Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind α,α,α',α'-Tetrachlordicarbon- säuren, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbin¬ dungen enthalten.

Die Erfindung betrifft α.α^'.α'-Tetrachlordicarbonsäuren der allgemeinen Formel I

Cl Cl

HOOC C B A'- C COOH

(I).

Cl Cl

in welcher

A und A' uurn ιaabhängig von einander eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen,

B ortho-, meta- oder para-Phenylen, 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Cyclohexyliden, Schwefel/Sauerstoff oder NR- ^* ,

wobei

R-* Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein Cι-C4-Alkylrest sein kann, eine Carbonyl-, Sulfoxid- oder Sulfongruppe, eine E- oder Z-Vinylen- oder eine Acetylengruppe, eine CR2-R3- Gruppe,

R2 Wasserstoff, ein C*|-C4-Alkylrest oder Phenyl,

R3 ein C1-C4- Alkylrest, Benzyl, Phenyl, Hydroxy oder eine Gruppe NR4R5,

R4 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl oder ein C-j-C4-Alkylrest und

R5 Wasserstoff oder ein C*| -C4-Alkylrest sein kann, eine Gruppe Y-W-Y,

Y Schwefel oder Sauerstoff,

W eine Alkylenkette (CH2) _n und n 1-5 sein kann, bedeutet,

sowie deren physiologisch verträglichen Salze oder Ester und Substanzen, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder metabolisiert werden. Falls durch die Substitution der Alkylenkette mit den beschriebenen Resten chirale Verbindungen entstehen sind sowohl die Sub- stanzen mit R- als auch mit S-Konfiguration Gegenstand der Erfindung.

In EP-A-0 279 978 sind bereits α,α,α',α'-Tetrachlordicarbonsäuren beschrie¬ ben, die als Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas, Hyperlipidaemie oder Diabetes geeignet sind. Die Verbindungen der Formel I zeigen im Vergleich zu Verbindungen aus EP-A-0279 978 eine starke Hemmung der Insulin-induzierten Lipogenese in vitro und eignen sich daher zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Insbesondere bewirken die neuen Verbindungen eine deutlich stärkere Hemmung der Triglycerid- Synthese bei vergleichbarer Hemmung der Cholesterin-Synthese.

Verbindungen der Formel I bewirken die Normalisierung erhöhter Glucose- spiegel ohne begleitendes Hypoglykämierisiko und eignen sich hervorragend zur Therapie des Diabetes mellitus.

Bisherige Wirkprinzipien oraler Antidiabetika, z. B. der allgemein angewendeten Sulfonylharnstoffe, beruhen auf einer erhöhten Freisetzung

von Insulin aus den ß-Zellen des Pankreas, ein Mechanismus der langfristig zu einer totalen Erschöpfung der Insuiineigenproduktion des Diabetikers führt. Moderne Betrachtungen der Pathobiochemie des Altersdiabetes stellen daher die Notwendigkeit der Therapie der in diesem Fall vorhandenen peripheren Insulinresistenz in den Vordergrund. Verbindungen der Formel I bewirken die Verbesserung der Glucoseverwertung z. B. im Muskel. Sie bauen durch Erhöhung der Insulinsensitivität eine Hype- rinsulinämie ab und entsprechen damit genau dem geforderten Therapiekonzept.

Diabetiker leiden häufig unter einer generellen Entgleisung der gesamten Stoffelwechselage, charakterisiert durch Hyperlipidämie. Choleste n- erhöhung, Hypertonie, Adipositas und Hyperinsulinämie. ein Krankheitsbild, welches als metabolisches Syndrom oder auch Syndrom X bezeichnet wird und Spätkomplikationen größten Ausmaßes nach sich zieht. Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken neben dem Abbau des Hyperinsulinismus zusätzlich eine Senkung der Triglyceπde, des Cholesterins und Fibrinogens. Sie eignen sich daher hervorragend zur Behandlung des metabolischen Syndroms.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, in denen A und A' eine geradkettige Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen und B eine Phenylen-,Acetylen- oder (Z)- oder (E)-Vinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO- oder Sθ2-Gruppe, eine S- (CH2)3~S-Gruppe oder eine -CH(Phenyl)-Gruppe ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, in denen A und A' eine geradkettige Alkylenkette von 5 Methylengruppen und B eine Acetylen oder (Z)- oder (E)-Vinylengruppe ist.

Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz.

