Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.

Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3.

Im Folgenden bezeichnet"Endothelin"oder"ET"eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon- striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415,1988 ; FEBS Letters, 231,440-444,1988 und Biochem.

Biophys. Res. Commun., 154,868-875,1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen : Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta- takrebs (J. Vascular Med. Biology 2,207 (1990), J. Am. Med. As- socia~ion 264,2868 (1990), Nature 344,114 (1990), N. Engl. J.

Med. 322,205 (1989), N. Engl. J. Med. 328,1732 (1993), Nephron 66,373 (1994), Stroke 25,904 (1994), Nature 365,759 (1993), J.

Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995) ; Cancer Research 56,663 (1996), Nature Medicine 1,944, (1995)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA-und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348,730 (1990), Nature 348,732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.

DE 19726146.9 beschreibt die Herstellung von ß-Amino und ß-Azido- carbonsäurederivaten und ihre Verwendung als Endothelin-Rezepto- rantagonisten. Bei weitergehenden Untersuchungen stellte sich heraus, daß verwandte aromatische Carbonsäureamide und Sulfona- midderivate in bezug auf Rezeptoraffinität und Rezeptorbindungs- profil vorteilhafte Eigenschaften besitzen. Ihre Herstellung und Verwendung ist Gegenstand der vorliegenden Patentschrift.

Gegenstand der Erfindung sind ß-Amido-und ß-Sulfonamidocarbon- säurederivate der Formel I RI steht für Tetrazol oder für eine Gruppe 0 C-R in der R folgende Bedeutung hat : a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet : Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cl_C4_Alkylammonium oder das Ammoniumion ; CH2-Phenyl,dasdurcheinenoderC3-C8-Cycloalkyl,C1-C8-Alkyl, mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; Eine C3-C8-Alkenyl-oder eine C3-C-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können ; R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Hydroxy,C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylthio,Amino,C1-C4-Alkoxy,Mercapto, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cl-C4-Alkyl oder eins bis zwei Cl-C4-Alkoxygruppen tragen kann.

c) eine Gruppe in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 annehmen und R7 für Cl-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl),N(C1-C4-Alkyl)2,C1-C4-Alkylthio,Amino Mercapto. d) ein Rest 0 -N-S-R8 H 0 worin R8 bedeutet : C3-C8-Alkinyl,C3-C8-Cycloalkyl,C1-C4-Alkyl,C3-C8-Alkenyl, wobei diese Reste einen Cl-C4-Alkoxy-, Cl-C4-Alkylthio-und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können ; C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.

Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung : W und Z, die gleich oder verschieden sein können : Stickstoff oder Methin ; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff ; X Stickstoff oder CR9 ; Y Stickstoff oder CR10 ; Q Stickstoff oder CR11 ; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10 ;

R2 und R3 die gleich oder verschieden sein können : Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy,Phenoxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, oderC1-C4-Halogenalkoxy Cl_C4_Alkylthio ; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- dung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sau- erstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind ; C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen- alkoxy ; R4 a) ein Rest mit R12 Phenyl, Naphthyl oder ein fünf-oder sechs- gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel-oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-halogen-C1-C4-Alkyl,C1-C4-Hydroxyalkyl, alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, H2NSO2,N(C1-C4-Alkyl)2, beziehungs-(C1-C4-Alkyl)NHSO2,(C1-C4-Alkyl)2NSO2 weise Phenoxy oder Phenyl, die ein-oder mehr- fach substituiert sein können, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy,C1-C4-Alkyl,C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-AlkylthioC1-C4-Halogenalkoxyund/oder b) ein Rest mit R13 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest seinerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann : Cl-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogen- alkoxy und/oder Cl-C4-Alkylthio ; R5 C1-C4-Alkyl; R9 und R10 (die gleich oder verschieden sein können) : Wasserstoff, Halogen, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy, C1-C4-Alkyl-C3-C6-Alkinyloxy, thio, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano ; oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter Rll angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; Halogen,C1-C4-Alkoxy,C1-C4-Halogen-R11Wasserstoff, alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkyl- thio, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (Ci-C4-Alkyl), N (Cl_C4_Alkyl) 2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto ; C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy ; oder CRll bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cl_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel,-NH oder -N (Cl_C4_Alkyl), ersetzt sein können ;

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen : Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium ; Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium ; Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol- amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin ; C3-CR-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ; Cl-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor- ethyl ; Cl-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy ; Cl-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl ; C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yi, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl ; C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, l-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl ; Cl-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy ; C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy ; C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy ;

Cl-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl- thio ; Cl-C5-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl ; Cl-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Cl-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl ; C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-l-propenyl, l-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 3-He- xen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder 1-Octen-8-yl ; C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

1-Propin-1-yl, l-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7-yl, 2-Octin-8-yl ; Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper- kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.

Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z. B. II und III können ein oder mehrere asymme- trisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der For- mel I kann auf den in DE 19726146.9 beschriebenen Wegen erfolgen.

Alternativ dazu ist eine Herstellung über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III möglich ; die Synthese dieser Derivate kann erfolgen entweder durch Reduktion von Aziden der Formel II (siehe DE 19726146.9) mit allgemein bekannten Methoden oder durch Öff- nung der in WO 95/07266 beschriebenen Oxazolin-Derivate der allgemeinen Formel IV.

Die Öffnung der Oxazolin-Derivate der Formel IV kann durch Behan- deln mit Wäßrigen Lösungen starker Sauren wie zum Beispiel Salz- saure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Tri- fluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Tri- fluormethansulfonsäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsver- mittlers erfolgen. Zu diesem Zweck können sämtliche mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, soweit sie gegenüber den verwendeten Reagentien gegenüber inert sind.

Beispiele für solche Lösungsvermittler sind Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol ; Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan ; Nitrile, wie zum Beispiel Aceto- nitril oder Propionitril ; Säureamide, wie zum Beispiel Dimethyl- formamid oder Dimethylacetamid ; Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid ; Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig- säure oder Propionsäure.

Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs- mittelgemisches durchgeführt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R4R5N ein aromatisches oder heteroaromatisches Carbonsäureamid bezeich- net, kann beispielsweise derart erfolgen, daß man III am Stick- stoff acyliert oder alternativ sowohl die Amino-als auch die Hydroxygruppe in III acyliert und nachfolgend die Ester-Acyl- gruppe unter Verwendung allgemein bekannter Methoden abspaltet.

Dazu werden die Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem Acylierungsreagens im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 6 in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels umgesetzt. Zu diesem Zweck können sämtliche gegenüber den verwendeten Reagenzien inerte Lösungsmittel verwendet werden.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs- mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen- wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylchlorid und Tri- chlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutyl- ether, Methyl-tert.-Butylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Saure- amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.

Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs- mittelgemisches durchgeführt.

Die Gegenwart eines Reaktionskatalysators kann von Vorteil sein.

Als Katalysator kommt dabei beispielsweise Dimethylaminopyridin in Frage.

Die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in die erfindungsgemäßen ß-Amidocarbonsäurederivate überführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Hetero- cyclen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt.

In Formel VI bedeutet R14 Halogen oder R15-S02-, wobei R15 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für W, X, Y, Z und Q die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs-oder Verdün- nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes V bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Verbindungen der Formel VI sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.

Steht R1 in Verbindungen der allgemeinen Form Ia für einen Ester, kann die Estergruppe sauer, basisch oder hydrogenolytisch zu den freien Carbonsäuren mit R1 = COOH gespalten werden. Verbindungen des Typs Ia mit Roi = COOH lassen sich aber auch direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt V, in dem Roi = COOH bedeutet, mit drei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Als Base kann ein Alkali-oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4R5N für ein Sulfonamid steht, lassen sich aus Aminen der allgemeinen Formel VII erhalten, deren Herstellung in DE 19726146.9 beschrieben ist. Dazu wird VII nach allgemein bekann- ten Methoden mit Sulfonsäurehalogeniden umgesetzt und nachfol- gend, sofern R1 ein Ester ist, die Estergruppe sauer, basisch oder hydrogenolytisch gespalten.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen Rl COOH bedeutet, ausgeht und diese zu- nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Saure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR6 oder Sulfonamid H2NSO2R8 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung oder das Sulfonamid einwirken läßt.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge- stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon- säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denenR1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali- metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl-oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe.

Verbindungen der Formel R-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorge- nommen.

Verbindungen der Formel I in denen R1 Tetrazol bedeutet, können analog zu den in WO 96/11914 beschriebenen Methoden, aus den entsprechenden Carbonsäuren (Formel I mit Rl = COOH) hergestellt werden.

In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen- techniken erforderlich. Soll beispielsweise R4R5N = 4-HO-Phenyl- CONH-bedeuten, so kann die Hydroxylgruppe zunächst als Benzyl- ether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.

Verbindungen der Formel I und V können in enantiomerenreiner Form erhalten werden, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel I und V eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen, wie z. B. den in WO 96/11914 beschriebenen, durchführt.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I-sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung-bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben : R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe

in der R folgende Bedeutung hat : a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet : Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cl_C4_Alkylammonium oder das Ammoniumion ; C3-C8-Cycloalkyl, Cl-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2 ; Eine C3-C8-Alkenyl-oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können ; R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cl-C4-Alkyl-oder ein bis zwei Cl-C4-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 annehmen und R7 für C1-C4-Alkyl, C3-CB-Cycloalkyl, C3-CB-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, C1-C4-Alkoxy,C1-C4-Alkylthio,Hydroxy, NH (Cl-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2, Mercapto. d) ein Rest

worin R8 bedeutet : C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cl-C4-Alkoxy-, Cl-C4-Alkylthio-und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können ; Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.

W und Z (die gleich oder verschieden sein können) : Stickstoff oder Methin ; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff ; X Stickstoff oder CR9 ; Y Stickstoff oder CR10 ; Q Stickstoff oder CR11 ; mit der Maßgabe, falls Q = Stick- stoff, dann X = CR9 und Y = CRl° ; R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) : Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1_C4-Halogenalkoxy,C1-C4-Alkylthio,C1_C4_Alkoxy,Phenoxy, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4_Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind ; R4 a) ein Rest

mit R12 Phenyl, Naphthyl oder ein fünf-oder sechs- gliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel-oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Hydroxyalkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkyl- thio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, (C1-C4-Alkyl)2NSO2H2NSO2,(C1-C4-Alkyl)NHSO2, beziehungsweise Phenoxy oder Phenyl, die ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy,C1-C4-Alkyl,C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-AlkylthioC1-C4-Halogenalkoxyund/oder b) ein Rest mit R13 oderPhenyl,C1-C4-Halogenalkyl wobei der Phenylrest seinerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann : C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl,C1-C4-Alkoxy,; R5 Wasserstoff, Methyl ; R9 und Rio (die gleich oder verschieden sein können) : Wasserstoff, Halogen, C1_C4_Halogenalkoxy, Cl_C4_Alkylthio, NH (Cl_C4_Alkyl), N (Cl_C4_Alkyl) 2 ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano ; oder CR9 oder mitCR11wieunterR11angegebenzuist einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ;

Halogen,C1_C4_Alkoxy,C1_C4_Halogenalkoxy,R11Wasserstofff, <BR> <BR> Cl-C4-Alkylthio, NH (C1_C4_Alkyl), N (Cl_C4_Alkyl) 2, Cyano ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Cyano, C1_C4_Alkoxy; oder CRll bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cl_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel,-NH oder-N (C1_C4_Alkyl), ersetzt sein können ; Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung-in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben : R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe 0 C-R in der R folgende Bedeutung hat : a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet : Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder das Ammoniumion ; Cl-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy ; R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann : Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cl-C4-Alkyl- oder ein bis zwei Cl-C4-Alkoxygruppen tragen kann.

c) eine Gruppe in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte l, 2,3 und 4 annehmen und R7 für Cl-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy ; d) ein Rest worin R8 bedeutet : Cl-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cl-C4-Alkoxy-und/oder einen Phenylrest wie unter c) ge- nannt tragen können ; Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substi- tuiert, insbesondere wie unter c) genannt.

