158.00 (3 Cq).

HMRS : m/z calculé pour C18H24NO2 [M+1]+: 286. 1807 ; trouvé 286.1802.

Exemple 3 : Préparation et la caractérisation de la (lS, 2R)-N- (4-éthylbenzyl)-noréphédrine (composé G).

On procède comme dans 1'exemple 1 en utilisant du 4-éthylbenzaldéhyde (1.75 g, 13.0 mmol) en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde. On a obtenu le produit F sous la forme d'une poudre cristalline blanche (3,08g).

Le ligand G présente les caractéristiques suivantes : Rdt : 88%.

Poudre blanche. Pf : 66 °C RMN 1H (CDCl3) : # = 0. 84 (d. 3H. J = 6.6. CH3).

1.24 (t. 3H. J = 7.6. CH3CH2). 1.55 (s large. 2H. OH. NH).

2.65 (q. 2H. J = 7.6. CH3CH2). 3.00 (dq. 1H. J = 3.8. J = 6.6. CHNH). 3.85 (s. 2H. CH2NH). 4.80 (d. 1H. J 3.8.

CHOH). 7.15-7.35 (m. 9H. #arom).

RMN 13C (CDCl3) : 8 = 14.63.15.58 (2 CH3). 28.48 (CH2CH3). 50.97 (CH2NH). 57.69 (CHNH). 72.99 (CHOH). 126.06.

126.98.128.02 (9 CHarom). 137. 25.141.26.143.16 (3 Cq).

[oc] D25 = +18.6 (c = 1.0 ; CH2Cl2).

HRMS m/z calculé pour C18H24NO [M+1]+ : 270.1858 ; trouvé 270.1852.

Exemple 3' (1S.2R)-N-(Cyclohexylméthyl)-noréphédrine.

On procède comme dans 1'exemple 1 en utilisant du cyclohéxanecarboxaldéhyde en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde. On a obtenu le produit sous la forme d'aiguilles incolores.

Ce composé présente les caractéristiques suivantes : Rdt : 80%. aiguilles incolores. Pf : 90 °C

RMN 1H (CDCl3) : â = 0. 79 (d. 3H. J = 6. 5.

CH3). 0.83-0.99 (m. 2H. Cy). 1.10-1.32 (m. 3H. Cy). 1.34- 1.48 (m. 1H. Cy). 1.63-1.84 (m. 5H. Cy). 2.47 (dd. 1H. J = 6.9. J = 11.5. CHHNH). 2.57 (dd. 1H. J = 6.3. J = 11. 5.

CHHNH). 2.90 (dq. 1H. J = 3.9. J = 6.5. CH3CH). 4.72 (d.

1H. J = 3. 9. CHOH). 7.20-7.35 (m. 5H. Harom). RMN 13C (CDCl3) = 14.79 (CH3). 25.99.26.62.31.45 (5 CH2. Cy).

38.31 (CH. Cy). 53.96 (CH2NH). 58.43 (CHNH). 72.72 (CHOH).

125.99.126.84.127.95 (5 CHarom). 141-43 (1 Cq).

[α]D25 = +5.0 (c = 1.0 ; CH2C12).

Analyse élémentaire calculée pour Cl6H2sN0 (247.38) : C 77.68. H 10.18. N 5.66 ; trouvé : C. H. N.

Exemples 4 à 20 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de lacétoacétate de tertiobutyle.

Les résultats obtenus en présence des ligands A, B, C, et D sont donnés-à titre de comparaison. Dans tous les cas, on a procédé dans des conditions opératoires identiques, telles que décrites ci-dessous pour 1'exemple 6.