Als Ester von Verbindungen der Formel I kommen insbesondere Alkylester mit 1 - 5 C-Atomen in Frage.

In vivo hydrolysierbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind z. B. Salze mit pharmakologisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Ammo¬ nium-Basen; Ester, insbesondere niedere Alkylester mit 1 - 6 C-Atomen. wie z. B. Methyl-, Ethyl- und Isopropylester; Amide, deren Stickstoffatom gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen substituiert sein kann, wie z. B. N-Methylamid und N,N-Dimethylamid.

Die Dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei

Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylen- diamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethy- lenoxid) zur Viskositätsregelung oder Polyethylen-Derivate von

Sorbitanhydriden. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).

Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Be¬ handlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vor- zugsweise 1.0 bis 20 mg/kgTag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, A' und B die oben ge¬ nannten Bedeutungen werden hergestellt, indem man eine α,ω-Dihalogen- verbindung der allgemeinen Formel II

X — -A B A ¹ — X (II),

mit Dichloressigsäure oder Estern der Dichloressigsäure in Gegenwart von starken Basen umsetzt. Die Reaktion wird üblicherweise in Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethyl- ether oder t-Butyldime- thylether bei Temperaturen zwischen -80 °C und -20 °C durchgeführt. Bevorzugte Base ist Lithiumdiisopropylamid (LDA). Die Reinigung der Produkte erfolgt üblicher- weise durch flash-Chromatographie an Kieselgel und/oder Umkristallisation der Natriumsalze aus Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

1. 7-[3-(6-Carboxy-6,6-dichlor-hexyloxy)-propoxy]-2,2- dichlorheptansäure

2. 6-[3-(5-Carboxy-5,5-dichlor-pentyl)-phenyl]-2,2-dichlorhexan säure

3. 7-[4-(6-Carboxy-6,6-dichlor-hexyl)-phenyl]-2,2-dichlorheptan säure

4. 7-[4-(6-Carboxy-6,6-dichlor-hexyl)-cyclohexyl]-2,2-dichlorhe ptansäure

5. 7-(6-Carboxy-6,6-dichlor-hexylamino)-2,2-dichlorheptansäure

6. 2,2, 14, 14-Tetrachlor-8-oxo-pentadecandisäure

7. 2,2,14,14-Tetrachlor-8-hydroxy-pentadecandisäure

8. 2,2, 10, 10-Tetrachlor-6-methyl-undecandisäure

9. 6-Benzylamino-2,2,10,10-tetrachlor-undecandisäure

Ausführunqsbeispiele

Beispiel 1 :

5-f4-(4-Carboxy-4 4-dιchlor-butyl)-phenvπ-2.2-dιchlor-pentansaure

Zu einer unter Stickstoffatmosphare gerührten Losung von 12 7 g (17 7 ml 0 125 mol) Dnsopropylamin in 30 ml THF wurden bei -50 °C 51 ml (0 125 mol) einer 2 45 M Lsg von Butyl thium in Hexan zugetropft Nach 10 mm bei -10 °C kühlte man auf -78 °C ab und gab 8 1 g (5 2 ml, 0.62 mol)

Dichloressigsaue gelost in 5 ml THF zu und rührte noch 25 min bei -78 °C nach Nach Addition von 4 95 g (15 6 mmol) 1 ,4-Bιs-(3-brompropyl)-benzol 11 ließ man die Temperatur der zunächst tieforangen, spater farblosen Losung auf -40 °C ansteigen Nach einer Stunde wur- de der Ansatz mit 40 ml 6 N HCI zersetzt und zur Auflösung von Konzentrations- niederschlagen 10 ml Wasser zugegeben Man trennte die organische Phase ab, extrahierte die wassπge Phase zweimal mit 40 ml Ether, konzentrierte die kombinierten organischen Phasen, nahm in 100 ml Ether auf und wusch mehrmals mit wenig Wasser Trocknung der Etherphase über Magnesiumsulfat und Eindampfen ergab 9.9 g Rohprodukt. Zur weiteren Reinigung wurde 6x mit wenig Wasser ausgewaschen und das erhaltene teilkπstalline Produkt (8 2 g) noch 5x mit Isohexan ausgerührt. 44 g (68%) 1 als heilbeige Substanz vom Schmp. 239-240 °C

Beispiel 2:

5-12-(4-Carboxy-4.4-dιchlor-butvπ-phenvπ-2.2-dιchlor- pentansaure

Analog zu Beispiel 1 aus 1 ,2-Bιs-(3-brompropyl)-benzol 12 und Dichlor¬ essigsäure Ausbeute 43 % farbloses Öl

Beispiel 3:

2.2.14.14-Tetrachlor-8-thia-pentadecan-disäure

Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre wurden 24.3 g (33.6 ml, 0.240 mol) Diisopropylamin in 100 ml THF gelöst und bei -50 °C 100 ml (0.240 mol) einer 2.40 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugetropft. Man ließ 10 Min. auf -10 °C kommen, tropfte dann bei -75 °C eine Lösung von 15.5 g (0.120 mol) Dichloressigsäure in 20 ml THF zu, rührte 25 Min. bei -75 °C und gab anschließend 93.5 g (55.0 ml, 0.41 mol) 1 ,5-Dibrompentan in 50 ml THF so zu, daß die Temperatur auf -40 °C anstieg. Nach 2.5 h bei -40 °C wurde mit 10 ml 6 N HCI hydrolysiert und der ent- entstandene Niederschlag mit 20 ml Wasser aufgelöst. Man wusch die organische Phase zweimal mit wenig Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsm. im Vakuum. Flashchromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Heptan 1:10) ergab 19.5 g (59 %) 7-Brom-2.2-dichlorheρtan- säure 13 als farbloses Öl.

Man löste in 300 ml Ethanol sättigte bei 0 °C mit Chlorwasserstoffgas und rührte noch 5 h bei 0 °C. Nach Entfernung der Hauptmenge an Ethanol i. Vak. wurde der Rückstand in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 21.2 g (98%) 7-Brom-2,2- dichlorheptansäureethylester 14 als farbloses öl. 18.4 g (60.0 mmol) 14 wurden in 150 ml THF gelöst und mit einer Lösung von 7.50 g (30.0 mmol) Natriumsulfidnona- hydrat in 350 ml Wasser/THF 1 :1 versetzt. Unter Stickstoff tropfte man bei Raum- temp. 30 ml (60.0 mmol) 2 N NaOH zu und rührte noch 5 h bei 75 °C. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 N HCI angesäuert und mit Ether extrahiert. Man wusch mit Wasser, trocknete über Mag- nesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel. 11.6 (80%) 2,2,14,14-Tetra- chlor-8-thia-pentadecandisäure 3. nach Ausrühren mit Isohexan Kristalle vom Schmp. 84-86 °C.

Beispiel 4:

7-(6-Carboxy-6.6-dιchlor-hexyl- 1-sulfιnyl)-2.2-dιchlor-heptansaure

6 0 g (14 mmol) 3 wurden in 100 ml Ethanol gelost, im Eisbad gekühlt und bei 0 - 5 °C mit Chlorwasserstoffgas gesattigt Man kochte 1 h unter Ruckfluß (DC-Kontrolle mit Essigester/Heptan 1 5), destillierte die Hauptmenge Ethanol am Rotationsverdampfer ab, nahm den Ruckstand in Ether auf wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte das Losungsmittel i Vak ab 4 9 g (72 %) 2,2, 14,14-Tetrachlor-8-thιa- pentadecandisaurediethyl- ester 15, hellgelbes Ol

Zur Losung von 1 5 g (3 1 mmol) 15 in 30 ml Dichlormethan wurde bei 0 °C 0 53 g (3 1 mmol) 3-Clorperbenzoesaure gelost in 15 ml Dichlormethan Innerhalb von 2 h ließ man auf Raumtemp kommen, wusch den Ansatz mit gesättigter Natπumhydrogencarbonat und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Losungsmittel im Vakuum 1 0 g (64 %) farbloses Öl, welches nach Flashchromatographie an Kieseigel (Laufmittel Heptan/Essigester/ Methanol 10 5 1 ) 0 80 g (52 %) Sulfoxidester 16 als loses Öl ergab

Eine Mischung aus 0.760 g (1 52 mmol) Sulfoxidester, 3.2 ml 1 N KOH und 3 2 ml Ethanol wurde 2 5 h bei Raumtemp. gerührt. DC-Kontrolle (Laufmittel Essigester/ Heptan 1 3) zeigte vollständigen Umsatz an Man säuerte mit 2 N HCI auf pH 2-3 an, extrahierte mit Ether, wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Losungsmittel 0 66 g (98 %) farblose Kristalle, nach Auskochen mit Isohexan vom Schmp. 113 -114 °C