W und Z (die gleich oder verschieden sein können) : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Stickstoff oder Methin ; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff ; X Stickstoff oder CR9 ; Y Stickstoff oder CR10 ; Q Stickstoff oder CR11 ; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = Cris ; R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) : Phenylgruppen, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Cl-C4-Alkyl, Phenoxy,C1-C4-Alkylthio,C1_C4_Halogenalkyl,C1_C4_Alkoxy, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis drei-

fach durch Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, C1_C4_Alkoxy oder Cl_C4_Alkylthio ; oder Phenylgruppen, die orthoständig über eine direkte Bin- dung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind ; R4 a) ein Rest mit R12 Phenyl oder ein fünf-oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stick- stoffatome und/oder ein Schwefel-oder Sauer- stoffatom, wobei die genannten Reste ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halo- gen, Hydroxy, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, beziehungs-(C1-C4-Alkyl)NHSO2,(C1-C4-Alkyl)2NSO2 weise Phenyl, das ein-oder mehrfach substi- tuiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy und/oder Cl-C4-Halogenalkoxy ; b) ein Rest mit R13 C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest seinerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der fol- genden Reste tragen kann : C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl,C1-C4-Alkoxy,; R5 Wasserstoff, Methyl ; R9 und Rio (die gleich oder verschieden sein können) : Wasserstoff, C1_C4_Alkoxy, C1_C4_Alkylthio, N (Cl_C4_Alkyl) 2 ;

Cl-C4-Alkyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen ; oder CR9 oder CR10 ist mit CRll wie unter Rll angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; Rll Wasserstoff, Cl_C4_Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cyano ; Cl-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen ; oder CRll bildet zusammen mit CR9 oder CRIO einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cl_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel,-NH oder-N (Cl_C4_Alkyl), ersetzt sein können ; Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the- rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Nieren- insuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta- ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nieren- versagen, erektile Dysfunktion, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-indu- ziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.

Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver- suchen zeigen : Rezeptorbindungsstudien Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-oder ETB_Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.

Membranpräparation Die ETA-oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 Rg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen- tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250,40-70 Sekunden/constant/output 20).

Bindungstests Für den ETA-und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2,40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 (ig Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB_Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert.

Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtra- tion über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits- zintillationszähler quantifiziert.

Testung der ET-Antagonisten in vivo : Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- raum anhält.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i. v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen. p. o.-Testung der ET-Rezeptorantagonisten : Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Appli- kation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 Hg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 g/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier- lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal- tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli- che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,

Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Synthesebeispiele Beispiel l : 3-Amino-2-hydroxy-3, 3-diphenylpropionsäuremethylester Zu einer Lösung von 3-Azido-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure- methylester (5,71 g ; 19,2 mmol) in Methanol (100 ml) gab man 0,2 g eines 10% igen Palladium/Kohle-Hydrierkatalysators. Der Ansatz wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff-Atmos- phäre gerührt ; danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 5 % iger wäßriger Zitronensäure aufgenommen und die resultierende Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und erneut mit Ether extrahiert. Die aus dem Alkalischen erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 4.03 g (14.9 mmol, 77 % Ausbeute) des reinen Amins an.

1H-NMR (200 MHz) : 7,5 (m, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 8 H), 5,0 (s, 1 H) ; 4,2 (s br, 1 H), 3,4 (s, 3 H) ; 2,0-2,4 (s br, 2 H).

Beispiel 2 : 4-Methoxy-benzoesäure-2- (4-methoxy-benzoylamino)-1-methoxy- carbonyl-2,2-diphenyl-ethylester Zu einer Lösung von 3-Amino-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure- methylester (2,00 g, 7,37 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gab man nacheinander Pyridin (1,17 g ; 14,7 mmol), eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin sowie para-Methoxybenzoylchlorid (2,52 g, 14,7 mmol). Der Ansatz wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann zur Aufarbeitung mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach Waschen mit wäßriger Zitronensäure und gesättigter Kochsalzlösung

über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das rohe Bisacylierungs-Produkt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde (1,37 g ; 28 % Ausbeute bei 82 % Rein- heit lt. HPLC).

Beispiel 3 : 2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino)-3, 3-diphenylpropionsäure- methylester 4-Methoxy-benzoesaure-2- (4-methoxy-benzoylamino)-1-methoxy- carbonyl-2,2-diphenyl-ethylester (1,37 g ; 2,08 mmol bei 82% Reinheit) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (863 mg, 6,25 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Zimmer-temperatur gerührt und danach im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert ; dabei fiel ein farbloser Feststoff aus, der durch Filtration isoliert wurde und mit der Titelverbindung identisch war. Die wäßrige Phase wurde daraufhin nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Dichlormethan/Ether/n-Hexan gereinigt, es fiel ein farbloser Feststoff an (503 mg ; 60 % Ausbeute).

Beispiel 4 : 2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino)-3, 3-diphenylpropionsaure- benzylester Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino)-3, 3-di- phenyl-propionsäuremethylester (503 mg ; 1,24 mmol) in Wasser/ Tetrahydro-furan 1 : 2 (50 ml) wurden 2,11 ml einer 1-molaren Natronlauge gegeben und 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Danach war das Ausgangsmaterial weitgehend umgesetzt ; zur Ver- vollständigung der Reaktion wurde nochmals 1-molare Natronlauge (2,11 ml) zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, mit Zitronensäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert. Die aus dem Sauren erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (406 mg) wurde in Dimethylformamid (20 ml) aufgenommen und nacheinander mit Kalium- carbonat (179 mg ; 1,30 mmol) sowie Benzylbromid (195 mg ; 1,14 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 5 % iger wäßriger Zitro- nensäure versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Dichlor- methan und danach mit Ether (Produkt ist nur mäßig etherlöslich)

extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gründlich mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Spuren von Benzylbromid und Dimethylformamid konnten durch Waschen des Rückstandes mit wenig Ether/n-Hexan 1 : 1 ent- fernt werden. Man erhielt 487 mg (79 %) des reinen Benzylesters.