6 Le complexe [RuCl2 (T)-benzène)] 2 (5.0 mg, 0.01 mmol.) et la (lS, 2R)-N-benzyl-noréphédrine (9.7 g, 0.04 mmol) sont introduits dans un tube de Schlenk qui est purgé par trois cycles vide/azote. Les solides sont dissous dans 5 mL d'isopropanol distillé. Le mélange est dégazé par congélation sous vide avant d'être placé sous atmosphère d'azote, puis porté à 80°C pendant 20 minutes. La solution prend une coloration orange. Après refroidissement rapide, on introduit successivement, sous azote, à l'aide d'une canule, une solution préalablement dégazée d'acétoacétate de tertiobutyle (316 mg, 2.0 mmol, 100 éq./Ru) dans 14 mL d'isopropanol, puisl mL d'une solution dégazée à 0.12

mol. l-1 d'isopropylate de potassium. L'ensemble est agité magnétiquement sous azote à 23°C. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie en phase gaz à l'aide d'une colonne achirale (BPX-5). L'excès énantiomérique du 3-hydroxybutyrate de tertiobutyle est déterminé par chromatographie en phase gaz à l'aide d'une colonne chirale (Chirasil DEX-CB).

On donne dans le Tableau 1 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.

Tableau 1 Exemp duréeConv.t1/2eeConfigLigand le e)] 2 (arène) (h) (mol %) (min) (%) A198.1644S-(+)4benzène 5 benzène B 17 21 nd <5 S-(+) C510013568S-(+)6benzène 7benzèneD41006066S- (+) 8benzèneE2. 51006567S- (+) F31006561S-(+)9benzène G810013060S-(+)10benzène H1338nd63S-(+)11benzène I1943nd62S-(+)12benzène J3110054059S-(+)13benzène 14 benzène 6 nd 28 S-(+) L510012061S-(+)15benzène 16 benzène M 6 100 110 59 S-(+) 17 benzène N 16 70 600 64 S-(+) 18 benzène 0 4 100 60 56 S- (+) P41009060S-(+)19benzène 20 benzène Q 5, 5 100 110 57 S-(+)

Exemples 21 à 23 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de l'acétoacétate d'éthyle.

On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20, en travaillant à 50°C, en utilisant de l'acétoacétate d'éthyle (263 mg, 2,0 mmol) en place d'acétoacétate de tertiobutyle.

On donne dans le Tableau 2 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.

Tableau 2 Exemple [RuCi (areLigandduréeConv. ti/2ee Confi ne)] 2 (arèn (h) (mol (min) (%) g e) A0,51001015S-(+)21benzène 22 31007015S-(+)B 23 benzène C 1 100 10 56 S-(+) 24 0,5101056S-(+)D 25 benzèneE---58 26 benzèneF---54 27 benzèneG0, 7-3055 Exemples 28 à 36 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de la 2- acétylpyridine.

On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de la 2-acétylpyridine (242 mg, 2.0 mmol) en place d'acétoacétate de tertiobutyle. On donne dans le Tableau 3 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.

Tableau 3 Exemple [RuCi (arènLigandduréeConv. tl/2ee Config e)] 2 (arène) (h) (mol %) (min) (%) A0.5100883R-(-)28p-cymène B1743nd84R-(-)29p-cymène C1610042089R-(-)30p-cymène 31 p-cymène E 6 100 120 88 R-(-) 32 benzène A 0. 5 100 7 68 R-(-) 33 benzène C 2 100 15 79 R-(-) E0.5971078R-(-)34benzène 35 Tertbutyl E 15 100 180 83 R- (-) benzène E1981078R-(-)36anisole F79812086S-(-)37p-cymène F0,5-1077-38benzène Exemples 39 à 42 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de la méthoxyacétone.

On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de la méthoxyacétone (178 mg, 2.0 mmol) en place d'acétoacétate de tertiobutyle.

On donne dans le Tableau 4 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.

Tableau 4 Exemple LigandduréeConv.t12/eeConfig(arèn e)]2 (arène) (h) (mol %) (min) (%) 39 benzène 1005510,33 nd 40 benzène B 16 39 nd nd nd 41 benzène C 0, 33 100 5 66 Nd 42 benzène E 0, 33 100 5 66 S- (-) 43 benzène F-100-62 44G---63- 45 anisole E---61 46 tétraline E---52-

Exemples 47 à 51.

