Neurokinin-Antaqonisten

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykini )-Antagonisten.

In der internationalen Patentanmeldung WO 93/10073 werden Verbindungen mit ähnlicher Struktur und Neurokinin antagonistischer Wirkung beschrieben. Diese Verbindungen werden ausdrücklich vom Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ausgenommen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin

A für Ar, Ar-CH ₂ -, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH ₂ ) ₂ -,

Ar-CH(Ph)-CH ₂ -, Ar-CH ₂ -CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und

Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen

R ⁴ substituiert sein können, wobei diese R ⁴ unabhängig voneinander (C-^-CöJAlkyl, durch 1 bis 3

Fluor substituiertes (C-^-CgJAlkyl, (Ci-CgJAlkoxy, (C -

Cg)Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte R ⁴ zusammen -0-(CH ₂ )ι oder 2 ~°~ ^ode * ^c ' -(CH ₂ ) ₃ _5- sind; B -CH(R ¹² )-,

-CH ₂ -CH ₂ -,

-C(O)-,

-C(0)-NH-,

-C(0)-CH ₂ - oder

-C(0)-CH ₂ -CH ₂ - bedeutet; worin

R ¹² H oder CH ₃ bedeuten;

R ¹ H, (Ci-CöJAlkyl oder Phenyl bedeutet;

R ² H, (C ₁ -C ₆ )Alkyl oder -C(O) (C ₁ -C ₃ )Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine

Phenylgruppe substituiert sein können; R3 Wasserstoff, (C-^-CgJAlkyl, durch l bis 3

Fluoratome substituiertes

(C-L-Cg)Alkyl, Halogen oder (C-^-Cö)Alkoxy bedeutet; m 1, 2 oder 3 ist; Z DifCi-Cg)Alkylamin,

o

bedeutet, worin

Wasserstoff

(C3-C7) Cycloalkyl Phenyl

er

Θd

N

(Ci-CgJAlkyl, Allyl,

-(CH ₂ ) ₂ - ₆ OH, -(C1-C3)Alkylphenyl, Diphenylmethyl oder

-(C1-C3)Alkyl(C3-C7)cycloalkyl bedeutet, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3, SCH ₃ , CF3, OH, N0 ₂ oder substituiert sein können durch -0-CH ₂ -0-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenylε verbunden ist;

R ⁸ und R ⁹ die unter die Definition von R ⁷ angeführten Bedeutungen haben oder

-CH ₂ OH -OH

I

Qό)

wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R ⁸ in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R ⁹ in Position 3 stehen, und worin

R ^l4 H,

(Ci-CρJAlkyl,

Phenyl oder

Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R ¹⁴ Phenyl oder

Cyclohexyl ist, das andere R ¹⁴ Wasserstoff sein muß;

ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

A, R ³ und m wie oben definiert sind;

B -CH ₂ - bedeutet,

R ¹ H, Alkyl oder Phenyl bedeutet,

R ² H ist und

Z -N(CH ₃ ) ₂ ,

ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten basische Gruppen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure,

Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können

ChiralitätsZentren enthalten, die angegebenen Formeln umfassen die Isomerengemische sowie die einzelnen Isomeren.

Die in den Definitionen enthaltenen Ausdrücke Alkyl und Alkoxy umfassen sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, worin

A für Ar, Ar-CH ₂ -, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH ₂ ) ₂ -,

Ar-CH(Ph)-CH ₂ -, Ar-CH ₂ -CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und

Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen

Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen

R ⁴ substituiert sein können, wobei diese

R ⁴ unabhängig voneinander (C1-C ₃ )Alkyl, durch 1 bis 3 Fluor substituiertes (C ₁ -C ₃ )Alkyl, (C1-C ₃ )Alkoxy, ( ^c _l ~ ^c ₃ )Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte

R ⁴ zusammen -0-CH ₂ -0- sind;