Beispiel 5 : 2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5]triazin-2-yloxy)-3- (4-methoxy-benzoyl- amino)-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3- (4-methoxy-benzoylamino)-3,3- diphenyl-propionsäurebenzylester (139 mg, 0,29 mmol) in Dimethyl- formamid (15 ml) wurde nacheinander Kaliumcarbonat (80 mg ; 0,58 mmol) und 5] triazin (74 mg ; 0,43 mmol) gegeben. Es wurde auf 60 °C erwärmt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 % iger Zitronensäure (10 ml) abgebrochen. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen sowie über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert ; der verbleibende Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Eluens : Ethylacetat in Cyclohexan 30 50%) gereinigt. Es fielen 124 mg der Zielverbindung in 90 % iger Reinheit (lt. HPLC) an (63 % Ausbeute).

Beispiel 6 : 2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy)-3- (4-methoxy-benzoyla- mino)-3,3-diphenylpropionsäure (1-4) Eine Lösung von 2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy)-3- (4-methoxy-benzoylamino)-3,3-diphenylpropionsäurebenzyleste r (124 mg, 0,18 mmol bei 90 % Reinheit) in Ethylacetat (15 ml) wurde mit einem 10 % igen Palladium/Kohle-Hydrierkatalysator (Spatelspitze) versetzt und bei Zimmertemperatur 3 Stunden unter Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Ether/n-Hexan kristalli- siert, es fielen 99 mg (73 % Ausbeute) der reinen Carbonsäure an.

1H-NMR (200 MHz) : 7,8 (m, 3 H) ; 7,6 (dd, 2 H) ; 7,1-7,4 (m, 8 H) ; 6,9 (d, 2 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 2,7 (q, 4 H) ; 1,2 (t, 6 H).

ESI-MS : M+ = 526.

Analog wurden synthetisiert : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Diethyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy)-3- (3, 5-dimethoxy-benzoyl- amino)-3,3-diphenylpropionsäure (1-327) 1H-NMR (200 MHz) : 7,9 (s, l H) ; 7,6 (m, 2 H), 7,2-7,5 (m, 8 H) ; 6,9 (d, 2 H) ; 6,7 (s, 1 H), 6,6 (t, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 2,7 (q, 4 H) ; 1,2 (t, 6 H).

ESI-MS : M+ = 556.

3- (3, 5-Dimethoxy-benzoylamino)-2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1-248) 1H-NMR (200 MHz) : 8,1 (s br, 1 H) ; 7,7 (m, 2 H) ; 7,2-7,5 (m, 8 H) ; 7,0 (d, 2 H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 6,60 (t, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 527. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>3-Benzoylamino-2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2--yloxy)-3, 3-diphenyl- propionsäure (1-66) 1H-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br, 1 H) ; 7,8 (m, 2 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 7,1-7,5 (m, 11 H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 467.

2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (4-methyl-benzoyla- mino)-3,3-diphenylpropionsäure (1-199) 1H-NMR (200 MHz) : 8,0 (s br, 1 H) ; 7,7 (d, 2 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; (m, 10 H) ; 6,7 (s, 2 H) ; 2,4 (s, 3 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 481.

Beispiel 7 : 2-Methyl-4,4-diphenyl-4,5-dihydro-oxazol-5-carbonsäurebenzy lester Zu einer Lösung von 3,3-Diphenyl-oxiran-2-carbonsäurebenzylester (10,0 g ; 28,3 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde vorsichtig Bortrifluorid-Etherat (8,04 g ; 56.7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurde in Wasser aufgenommen, mit Kochsalz gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit ; der Rückstand (13,5 g) wurde ohne Reinigung weiter eingesetzt.

Beispiel 8 : 3-Amino-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester 2-Methyl-4,4-diphenyl-4,5-dihydro-oxazol-5-carbonsäurebenzy lester (13,5 g ; roh) wurde in einer Mischung aus Methanol (25 ml), Was- ser (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom Ungelösten ab- dekantiert ; der Rückstand wurde nochmals drei Stunden in der oben genannten Mischung gerührt. Es wurde erneut abdekantiert ; der verbliebene Rückstand wurde verworfen. Die beiden flüssigen Pha- sen wurden vereinigt und mit Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt, worauf Kristallisation einsetzte. Die Kristalle wurden mit Ether gewaschen und abgesaugt ; man erhielt 4,65 g des gewünschten Aminoalkohols in 97 % iger Reinheit.

1H-NMR (200 MHz) : 7,4 (m, 2 H) ; 7,1-7,3 (m, 11 H) ;, 7,0 (m, 2 H) ; 5,0 (s, 1 H) ; 4,9 (d, 1 H) ; 4,7 (d, 1 H) ; 1,9-2,5 (s br, 2 H).

Beispiel 9 : 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-3- (4-trifluoromethyl-benzoylamino)-pro- pionsäurebenzylester Zu einer Lösung von 3-Amino-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure- benzylester (365 mg ; 1,00 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gab man nacheinander Pyridin (94 mg ; 1,00 mmol), eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin sowie para-Trifluormethylbenzoylchlorid (215 mg, 1,00 mmol). Der Ansatz wurde 60 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Aufarbeitung mit verdünnter Zitronensäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (540 mg) wurde in Chloroform (50 ml) aufgenommen, mit Pyridin (36 mg, 0,45 mmol) und einigen Kristallen Dimethylaminopyridin versetzt und 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zur Aufarbeitung mit verdünnter Zitronensäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Ether/n-Hexan kristallisiert ; man erhielt 235 mg (45 % Ausbeute) des reinen Produktes.

1H-NMR (200 MHz) : 7,7 (d, 2 H) ; 7,5 (d, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 13 H) ; 7,1 (d, 2 H) ; 5,5 (d br, 1 H) ; 5,0 (m, 2 H) ; 4,6-4,8 (s br, 1 H).