Les exemples 47 à 51 ci-après décrivent la préparation et la caractérisation des complexes précurseurs VIIIa-c et des complexes catalytiquement actifs IXa et Xa à partir du complexe [RuCl2 (#6-p-cymène)] 2 et de ligands/3- amino alcools.

Exemple 47 [RuCl {#6-p-cymène} {#2-(1S,2R)-N- (4- biphenylmethyl)-norephedrine}] (VIIIa).

Une solution de [RuCl2 (#6-p-cymène)]2 (612.5 mg, 1.0 mmol), (lys, 2R)-N- (4-biphénylméthyl)-noréphédrine (dérivé"E", 634 mg, 2.0 mmol) et de triéthylamine (0.56 mL, 4.0 mmol) dans du 2-propanol (20 mL) est chauffée à 80 °C pendant 2 h. La solution orange obtenue est concentrée

à sec, le residu est lavé à l'eau (2 fois 4 ml), puis séché sous vide pour donner le composé VIIa sous forme d'une poudre brune. le rendement obtenu est de 66%. Le même complexe a été préparé en agitant une solution du composé suivant IXa dans le chloroforme pendant 30 minutes pui séchage sous vide ; le rendement est alors de 100%. Le composé Villa a été caractérisé par infrarouge, RMN, spectrométrie de masse et diffraction des RX, comme suit : IR (KBr) : v [cm-1] : 3195 (H-N).-RMN 1H (C6D6) : 8 = 0.56 (d, 3H, J = 6. 3, CH3CHN), 1.17,1.20 (chacun d, 3H, J = 7.1, CH (CH3) 2), 2.02 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.39 (m, 1H, CHNH), 2.82 (m, 1H, CH (CH3) 2), 3.82 (dd, 1H, J = 11.0, J = 13.6, CHHNH), 4.34 (dd, 1H, J = 4. 2, J = 13.6, CHHNH), 4.54,4.64 (chacun d, 1H, J = 5.5, Harom du p-cymène), 4.87 (d large, 1H, J = 10.5, NH), 5.06 (d, 1H, J = 2.6, PhCH), 5.12,5.20 (chacun d, 1H, J = 5.8, Harom du p-cymène), 7.0- 7.65 (m, 14H, Harom). - RMN 13C (C6D6) : # = 8.66 (CH3CHN), 17.02 (CH3 du p-cymène), 21. 64, 23. 74 (CH (CH3) 2), 31.11 (CH (CH3) 2), 56.18 (CH2NH), 60.18 (CHNH), 77.25,77.95, 80.24 (3 CHarom du p-cymène), 81.59 (PhCH), 82.34 (CHarom du p-cymène), 94. 57, 101. 03 (2 Cq du p-cymène), 126. 08, 127.34,127.45,129.15 (14 CHarom). 137.87,140.19,141.30, 142.43 (4 Cq).-RMN 1H (C6D5CD3) : 5 = 0.58 (d, 3H, J = 6.3, CH3CHN), 1.21,1.23 (chacun d, 3 H, J = 7.2, CH (CH3) 2), 2.08 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.37a (m, 1H, CHNH), 2.86 (m, 1H, CH (CH3) 2), 3.87 (dd, 1H, J = 11.3, J = 13.6, CHHNH), 4.38 (dd, 1H, J = 3. 8, J = 13. 6, CHHNH), 4.60,4.68 (chacun d, 1H, J = 5.3, Harom du p-cymène), 4.89