Beispiel 5:

7-(6-Carboxy-6.6-dιchlor-hexyl-1-sulfonyl)-2.2-dιchlor- heptansaure

1 00 g (2 30 mmol) Sulfid 3 wurden in 10 ml Eisessig gelost und bei Raum- temperatur 3 ml 30%ιges Wasserstoffperoxid zugetropft Man rührte 2 d

bei Raumtemp , goß in Eiswasser und extrahierte mit Ether Der Etherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und Essigsaure azeotrop mit Toluol entfernt Es verblieben 0 96 g (87 %) Sulfon 5 als farbloses 01

Beispiel 6:

2 2,18,18-Tetrachlor-8 2-dιthιa-nonadecan-dιsaure

Unter Stickstoffatmosphare wurden 3 80 g (12 4 mmol) 14 in 50 ml Dimethyl- formamid gelost, 2 76 g (20 mmol) Kahumcarbonat und 0 67 g (6 2 mmol) 1 ,3-Dιmercaptopropan zugegeben Der Ansatz wurde 12 h bei Raumtemp gerührt, mit Wasser verdünnt und in der Kalte mit verd Salzsaure neutralisiert Nach Extraktion mit Ether, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen i Vak erhielt man 2 52 g (72 %) gelbes öl Reinigung durch Mitteldruckchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigester/Heptan 1 10) ergab 1 8 g farbloses Öl (2,2,18,18-Tetrachlor-8,12- dithianonadecan-disaurediethylester 18)

Eine Mischung aus 1 8 g (3 2 mmol) 18, 64 ml (6 4 mmol) 1 N KOH und 7 ml Ethanol wurde 12 h bei Raumtemp. gerührt, noch 5 ml Ethanol zugegeben und 5 h weitergeruhrt bis eine klare Losung entstand Man verdünnte mit 10 ml Wasser, extrahierte mit Ether und verwarf diesen Extrakt Die wassr Phase wurde mit 2 N HCI angesäuert, mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Die erhaltenen 1 21 g (76%) Rohprodukt wurden durch Flashchromatographie an Kieselgel (Lauf- mittel. Essigester/Heptan/Methanol 5 10.2) gereinigt Farbloses öl, welches beim Verreiben mit Isohexan kristallisierte. 0 9 g (56 %) 6, Schmp 61-64 °C

Beispiel 7:

2.2.8,8-Tetrachlor-5-phenyl-nonan-disäure

Analog zu Beispiel 1 aus 1 ,5-Dibrom-3-phenylpentan 17 und Dichloressig¬ säure, Laufmittel: Toluol/Ethylformiat/Methanol 10:8:1 + 1 % Ameisensäure. 2.53 g (38 %) 7, Schmp. 156 -157 °C.

Beispiel e:

2.2,14,14-Tetrachlor-8-oxa-pentadecan-disäure

Analog zu Beispiel 1 aus 5,5'-Dibromdipentylether 18 und Dichloressigsäure, Laufmittel. Essigester/Heptan 1 :2, Ausbeute 32 % farbloses Öl. Eine analyti¬ sche Probe wurde in Ethanol gelöst und mit der berechneten Menge festem Natriumhydrogencarbonat in das Dinatriumsaiz umgewandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde mit Essigester und Isohexan zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 61 -62 °C unter Zersetzung.

Beispiel 9:

2.2-15.15-Tetrachlor-hexadec-8-in-disäure

Zu einer Lösung von 25.0 g (0.250 mol) Trimethylsilylacetylen (Aldrich) in 200 ml THF tropfte man unter Stickstoffatmosphäre bei -78 °C 110.6 ml (0.260 mol) Butyllithium (2.35 M in Hexan). Es wurde 45 Min. nachgerührt und 70.4 ml (0.520 mol) 1 ,5-Dibrompentan schnell zugegeben. Nach 20 Min. bei -78 °C hielt man 30 Min. bei -30 °C, ließ allmählich auf Raumtemp. kom¬ men und rührte noch 12 h. Die Reaktionsmischung wurde mit halbgesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, die Hauptmenge THF vorsichtig abdestilliert und das verbleibende Öl über eine Spaltrohrkolonne fraktioniert. Man erhielt 36.5 g (59 %) 5-Brom-1-trimethylsilyl-1-pentin 19, Kp. 85-86 °C/3.5 mbar, als farbloses Öl.