Beispiel 10 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl-3- (4-trifluorome-<BR> <BR> <BR> <BR> thyl-benzoylamino)-propionsäurebenzylester Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-3- (4-trifluoromethyl- benzoylamino)-propionsäurebenzylester (220 mg, 0,42 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde nacheinander Kaliumcarbonat (100 mg ; 0,72 mmol) und 2-Methylsulfonyl-4,6-dimethylpyrimidin (96 mg ; 0,51 mmol) gegeben. Es wurde auf 80 °C erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünnter Zitronensäure und Wasser (200 ml) abgebrochen. Es wurde mit Ether extrahiert ; die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether/n-Hexan kristallisiert ; es fielen 158 mg (60 %) der reinen Titelverbindung an.

Beispiel 11 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl-3- (4-trifluorome-<BR> <BR> <BR> <BR> thyl-benzoylamino)-propionsäure (1-201) Eine Lösung von 2- (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy)-3,3-diphenyl-3- (4-trifluoromethyl-benzoylamino)-propionsau- rebenzylester (150 mg, 0,24 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurde mit einem 10 % igen Palladium/Kohle-Hydrierkatalysator (Spatel- spitze) versetzt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden unter Wasser- stoff-Atmosphäre gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfil- triert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rück- stand wurde aus Ether/n-Hexan kristallisiert, es fielen 100 mg (78 %) der reinen Carbonsäure an.

1H-NMR (200 MHz) : 8,3 (s br, 1 H) ; 7,9 (d, 2 H) ; 7,7 (m, 4 H) ; 7,1-7,4 (m, 8 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 535.

Analog wurden hergestellt : 3- (3, 4-Dimethoxy-benzoylamino)-2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1-48) 1H-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br, 1 H) ; 7,7 (m, 2 H) ; 7,1-7,5 (m, 10 H) ; 6,8 (d, 1 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 527.

3- (3, 4-Difluoro-benzoylamino)-2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1-340) 1H-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br, 1 H) ; 7,5-7,8 (m, 5 H) ; 7,1-7,4 (m, 8H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 503.

2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (4-fluoro-benzoylamino)- 3,3-diphenylpropionsäure (1-170) 1H-NMR (200 MHz) : 8,2 (s br, 1 H) ; 7,8 (dd, 2 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 7,0-7,5 (m, 10 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 2,3 (s, 6 H).

ESI-MS : M+ = 485.

Beispiel 12 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-methansulfonylamino-3,3-< ;BR> <BR> <BR> diphenylpropionsäuremethylester Zu einer Lösung von 3-Amino-2- (4,6-dimethoxy-pyrimidin-2-yl- oxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester. (213 mg ; 0,52 mmol) in Dichloro-methan (15 ml) wurde Methansulfonylchlorid (83 mg, 0,73 mmol), Pyridin (82 mg ; 1,04 mmol) und Dimethylaminopyridin (Spatelspitze) gegeben. Die Mischung wurde eine Woche bei Zimmer- temperatur gerührt. Wegen unvollständigen Umsatzes wurden noch 0,20 Moläquivalente Methansulfonylchlorid zugeben und nochmals drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Ether verdünnt und nacheinander mit verdünnter Zitronensäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der zitronensaure Extrakt wurde neutralisiert und mit Ether extrahiert ; die hieraus erhaltenen organischen Phasen wur- den wie oben beschrieben getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand (206 mg) wurde ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt.

Beispiel 13 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-methansulfonylamino-3,3-di- <BR> <BR> <BR> <BR> phenylpropionsäure (1-156) Zu einer Lösung von 2- (4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-methan- sulfonylamino-3,3-diphenylpropionsäuremethyle5ter (181 mg, roh) in Wasser/Tetrahydrofuran 1 : 2 (30 ml) wurden 0,50 ml einer 1-molaren Natronlauge gegeben und es wurde 5 Tage bei Zimmertem- peratur gerührt. Zur Vervollständigung der Umsetzung wurden noch- mals 0,5 Moläquivalente 1-molare Natronlauge zugegeben und es

wurde nochmals 24 Stunden gerührt. Man verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Ether ; danach wurde die wäßrige Phase mit Zitro- nensäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert. Die aus dem Sauren erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat ge- trocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Kristallisation des Rückstandes aus Dichloromethan/n-Hexan lieferte die reine Zielverbindung (71 mg ; 33 % Ausbeute über zwei Stufen).

1H-NMR (200 MHz) : 7,6-7,7 (m, 2 H) ; 7,3-7,5 (m, 8 H), 6,5 (s, 1 H) ; 6,3 (s br, 1 H), 5,8 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 2,2 (s, 3 H).

ESI-MS : M+ = 473.

Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.