(d large, 1H, J = 10.6, NH), 5.01 (d, 1H, J = 2.9, PhCH), 5.25,5.33 (chacun d, 1H, J = 5.6, Harom du p-cymène), 6.95-7.5 (m, 14H, Harom).-RMN 1H (CDC13) : # = 0. 65 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN), 35 (chacun d, 3H, J = 7.2, CH (CH3) 2), 2.29 (m, 4H, CHNH + CH3 du p-cymène), 2.94 (m, 1H, CH (CH3) 2), 4.30 (dd, 1H, J = 11.8, J = 13.5, CHHNH), 4.55 (m, 2H, PhCH + NH), 4.70 (dd, 1H, J = 3.2 and 13.5, CHHNH), 5.14,5.22 (chacun d, 1H, J = 5. 3, Harom du p- cymène), 41 (chacun d, 1H, J = 5.8, Harom du p- cymène), 7.0-7.7 (m, 14H, Harom). - RMN 13C (CDCl3) : # = 8.18 (CH3CHN), 17.00 (CH3 du p-cymène), 21.50,23.75 (CH (CH3) 2), 30.73 (CH (CH3) 2), 56.17 (CH2NH), 59.72 (CHNH), 76.74,78.34,79.57 (3 CHarom du p-cymène), 81.09 (PhCH), 82.55 (CHarom du p-cymène), 95.34,101.26 (2 Cq du p- cymène), 125.93,126.92,127.01,127.22,127.60,127.73, 128.68,128.84, (CHarom). 137.87,140.19,141.30,142.43 (4 Cq). ESI-MS : m/z (%) : 588.1 ([MH] +, les masses et les intensités relatives observées sont en parfait accord avec le profil calculé pour la molécule attendue protonée C32H37NOClRU).

Exemple 48 {#6-p-cymène}{#2-(1S,2R)-éphédrine}][RuCl (VIIIb).

Ce composé a été synthétisé de façon analogue à Villa, par la méthode"au chloroforme", à partir d'éphédrine (composé"A") et [RuCl2 (j6-p-cymène)] 2 ; Le composé VIIIb est obtenu sous forme d'une poudre brune avec un rendement de 100%. - RMN 1H (C6D6) : 6 = 0.31 (d, 3H, J = 6.6, CH3CHN), 1.14,1.22 (chacun d, 3H, J = 6.9, CH (CH3) 2),

2.03 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.09 (m, 1H, CHNH), 2.17 (d, 3H, J = 6.4, CH3NH), 2.88 (m, 1H, CH (CH3) 2), 4.03 (m large, 1H, NH), 4.27,4.48 (chacun d, 1H, J = 5.4, Harom du p- cymène), 5.03 (d, 1H, J = 3.1, PhCH), 34 (chacun d, 1H, J = 6.0, Harom du p-cymène), 7.17 (d, 1H, J = 7. 5, Harom), 7. 33 (t, 2H, J = 7.5, Harom), 7. 68 (d, 2H, J = 7.5, Harom).-RMN 13C (C6D6) : 5 = 8.15 (CH3CHN), 16.77 (CH3 du p-cymène), 21.26,23.97 (CH (CH3) 2), 30.99 (CH (CH3) 2), 39.70 (CH3NH), 64.36a (CHNH), 76.50,77.45,79.49 (3 CHarom du p- cymène), 81.21 (PhCH), 82.88 (CHarom du p-cymène), 94.74, 100.14 (2 Cq du p-cymène), 126.11,127.43,127.76 (5 CHarom), 144.55 (Cq).

Exemple 49 {#6-p-cymène}{#2-(1S,2R)-N-benzyl-[RuCl noréphédrine}] (VIIIc).

Ce composé a été synthétisé de façon analogue à Villa, par la méthode"au chloroforme", à partir de <BR> <BR> <BR> [RuCl2(#6-p-cymène)]2;Le(1S,2R)-N-benzyl-noréphédrineet composé Ville est obtenu sous forme d'une poudre brune avec un rendement de 75%. - RMN 1H NMR (CDC13) : 6 = 0.62 (d, 3H, J = 6.4, CH3CHN), 36a (chacun d, 3H, J = 7.4, CH (CH3) 2), 2.24 (m, 1H, CHNH), 2.30 (s, 3H, CH3 du p- cymène), 2.96 (m, 1H, CH (CH3) 2), 4.24 (dd, 1H, J = 11.3, J = 13.4, CHHNH), 4.51 (m, 1H, NH), 4.56 (d, 1H, J = 3. 1, PhCH), 4.68 (dd, 1H, J = 3.7, J = 13.4, CHHNH), 5.13,5.23 (chacun d, 1H, J 5.6, Harom du p-cymène), 5.30,5.45 (chacun d, 1H, J = 6. 2, Harom du p-cymène), 7.05-7.45 (m, 10H, Harom).-RMN 13C (CDC13) : # = 8. 00 (CH3CHN), 16.83