B -CH(R ¹² )-, -CH ₂ -CH ₂ -, -C(O)-, -C(0)-NH-, -C(0)-CH ₂ - oder -C(0)-CH ₂ -CH ₂ - bedeutet; worin

R ¹² H oder CH ₃ bedeuten;

R ¹ H, (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder Phenyl bedeutet;

R ² H, (C ₁ -C ₃ )Alkyl oder -C(θ) (C ₁ -C ₃ )Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine

Phenylgruppe substituiert sein können; R ³ Wasserstoff, (C1-C ₃ )Alkyl, durch 1 bis 3

Fluoratome substituiertes

(C1-C ₃ )Alkyl, Halogen oder (0-^-0 ₃ )Alkoxy bedeutet; m 1, 2 oder 3 ist;

und Z wie oben definiert ist.

Hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Naphthyl ist, insbesondere Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R ⁴ substituiertes Phenyl ist, wobei diese R ⁴ unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind, vorzugsweise Verbindungen worin A Phenyl oder Methoxyphenyl ist; und/oder

B -CH ₂ -,

-CH(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH ₂ -, -C(O)-,

-C(0)-NH- oder -C(0)-CH ₂ - ist;

und/oder R ¹ Wasserstoff ist; und/oder

R ² -C(0)CH ₃ ~ oder Wasserstoff ist; und/oder

R3 Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist; und/oder 1 oder 2 ist; insbesondere worin m 2 ist und R ³ Trifluormethyl in den

Positionen 3 und 5 ist oder worin m eins ist und R ³ i-Propoxy in der Position 3 ist; und/oder

Z

bedeutet;

worin R ⁷

( ^C ₅ -C ₇ )Cycloalkyl

Phenyl

r

ΘXr

(Ci-0 ₃ )Alkyl,

Allyl,

-(CH ₂ ) ₂ OH,

-(C ₁ -C ₂ )Alkylpheny1,

Diphenylmethyl oder

-(C ₁ -C ₂ )Alkylcyclohexyl bedeutet, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen

Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH ₃ , F, Cl, OCH ₃ ,

SCH ₃ , CF ₃ , OH, N0 ₂ oder substituiert sein können durch

-0-CH -0-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist, insbesondere worin Z durch R ⁷ substituiertes Piperazinyl ist oder worin Z durch R ⁷ substituiertes Homopiperazinyl ist oder worin R ⁷

(C5-C ₇ )Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist, oder worin

ist,

worin R ⁸ vorzugsweise -OH

in der Position 4 ist.

Hervorzuheben sind insbesondere:

Verbindungen, worin

A Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Thienyl bedeutet wobei das

Phenyl und der Phenylring des Benzyls unsubstituiert ist oder durch jeweils ein, zwei oder 3 Gruppen R ⁴ substituiert ist; B -C(0)-CH ₂ - ist; Z durch R ⁷ substituiertes 1-Piperazinyl oder durch R ⁸ substituiertes Piperidino ist; und R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ ,R ⁷ , R ⁸ und m wie oben definiert sind;

Verbindungen, worin R ¹ Wasserstoff und R ² Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl ist;

Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein, zwei oder drei R ⁴ -Gruppen substituiertes Phenyl ist, insbesondere Verbindungen, worin R ⁴ CH ₃ , OCH ₃ , OC2H5, CF ₃ , F, Cl oder Br ist oder 2 benachbarte R ₄ -0-(CH ₂ )ι oder 2~°~ ^oder ( ^CH 2)3 oder 4 sind;

Verbindungen, worin zwei R4 Gruppen enthalten sind und diese in den Positionen 2 und 3 oder 3 und 4 stehen;

Verbindungen, worin R ³ Wasserstoff, (C1-C ₃ )Alkyl (vorzugsweise Methyl), (Cι-C3)Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), F, Cl oder Br ist;

Verbindungen, worin 1 oder 2 ist; besonders hervorzuheben sind Verbindungen, worin Z 4-(Piperidin-l-yl)piperidin-l-yl, 4- (Morpholin-4-yl)piperidin-l-yl, 4-(Pyrrolidin-l-yl)piperidin-l- yl, 4-Cyclohexylpiperazin-l-yl oder 4-(bis-(2-Hydroxyethyl)- amino)piperidin-l-yl ist, vorzugsweise, worin Z 4-(Piperidin-l- yl)piperidin-l-yl oder 4-Cyclohexylpiperazin-l-yl ist.

Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:

Die Rezeptoraffinität zum NKi-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurde an intakten humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) , die NKi-Rezeptoren exprimieren, bestimmt, wobei die Verdrängung von •ϊ- ²⁵ j-ιnarkierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen ICsQ-Werte beziehungsweise K^-Werte betragen

Verbindung ^Ic 50 ^κ i

Beispiel Nr. [nM] [nM]

001 333

002 909

003 800

019 580

020 520

022 154

023 108

026 7

027 111

028 102

029 119

030 90

031 93

032 23

034 38

035 16

036 18 039 16 049 37

053 5

054 20

057 64

058 23 061 851

Verbindung IC ₅₀ ^κ i

Beispiel Nr. [nM] [nM]

062 ²⁷⁶

064 ²⁷³

065 ⁷

066 ²³

067 ¹⁴

068 ³

069 ¹⁶ 075 ⁷⁰⁰

078 ²⁵ °

079 ⁴⁶

080 ³

081 ⁹⁰

082 ⁵²

083 ²⁰⁹ 086 ³⁶⁸ 089 ⁸⁰ 091 ~~

096 l ⁸⁵

097 ³⁰⁰ 105 ⁷⁸

107 ²⁵⁰

108 ³⁴

110 ²⁸

111 ¹²

112 ¹⁰⁰ °

113 ⁴⁰³

114 ⁴⁹ °

115 ³⁰

Verbindung ^IC 50 ^κ i

Beispiel Nr. [nM] [nM]

116 24

117 15

120 36

121 124 123 600 142 650

146 115

147 190

148 286

150 717

151 215 156 479 158 905

166 150

167 1000

169 888

170 84

171 898

172 173

175 230

176 92

177 10

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, z.B. Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivitis, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn, von anderen Entzündungskrankheiten wie

Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von Schmerzzuständen (wie z.B. Migräne oder vaskuläre Kopfschmerzen) und Erbrechen.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.

Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch veträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.

Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z.B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ein Syntheseweg wird im folgenden Schema zusammengefaßt. Die darin genannten Symbole A, Z, B, R ¹ , R ² , R ³ , R ¹² und m sind wie oben definiert.

Schema 1

Durch Umsetzung entsprechender Carbonylverbindungen Ha mit geeignet substituierten Aminen Ilb und "Cyanidquellen" werden, üblicherweise unter Zusatz von sauren Verbindungen, zunächst im Schritt a.) Aminonitrile III mit Aminkomponente Z hergestellt. Dabei können die in der Literatur bekannten Methoden der Aminonitrilsynthese angewendet werden. Als "Cyanidquellen" können Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Trimethylsilylcyanid, Acetoncyanhydrin und andere eingesetzt werden, Kaliumcyanid ist bevorzugt. Als saure Verbindungen kommen Essigsäure, Zitronensäure, Mineralsäuren, saure Salze wie Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit und andere zur Anwendung, bevorzugt wird Salzsäure eingesetz. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran,Dioxan, Methylenchlorid oder Acetonitril eingesetzt, auch im Gemisch mit Wasser. Bevorzugt werden Diethylether, Tetrahydrofuran und Ethanol, auch Mischungen derselben, im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -10 °C bis 40 °C durchgeführt werden, bevorzugt werden Temperaturen im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur zur Anwendung gebracht. Wird Trimethylsilylcyanid als "Cyanidquelle" eingesetzt, so wird vorzugsweise mit Ethern in Abwesenheit von Wasser gearbeitet, als saure Verbindung verwendet man in diesem Fall bevorzugt Zinkiodid. Die Synthese der Aminonitrile III kann auch, wie in der Literatur bekannt, über die Zwischenstufe eines Imins oder Immoniumsalzes, welches aus der Carbonylverbindung Ha und dem Amin Ilb zugänglich ist, durch Anlagerung von Cyanid gewonnen werden. Ebenfalls kann nach bekannten Methoden zunächst aus der Carbonylverbindung Ha mit Cyanid ein Cyanhydrin hergestellt werden, dieses kann dann mit dem Amin Ilb zum Aminonitril III reagieren.