Tabelle I Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-1 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-OMe I-2 COOH Phenyl 5-F-3-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me I-3 COOH Phenyl 2-Thiazolyl-CONH N C-Me CH C-OMe I-4 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-5 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe N C-OMe I-6 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl CH C-Ethy I-7 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-8 COOH Phenyl 3,5-Di-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-9 COOH 4-F-Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-10 COOH Phenyl 2-Thiazolyl-CONH N C-Me CH C-Me I-11 COOH Phenyl 4-Thiazolyl-CONH N C-Me N C-Me I-12 COOH 4-F-Phenyl 4-OMe-PHenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-13 COOH 4-F-Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-14 COOH 4-F-Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-15 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-16 COOH Phenyl 3,5-Di-F-Phenyl-CONH CH C-Me N C-Me I-17 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe Nr R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-18 COOH Phenyl 4-Thiazolyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-19 COOH Phenyl 2-Thiazolyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-20 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-21 CONNa Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-Me I-22 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-Ethyl N C-Ethy I-23 COOH Phenyl 3,5-Di-F-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-OMe I-24 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N N C-Me C-OMe I-25 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-Me N C-Me I-26 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-27 COOH Phenyl 5-Me-2-Thiazolyl-CONH N C-Me CH C-SEt I-28 COOH Phenyl 4-Cl-2-Thiazolyl-CONH N C-Me CH C-Me I-29 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-30 COOH Phenyl 4-OMe-PHenyl-CONMe N C-OMe C-Me CH I-31 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH CH 4-OMe-Phe- I-32 COOH 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N nyl I-33 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe CH C-Me N C-OMe I-34 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-CF3 I-35 COOH Phenyl 5-CN-2-Thiazolyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-36 COOH Phenyl 5-CN-2-Pyrrolyl-CONH N C-Me CH C-Me I-37 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe N C-Ethy I-38 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N N C-OMe C-Ethy 4-Me-Phe- I-39 COOH 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Ethy nyl I-40 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N C-Me C-CN C-OEt I-41 COOH 4-F-Phenyl 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe 2-Cl-Phe- I-42 COOH 4-OMe-Phenyl-CONMe N C-Ethyl CH C-Me nyl Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-43 COOH Phenyl 5-CN-2-Pyrrolyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-44 COOH Phenyl 2-Pyrrolyl-CONH N C-Ethyl CH C-SMe I-45 COOH Phenyl 4-SMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-46 COOH Phenyl 4-SMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-47 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-48 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-49 COOH Phenyl 4-SMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-50 COONa Phenyl 4-SMe-Phenyl_CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-51 COOH Phenyl 2-Pyrrolyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-52 COOH Phenyl 5-Me-2-Pyrrolyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-53 COOH Phenyl 4-SMe-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me 4-Cl-Phe- I-54 COOH 4-SMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me nyl I-55 COOH Phenyl 3,4-Di-Ome-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-56 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-57 COOH Phenyl 4-SMe-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-58 COOH Phenyl Phenyl-CONH CH C-Me N C-Me I-59 COOH Phenyl 2-Naphthyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-Me I-60 COOH Phenyl 2-Naphthyl-CONH N C-Me CH C-Me I-61 COOH 4-F-Phenyl Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-62 COOH 4-F-Phenyl Phenyl_CONH N C-Me CH C-Me I-63 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-64 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-Me I-65 COOH Phenyl Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-66 COOH Phenyl Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-67 COOH PHenyl 2-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-68 COOH Phenyl 2-Naphthyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-OMe I-69 COOH Phenyl Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q COO-Ben- I-70 Phenyl Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth zyl I-71 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe I-72 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-73 COOH Phenyl Phenyl-CONH N C-Me N C-Me I-74 COOMe Phenyl Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-75 COOH Phenyl 2-Naphthyl-CONH N C-Me CH C-NHM I-76 COOH Phenyl 5-OMe-2-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-77 COOH Phenyl Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-78 COOH Phenyl Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-79 COOH 4-F-Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-OMe I-80 COOH Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-81 COOH Phenyl Phenyl-CONH CH C-OMe N C-OMe I-82 COOH Phenyl Phenyl-CONH N N C-OMe C-Me I-83 COOH Phenyl 5-Cl-Naphthyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-84 COOH Phenyl 6-OMe-2-Naphthyl-CONH N C-Me CH C-Me I-85 COOH PHenyl 4-OH-Phenyl-CONH N C-Me N C-Me 4-Me-Phe- I-86 COOH 4-OH-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy nyl 2-Cl-Phe- I-87 COOH 3,4-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me nyl I-88 COOH Phenyl 3,4-Di-OCF3-Phenyl-CONH N N C-OMe C-Phe I-89 COOH Phenyl 4-OH-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe I-90 COOH PHenyl 4-OH-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-91 COOH Phenyl I-Naphthyl-CONH N C-Me CH C-Me I-92 COOH Phenyl 1-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-93 COOH Phenyl 3-OH-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-94 COOH Phenyl 4-OH-PHenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-95 COOH Phenyl 3,4-Di-OCF3-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-96 COOH Phenyl 3,4-Di-OCF3-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-97 COOH Phenyl 4-OH-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-98 COOH Phenyl 4-OH-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-99 COOH Phenyl 1-Naphthyl-CONH N C-Me N C-Me I-100 COOH Phenyl 1-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-101 COOH 4-F-Phenyl 4-OH-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-102 COOH Phenyl 4-OH-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-103 COOH Phenyl 3,4-Di-OCF3-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-104 COOH Phenyl 3,4-DI-OCF3-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-105 COOEt Phenyl 4-Br-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-106 COOH Phenyl 4-Br-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-107 COOH Phenyl 1-Naphthyl-CONH CH C-OMe N C-OMe I-108 COOH Phenyl 4-Br-2-Naphthyl-CONH N C-Me CH C-Me I-109 COOH Phenyl 4-Br-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-110 COOH Phenyl 4-Br-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-111 COOH Phenyl 3,4-Di-OCF3-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-112 COOH Phenyl 3,4-Di-OH-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe 4-Me-Phe- I-113 COOH 4-Br-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-114 COOH Phenyl 4-Br-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-115 COOH Phenyl 5-CN-2-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-116 