(CH3 du p-cymène), 21.36,23.61 (CH (CH3) 2), 30.59 (CH (CH3) 2), 56.22 (CH2NH), 59.39 (CHNH), 77.20,78.26, 79.38 (3 CHarom du p-cymène), 80.92 (PhCH), 82.37a (CHarom du p-cymène), 95.13,101.00 (2 Cq du p-cymène), 125.73, 126.76,127.04,128.10,128.18,128.92, (10 CHarom), 135.82,142.38 (2 Cq).

Exemple 50 [Ru{#6-p-cymène} {#2-(1S,2R)-N- (4- biphénylméthyl)-noréphédrine}] (IXa).

Un mélange de [RuCl2 (#6-p-cymène)] 2 (612 mg, 1.0 mmol), (1S, 2R)-N- (4-biphénylméthyl)-noréphédrine (634 mg, 2.0 mmol) et de KOH (800 mg, 14.3 mmol) dans du CH2C12 (14 mL) est chauffé à 40 °C pendant 20 min. De 1'eau (14 mL) est ajoutée à la solution orange qui est ensuite Agitée à 40 °C pendant 20 min supplémentaires. La phase organique brun foncé est lavée à 1'eau (14 mL), séchée sur CaH2, filtrée et concentrée à sec pour donner le composé Villa sous forme d'une poudre violet vif. Le rendement est de 75%. Le même composé a été obtenu en traitant le complexe Villa avec un équivalent de KOH dans du CH2C12 à 40 °C pendant 20 min puis en procédant de la même façon que décrit pour le mode opératoire précédent ; le rendement est alors de 70%.-RMN 1H (C6D5CD3,-20 °C) : = 0.70 (d, 3H, J = 6.0, CH3CHN), 1.26,1.30 (chacun d, 3H, J = 6.8, CH (CH3) 2), 1.92 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.44 (m, 1H, CH (CH3) 2), 2.67 (m, 1H, CHNH), 4.14 (d, 1H, J = 15.4, CHHNH), 83 (chacun d, 1H, J = 5.2, Harom du p- cymène), 4.9-5.1 (m, 4H, PhCH + CHHNH + 2Harom du p- cymène), 6.9-7.7 (m, 14H, Harom).-RMN 1H (C6D6, +20 °C) :

-0. 70 (d, 3H, J = 6. 2, CH3CHN), 25 (chacun d, 3H, J = 6.9, CH (CH3) 2), 1.82 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.43 (m, 1H, CH (CH3) 2), 2.70 (m, 1H, CHNH), 4.17 (d, 1H, J = 14.4, CHHNH), 89 (chacun d, 1H, J = 5.4, Harom du p-cymène), 4.9-5.1 (m, 4H, PhCH + CHHNH + 2Harom du p- cymène, 7.0-7.7 (m, 14H, Harom). RMN 13C (C6D5CD3,-20 °C) : 8 = 9.69 (CH3CHN), 16.08 (CH3 du p-cymène), 23.94, 24.15 (CH (CH3) 2), 32.53 (CH (CH3) 2), 68.56 (CH2NH), 73.09, 76.36,77.60,78.99 (4 Charom), 79. 67 (1 CHarom + 1 Cq du p-cymène), 96.36a (Cq du p-cymène), 126.07,127.38,127.60 (CHarom), 140. 18,140.85,141.58,146.05 (4 Cq).-ESI-MS : m/z (%) : 552.1 ( [MH] +, les masses et les intensités relatives observées sont en parfait accord avec le profil calculé pour la molécule attendue protonée C32H37NOClRu.