6.25 g (25.0 mmol) 19 wurden in 40 ml THF gelöst und mit 7.84 g (30.0 mmol) Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat in 20 ml THF versetzt. Nach Zugabe von 3 ml Wasser rührte man 14 h bei Raumtemperatur und entfernte die Hauptmenge THF. Es wurde in Isohexan aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde im Vakuum fraktioniert. 2.70 g (%) 5-Brom-1-pentin 20, Kp. 30-35 °C/3 mbar.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 2.70 g (15.4 mmol) 20 in 60 ml Di- oxanToluol 5:1 gelöst und auf -20 °C abgekühlt. Parallel wurden 7.20 ml (16.2 mmol) einer 2.35 M Lösung von Butyllithium in Hexan und 4.4 ml

(32 mmol) 1 ,5-Dibrompentan zugetropft. Man ließ auf Raumtemperatur kom¬ men und erhitzte 22 h zum Rückfluß. Nach Versetzen mit 10 ml 3 N HCI. wurde mit Isohexan extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen, über Mag- nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Fraktionierung des Rückstandes durch Kugelrohrdestillation ergab 1.00 g (25 %) 1 ,12-Dibrom-6-dodecin 21 als färb- loses öl.

Analog zu Beispiel 1 wurden 1.00 g (3.09 mmol) 21 mit Dichloressigsäure umgesetzt. Reinigung des Rohproduktes durch Flashchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Heptan/Essigester 10:1 , 1% Eisessig) ergab 0.40 g (26 %) 9 als farbloses Öl.

Beispiel 10:

(Z 2.2-15,15-Tetrachlor-8-hexadec-8-en-disäure

200 mg 9 wurden in 20 ml THF gelöst und nach Zugabe von 20 mg Lindlar- katalysator 3 h bei einem Überdruck von 30 mbar hydriert. Man saugte den Katalysator ab, entfernte das Lösungsmittel. 195 mg (96 %) 10 als farbloses Öl.

Beispiel 11

Pharmakologischer Versuchsbericht

Rattenhepatozyten in Kultur sind für Untersuchungen des zellularen Stoffwechsels geeignet. Diese Pπmarkulturen bieten den Vorteil, daß mehrere Substanzen vergleichend in einem nichtproliferierenden also pπmar durch metabohsche Vorgange bestimmten System untersucht werden können

Rattenhepatozyten wurden durch rezirkulierende Collagenaseperfusion isoliert und in Schragbodenrohrchen kultiviert Der ¹⁴ C-Acetateιnbau in Tπglycende (TG) und Cholestenn (CH) wurde in Gegenwart und Abwesenheit von Testsubstanzen untersucht.

Tab 1 Wirkung von α,ω-Dιcarbonsauren mit unterbrochener Kette wie Verbindungen A, B und C und im Vergleich mit einer Dicarbonsäure nicht unterbrochener Kette wie Verbindung D auf den Einbau von ¹⁴ C-Acetat in Tπglycende (TG) und Cholestenn (CH) in primären Monolayerkulturen von Leberzellen aus mannnlichen Sprague-Drawley-Ratten während einer Inkubationszeit von 48 Stunden in Serum-freiem Dulbecco MEM. Angegeben sind die Unterschiede zu Lösungsmittel-behandelten Kontrollen (DMSO 0 1 %, v/v) in Prozent (x + SEM, 4 Kulturschalen von 2 Präparationen)

D = 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-1 ,16-dιsaure aus EP 0 279 978

Die hier genannten α,ω-Dicarbonsäuren mit unterbrochener Kette führen zu einer deutlich stärkeren Hemmung des ¹⁴ C-Acetateinbaus in Lipide als Verbindung D, ein Vertreter mit nicht unterbrochener Kette. Dieser Effekt kommt vor allem in einer starken Reduktion der TG de novo Synthese zum Ausdruck.

Die im allgemeinen deutlich stärkere Hemmung der TG-Synthese stellt einen qualitativen Vorteil gegenüber Verbindung D dar. Eine Reduktion der Cholestenn- und Triglyceπd-Synthese läßt eine Verminderung der Lipide im Serum als auch in verschiedenen Geweben erwarten. Diese Wirksubstanzen sollten daher bei Hyper- und Dislipidämien alleine oder in Kombination mit anderen Erkrankungen oder Störungen des Stoffwechsels wie z.B. Diabetes von therapeutischem Nutzen sein.