COOH Phenyl 5-OH-2-Naphthyl-CONH N C-Ethyl CH C-OMe I-117 COOH Phenyl 3-Br-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-118 COOH Phenyl 3-Br-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-119 COOH Phenyl 3,4-Di-OH-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-120 COOH 3-F-Phenyl 3,4-Di-OH-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-121 COOH Phenyl 3-Br-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-122 COOH Phenyl 3-Br-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-123 COOH Phenyl 3-CN-1-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-124 COOH Phenyl 3-Cl-1-Naphthyl-CONH N C-Me N C-Me I-125 COOH Phenyl 3-Br-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth 4-Me-Phe- I-126 COOH 3-Br-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-127 COOH Phenyl 3-OH-4-OMe-Phenyl-CONH CH C-Ethyl N C-OMe I-128 COOH Phenyl 3-OH-4-Ome-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-129 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-130 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-131 COOH Phenyl 3-Ome-1-Naphthyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-132 COOH Phenyl 2-Imidazolyl-CONH N C-Me CH C-Me I-133 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-134 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-135 COOH Phenyl 3-OH-4-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-NHM I-136 COOH Phenyl 3-OMe-4-OH-Phenyl-CONH N N C-Ethyl C-OMe I-137 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-138 COOH 4-F-Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-139 COOH Phenyl 2-Imidazolyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-140 COOH Phenyl 2-Imidazolyl-CONH N C-Ethyl CH C-OMe I-141 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe I-142 COOH Phenyl 3-OMe-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-143 COOH Phenyl 3-OMe-4-OH-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-144 COOH Phenyl 3-F-4-OH-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-145 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-146 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-147 COOH Phenyl MeSO2NH N N CH C-Me I-148 COOH Phenyl MeSO2NH N C-OMe CH C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-149 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-150 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-151 COOH Phenyl 3-F-4-OMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-152 COOH Phenyl 3-Cl-4-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth 4-Me-Phe- I-153 COOH 4-Cl-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-154 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-155 COOH Phenyl MeSO2NH CH C-Me N C-OMe I-156 COOH Phenyl MeSO2NH N C-OMe CH C-OMe I-157 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-158 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-159 COOH Phenyl 3-OMe-4-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-160 COOH Phenyl 3-OMe-4-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-NMe I-161 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-162 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-163 COOH Phenyl MeSO2NH CH C-OMe N C-OMe I-164 COOH Phenyl MeSO2NH N C- CH2-CH2-CH2-C C-Me I-165 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth 4-Me-PHe- I-166 COOH 3-Cl-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl 3-Me-Phe- I-167 COOH 3-OMe-4-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me nyl I-168 COOH Phenyl 3-CN-4-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-169 COOH Phenyl 4-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-170 COOH Phenyl 4-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-171 COOH 4-F-Phenyl MeSO2NH N C-OMe CH C-OMe I-172 COOH Phenyl MeSO2NH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-173 COOH Phenyl 4-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-174 COOH Phenyl 4-F-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-175 COOH Phenyl 3-CN-4-OMe-Phenyl-CONH N C-Me N C-OMe I-176 COOH Phenyl 3-OMe-4-CN-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me 4-Me-Phe- I-177 COOH 4-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-178 COOH Phenyl 4-F-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-179 COOH Phenyl MeSO2NH N C-Ethyl N C-Eth 4-Ethyl- I-180 COOH MeSO2NH N C-Ethyl CH C-OMe Phenyl I-181 COOH Phenyl 3-F-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-182 COOH Phenyl 3-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-183 COOH Phenyl 3-Me-4-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-184 COOH Phenyl 3-Me-4-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-185 COOH Phenyl 3-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-186 COOH Phenyl 3-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-187 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-188 COOH 4-F-Phenyl Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-189 COOH Phenyl 3-F-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy 4-Me-Phe- I-190 COOH 3-F-Phenyl-CONH N C-Me N C-Me nyl I-191 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH N C-S-CH2-CH2-C C-OMe I-192 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-193 COOH Phenyl 3-Me-4-OMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-194 COOH Phenyl 3-OMe-4-Me-Phenyl-CONH N C-Me CH C-CF3 I-195 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-196 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-OMe Ch C-Me I-197 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH N N C-Me C-Me I-198 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-199 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me 4-Me-Phe- I-200 COOH 4-Me-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth nyl I-201 COOH Phenyl 4-CF3-Phenyl-CONH N C-Me N C-Me I-202 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-203 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH CH C-Me N C-NMe I-204 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH N C-OMe N C-OMe I-205 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH CH C-Me N C-Me I-206 COOH Phenyl 4-CF3-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-OMe I-207 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-208 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-209 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N N C-Me C-OMe I-210 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH CH C-OMe CH C-Me I-211 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH N C- CH2-CH2-CH2-C C-Me I-212 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH CH C-Me N C-SMe I-213 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me 4-Me-Phe- I-214 COOH 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-215 COOH Phenyl 3-Me-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-216 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONH N C-Ethyl CH C-Eth I-217 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONMe N C-OMe C-CN C-OEt I-218 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe I-219 COOH Phenyl Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-Me I-220 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-SO2NH N C-Ethyl CH C-Me I-221 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-222 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONMe N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-223 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-224 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-O-M Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-225 COOH Phenyl 3-CF3O-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-226 COOH Phenyl 3-CF3O-Phenyl-CONH CH C-Me N C-Me I-227 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-228 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-SO2NH CH C-Me N C-Cl I-229 COOH Phenyl 3-CF3O-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-230 COOH Phenyl 3-CF3O-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-231 COOH 4-F-Phenyl 