Exemple 51 {#2-(1S,2R)-N-(4-[RuH{#6-p-cymène} biphénylméthyl)-noréphédrine}] (Xa).

Le complexe violet Villa (220 mg, 0,4 mmol) est agité dans du 2-propanol (7 mL) pendant 5 min à temperature ambiante. La solution rouge résultante est immediatement concentrée à sec à-10 °C pour donner le composé Xa sous forme d'une poudre brun-rouge. Le rendement est de 100%.

RMN 1H (C6D5CD3,-20 °C) : b =-5.20 (s, 1H, RuH), 0.87 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN), 1.19,1.35 (chacun d, 3H, J = 6.8, CH (CH3) 2), 2.17 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.27 (m, 1H, CH (CH3) 2), 2.33 (m, 1H, CHNH), 3.58 (dd, 1H, J = 10.5, J = 14.3, CHHNH), 3.71 (dd, 1H, J = 3.8, J = 14.3, CHHNH), 3.90 (d, 1H, J = 5.3 Hz, Harom du p-cymène), 4.36a (m, 1H,

PhCH), 4.72 (d, 1H, J = 5.6 Hz, Harom du p-cymène), 4.81 (m, 1H, NH), 5.17 (d, 1H, J = 5.3 Hz, Harom du p-cymène), 5.46 (d, 1H, J = 5.6 Hz, Harom du p-cymène), 6.8-7.6 (m, 14H, Harom).-RMN 1H (C6D6, +20 °C) : 5 =-5.11 (s, 1H, RuH), 0.90 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN), 33 (chacun d, 3H, J = 6.9, CH (CH3) 2), 2.11 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.35 (m, 2H, CHNH + CH (CH3) 2), 3.76 (m, 2H, CH2NH), 4.04 (d, 1H, J = 5.3, Harom du p-cymène), 4.43 (m, 1H, PhCH), 4.54 (d, 1H, J = 5.3, Harom du p-cymène), 4.69 (m, 1H, NH), 5.16, 5.38 (chacun d, 1H, J = 5.3, Harom du p-cymène), 6.8-7.7 (m, 14H, Harom). - RMN 13C (C6D5CD3,-40 °C) : 8.16 (CH3CHN), 19.08 (CH3 du p-cymène), 24. 69 (CH (CH3) 2), 33.41 (CH (CH3) 2), 58. 48 (CH2NH), 60. 87 (CHNH), 75.16,76.19, 78.55 (3 CHarom du p-cymène), 85.18 (PhCH), 88.68 (CHarom du p-cymène), 97.61,104.39 (2 Cq du p-cymène), 127.41, 128.22,128.33 (CHarom). 136.88,141.70,141.87,145.23 (4 Cq).

Les exemples 52 à 56 ci-dessous illustrent l'application du complexe précurseur Villa en transfert d'hydrogène énantiosélectif sur des cétones prochirales : Exemple 52.

Dans un tube de Schlenk contenant Villa (6.0 mg, 0.01 mmol de Ru), on a ajouté une solution de 2- acétylpyridine (141 mg, 1.0 mmol) dans de l'iso-propanol (10 mL). A la solution orange obtenue, on a ajouté 3 equivalents d'isopropylate de potassium (0.03 mmol, soit 250 uL d'une solution à 0.12 M dans iPrOH) ; la solution est

devenue rapidement violette et a été agitée magnétiquement à température ambiante ; en analysant la solution par chromatographie gazeuse, on a noté la formation de (2- pyridyl)-2-éthanol à raison de 55% après 3 h ; la conversion était totale après 8 h. L'alcool a été obtenu avec une chimiosélectivité de 100% et un excès énantiomérique de 88% (S).

Exemple 53.

On a procédé de la même façon que dans l'exemple 42 mais sans ajouter d'isopropylate de potassium.

Après 4 h d'agitation à température, la conversion de la 2- acétylpyridine en alcool était inférieure à 2%.