Die Aminonitrile III werden im Schritt b.) zu den Diaminen IV reduziert. Für diesen Schritt können die für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Methoden angewendet werden. Geeignet sind die katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator, vorzugsweise in Anwesenheit von

Ammoniak, die Reduktion mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-tetrahydrofuran-Komplex, Natriumborhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von Katalysatoren wie Kobaltchlorid oder Raney- Nickel, mit Lithiumaluminiumhydrid, besonders auch in Anwesenheit von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid, mit Diisobutylaluminiumhydrid und mit Alan bzw.

Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure. Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure ist bevorzugt. Als Lösungsmittel werden Ether, bevorzugt Diethylether, auch im Gemisch mit Tetrahydrofuran, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -78 °C bis Rückflußtemperatur liegen, bevorzugt wird bei Temperaturen von -5 °C bis 10 °C gearbeitet.

Alternativ können die Diamine IV auch durch Anlagerung des Amins Ilb nach in der Literatur beschriebenen Methoden an ein Nitroolefin VII (Schritt e.)) und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach ebenfalls literaturüblichen Methoden (Schritt f.) ) gewonnen werden.

Stellt B eine Gruppe -C(0)-NH- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c.) mit einem entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht. Dabei können inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, tert.- Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Petrolether, Toluol, Xylol und Acetonitril angewendet werden, bevorzugt wird Methylenchlorid eingesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -20 °C und 40 °C durchgeführt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.

Stellt B eine Gruppe -C(O)-, -C(0)-CH ₂ - oder -C(O)-CH ₂ -CH ₂ - dar, so wird das Diamin IV im Schritt c.) mit einer Carbonsäure

zum Araid gekuppelt. Dabei finden die in der präparativen Chemie, insbesondere auch der Peptidchemie, üblichen Methoden Anwendung. Die Carbonsäure wird in Form ihres Säurechlorids aktiviert oder es wird eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylphosphorylazid, Diisovaleryl- chlorid, Diethylphosphorylcyanid und anderen, aus der Peptidchemie bekannten Aktivierungsreagenzien durchgeführt. Die Anwendung von Diethylphosphorylcyanid ist bevorzugt. Die Aktivierung und Kupplung wird bevorzugt in Anwesenheit von Hilfsbasen wie Triethylamin, Pyridin etc. , bei Säurechloriden auch wässerige Alkalihydroxidlösung, durchgeführt. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt. Die Reaktion kann in Lösemitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril durchgeführt werden, Dimethylformamid ist bevorzugt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen -10 °C und 40 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur.

Stellt B eine Gruppe -CH(R ¹² )- oder -CH -CH ₂ - dar, so kann nach literaturbekannten Methoden das Diamin IV im Schritt c.) mit

umgesetzt werden, wobei X eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Jod, O-Tosylat, O-Triflat, O-Mesylat etc. darstellt.