4-Me-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-232 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-CONMe N C-Me CH C-Me I-233 COOH Phenyl 4-CN-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-234 COOH Phenyl 4-CN-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-235 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-SO2NH N C-OMe C-F C-OMe I-236 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-SO2NH N C-Ethyl N C-Eth I-237 COOH Phenyl 4-CN-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-238 COOH Phenyl 4-CN-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-239 COOH Phenyl 3-Cl-4-Me2N-Phenyl-CONH C C-OMe CH C-OMe I-240 COOH Phenyl 3-Cl-4-Me2N-Phenyl-CONH N N CH C-Me I-241 COOH Phenyl 4-CN-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Ethy I-242 COOH Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-243 COOH Phenyl 4-Me-Phenyl-SO2NH CH C-SMe N C-Me I-244 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-245 COOH Phenyl 3-CN-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-246 COOH Phenyl 4-CH3CO-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-247 COOH Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONMe N C-OMe CH C-OMe I-248 COOH Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-249 COOMe Phenyl 4-CF3O-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-250 COOH Phenyl 4-CH3CO-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-251 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-SO2NH N C-Me C-CF3 N I-252 COOH Phenyl 3-Cl-Phenyl-SO2NH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-253 COOH Phenyl 4-CH3CO-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-254 COOH Phenyl 4-CH3CO-Phenyl-CONH N N C-Ethyl C-OMe I-255 COOH Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-OMe 3-Me-Phe- I-256 COOH 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe nyl I-257 COOH Phenyl 4-EtO-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-258 COOH Phenyl 4-EtO-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-259 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-SMe I-260 COOH Phenyl 4-Cl-Phenyl-SO2NH N C-Ethyl CH C-Eth I-261 COOH Phenyl 3-EtO-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-262 COOH Phenyl 4-EtO-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-263 COOH Phenyl 4-Pyridyl-CONH CH C-Me N C-SMe I-264 COOH Phenyl 4-Pyridyl-CONH N N C-OEt C-Me I-265 COOH 4-F-Phenyl 2-EtO-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-266 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-267 COOH Phenyl 2-Cl-Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-268 COOH Phenyl 4-NO2-Phenyl-SO2NH N C-Me CH C-OMe I-269 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-270 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-271 COOH Phenyl 4-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me I-272 COOH Phenyl 4-Pyridyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-273 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-274 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Me I-275 COOH Phenyl 4-NO2-Phenyl-SO2NH N C-Me CH C-Me I-276 COOH Phenyl 3-NO2-Phenyl-SO2NH N C-Me N C-Me I-277 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-Me I-278 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH CH C-CF3 N C-Me I-279 COOH Phenyl 4-Pyridyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-280 COOH Phenyl 4-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-SMe I-281 COOH Phenyl 4-Me2NSO2-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-F I-282 COOH Phenyl 4-Me2N-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-283 COOH Phenyl 4-NO2-Phenyl-SO2NH N C-OMe C-Ethyl N I-284 COOH Phenyl 4-NO2-Phenyl-SO2NH CH C-Ethyl N C-Eth I-285 COOH Phenyl 4-Me2N-Phenyl-CONH N N CH C-Me I-286 COOH Phenyl 4-Me2N-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me 4-OMe-Phe- I-287 COOH 3-Pyridyl-CONH N C-OMe CH C-OMe nyl I-288 COOH Phenyl 3-Pyridyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-Me I-289 COOH Phenyl 4-Me2N-Phenyl-CONH CH C-Ethyl N C-Eth I-290 COOH Phenyl 4-Me2N-Phenyl-CONH N C-Me N C-Me I-291 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-SO2NH N C-Ethyl CH C-OMe 3-Cl-Ph3- I-292 COOH 4-Me2N-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-293 COOH Phenyl 4-SH-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-294 COOH Phenyl 3-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me I-295 COOH 4-F-Phenyl 3-Pyridyl-CONH CH C-Me N C-OMe I-296 COOH Phenyl 4-SH-Phenyl-CONH N C-Ethyl CH C-Eth I-297 COOH Phenyl 3-SH-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-298 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-299 COOH Phenyl 4-SH-Phenyl-CONH CH C-Ethyl C-Ethyl N C-Eth I-300 COOH Phenyl 3,5-Di-OCF3-Phenyl-CONH N C-Me CH C-OMe I-301 COOH Phenyl 3,5-Di-OCF3-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-302 COOH Phenyl 3-SH-Phenyl-CONH N C-Me N C-Me I-303 COOH Phenyl 5-OMe-3-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me I-304 COOH Phenyl 5-OMe-3-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q 3-Cl-Phe- I-305 COOH 4-SH-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me nyl I-306 COOH Phenyl 3-ME2N-Phenyl-CONH N C-O-CH2-CH2-C C-OMe I-307 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-SO2NH CH C-Me N C-OEt I-308 COOH Phenyl 2-Cl-Phenyl-CONH N C- CH2-CH2-CH2-C C-Me I-309 COOH Phenyl 2-Cl-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-310 COOH Phenyl 4-Cl-3-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me I-311 COOH Phenyl 5-F-3-Pyridyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-312 COOH Phenyl 2-Cl-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-313 COOMe Phenyl 3,5-Di-OCF3-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-314 COOH Phenyl 3,5-Di-OCF3-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-315 COOH Phenyl 2-Cl-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Me I-316 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-SO2NH N C-OMe CH C-OMe I-317 COOH Phenyl 2-F-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Eth I-318 COOH Phenyl 2-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-319 COOH Phenyl 4-CN-3-Pyridyl-CONH N N CH C-Me I-320 COOH Phenyl 4-F-3-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-OMe 4-OMe-Phe- I-321 COOH 2-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me nyl 3-OMe-5-OCF3-Phenyl- I-322 COOH Phenyl N C-OMe CH C-OMe CONH I-323 COOH Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Me Ch C-Me I-324 COOH Phenyl 2-F-Phenyl-CONH N C-OMe N C-Eth I-325 COOH Phenyl 2-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl CH C-Me I-326 COOH 4-F-Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me I-327 COOH Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-328 COOH Phenyl 2-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-329 COOH Phenyl 3-OMe-4-Pyridyl-CONH N C-Me CH C-Me Nr. R1 R2, R3 R4R5N W X Q I-330 COOH Phenyl 3-OMe-4-Pyridyl-CONH CH C-OMe N C-Me I-331 COOH Phenyl 2-OMe-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me 4-OMe-Phe- I-332 COOH 2-OMe-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me nyl I-333 COOH Phenyl 4-OMe-Phenyl-SO2NH CH C-Ethyl N C-Eth I-334 COOH Phenyl 2-OMe-Phenyl-CONH CH C-OMe N C-Eth I-335 COOH 4-F-Phenyl 3,5-Di-OMe-Phenyl-CONH N C-Ethyl CH C-NHM I-336 COOH Phenyl 3,5-Di-OH-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-337 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-338 COOH Phenyl 4-OMe-3-Pyridyl-CONH N C-Ethyl N C-Eth I-339 COOH Phenyl 5-Cl-3-Pyridyl-CONH N C-OMe CH C-OMe I-340 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N C-Me CH C-Me I-341 COOH Phenyl 3,4-Di-F-Phenyl-CONH N C-OMe CH C-Me

Beispiel 14 : Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach- folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Verbindung ETA [nM/1] ETB [nM/l] 2100I-474 1400I-4867 >3000I-6663 >100000I-156337 I-170 140 4600 3400I-19999 5500I-20184 930I-24818 I-294 52 6700 I-340 225 5400