Exemple 54.

On a procédé comme dans 1'exemple 42 en utilisant 12 mg (0,02 mmol de Ru) de complexe Villa, 240 mg (2,0 mmol) d'acétophénone en place de la 2-acétylpyridine, et 1,0 équivalent d'iPrOK (vs. Ru) (0.02 mmol, soit 167 uL d'une solution à 0.12 M dans iPrOH). Après 10 min, la conversion de l'acétophénone en phényl-2-éthanol était de 51%, et a atteint 94% après 1 h. L'excès énantiomérique de l'alcool formé était 91% (S).

Exemple 55 : On a procédé comme dans 1'exemple 44 mais sans ajouter d'isopropylate de potassium. Après 4 h d'agitation à température, la conversion de l'acétophénone en phényl-2- éthanol était inférieure à 2%.

Exemple 56 : On a procédé comme dans 1'exemple 44 en utilisant 316 mg (2,0 mmol) d'acétoacétate de tertio-butyle en place de l'acétophénone. Après 4 h, la conversion en 3- hydroxybutyrate de tertio-butyle était de 47%, et était totale après 16 h. L'excès énantiomérique de l'alcool formé était 30% (S).

Les exemples 57 et 58 ci-dessous illustrent l'application du complexe catalytique IXa en transfert d'hydrogène énantiosélectif sur des cétones prochirales, en l'absence de base : Exemple 57.

Dans un tube de Schlenk contenant IXa (14,0 mg ; 0,025 mmol de Ru), on a ajouté une solution d'acétophénone (240 mg, 2,0 mmol) dans de l'iso-propanol (20 mL). La solution violette a été agitée magnétiquement à température ambiante et analysée par chromatographie gazeuse. On a noté la formation de phényl-2-éthanol à raison de 45% après 10 min et de 93% après 1 h L'alcool a été obtenu avec une chimiosélectivité de 100% et un excès énantiomérique de 91% (S).

Exemple 58.

On a procédé comme dans 1'exemple 11 en utilisant 316 mg (2,0 mmol) d'acétoacétate de tertio-butyle en place de l'acétophénone. Après 4 h, la conversion en 3- hydroxybutyrate de tertio-butyle était de 51% et était totale après 14 h ; l'alcool a été obtenu avec un excès énantiomérique de 30% (S).

L'exemple 59 ci-dessous illustre l'application du complexe catalytique IXa en transfert d'hydrogène énantiosélectif de l'acétophénone en l'absence de base.

Exemple 59.

On a procédé comme dans 1'exemple 58 en utilisant le complexe Xa en place du complexe IXa. Les mêmes résultats ont été observés.

Exemple 60 : : Structures RX du ligand E. HC1 de l'exemple 1 et du complexe VIIIa. MeOH de 1'exemple 47.

Les spectres de diffraction des rayons-X ont été effectués sur un diffractomètre BRUKER SMART ( Mo Ka =0.71069 A, monochromateur en graphite, T = 294 K). Les structures ont été obtenues par méthode directe (SHELX-97).

Pour le ligand E. HC1 (exemple 1), les atomes d'hydrogène ont été obtenus sur la carte de différence de Fourier et leurs positions ont été affinées de manière isotropique.

Pour le complexe Villa. MeOH (exemple 47), les atomes Ru et Cl ont été affinés de manière anisotropique alors que les atomes N, O et C l'ont été de manière isotropique. A cause de la lente décomposition de ce composé, les données ont été enregistrées grâce à une procédure rapide : 240 intervalles de 1,5° de largeur et 20 s de temps d'exposition. Les données cristallographiques des deux composés sont rassemblées dans le tableau de la figure 1 en annexe.

Les distances et angles du ligand E. HC1 sont donnés à la figue 2 et sa structure moléculaire est représentée à la figure 3 en annexe.

Les distances et angles du complexe Villa. MeOH sont donnés à la figue 4 et sa structure moléculaire est représentée à la figure 5 en annexe.