Es kann aber auch zunächst wie oben beschrieben durch Umsetzung des Diamins IV mit einer Carbonsäure ein Aroid hergestellt werden. In einem anschließenden Schritt kann dann die Gruppe B -C(O)- bzw. -C(0)-CH - des Amids zu einer Gruppe B -CHR ¹² - mit R ¹² = H bzw. -CH ₂ -CH ₂ - reduziert werden. Für diesen Schritt können die aus der Literatur bekannten Methoden zur Reduktion von Amiden angewendet werden, so z. B. die katalytische Hydrierung oder die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Kobaltchlorid oder Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder mit Boran oder Boran- Tetrahydrofuran-Komplex bzw. Boran-Dimethylsulfid-Komplex. Bevorzugt wird katalytisch hydriert oder es wird Natriumborhydrid mit Trifluoressigsäure bzw. Boran- Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran oder Dioxan

angewendet. Die Reaktion mit den genannten Bor-Reagentien wird bei Temperaturen von -10 ^β C bis ca 100 °C durchgeführt, bevorzugt wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet.

Bevorzugt kann das Diamin IV im Schritt c.) auch mit einer entsprechenden Carbonylverbindung

Methoden zu einem I in, welches zu V reduziert werden kann, umgesetzt werden. Die Herstellung des Imins erfolgt bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol (oder anderen zur azeotropen Entfernung des Wassers geeigneten Lösungsmitteln) unter Anwedung eines Wasserabscheiders; oder in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert.- Butylmethylether in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels wie Molekularsieb u. a., oder auch in Alkoholen. Für die Reduktion des Imins sind Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Natriu cyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Zink und Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von Metall-Katalysatoren geeignet.

Bevorzugt wird IV im Schritt c.) mit der obengenannten Carbonylverbindung direkt in einer reduktiven A inierung zu V umgesetzt. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Zink und Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von Metall-Katalysatoren sind geeignete Reduktionsmittel. Dabei wird als Reduktionsmittel bevorzugt Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol verwendet. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit etherischer oder ethanolischer Salzsäure bevorzugt auf einen Wert von 7 - 8 eingestellt. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -10 °C und 40 °C gewählt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.

Für die Einführung des Restes R ² in Schritt d.) gilt das oben für Schritt c.) gesagte entsprechend.

Die Einführung des Restes R ² kann auch nach den oben erwähnten Methoden zunächst im Schritt g.) erfolgen, die so substituierte Verbindung ∑∑ wird dann im Schritt h.) nach bereits für c.) erwähnten Methoden zu V£ vimgesetzt, insbesondere lassen sich so in Schritt g.) Alkylreste R ² nach den literaturbekannten Methoden zur Methylierung und Alkylierung von Aminen einführen.

In den folgenden Beispielen werden die Herstellungsverfahren ausführlich beschrieben und analog hergestellte Verbindungen angeführt.

ßejspj.el l

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxγphenyl.-2-(4- phenvlpiperazin-l-vl -ethvll-amin a.) (2-Methoxyphenyl.-(4-phenγlpiperazin-l-yl. -acetonitril 6,5 g (40 mmol) 1-Phenylpiperazin werden in 40 ml ln-Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 5,4 g (40 mmol) 2- Methoxybenzaldehyd in 60 ml Ether versetzt. Man kühlt die Mischung auf 0 °C ab, tropft unter Rühren langsam eine Lösung von 2,5 g (40 mmol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Dann wird die organische Phase abgetrennt (eventuell jetzt schon ausgefallenes Produkt wird zuvor abgesaugt) . Die wässrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Ether gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, der Rückstand wird mit Cyclohexan verrührt und abgesaugt. Man erhält 9,3 g (2-Methoxyphenyl)-(4- phenylpiperazin-1-yl)-acetonitril (76 % Ausbeute) als fast farblosen Feststoff.

b.) 2-(2-Methoxγphenyl_-2-(4-phenylpiperazin-l-yl.- ethvlamin 2,3 g (60 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter einer Stickstoff-Atmosphäre in 100 ml Ether suspendiert und auf ca. -10 ^β C gekühlt. Dazu tropft man vorsichtig unter weiterer Kühlung 1,6 ml (30 mmol) konz. Schwefelsäure und rührt 1,5 h bei ca. -5 °C. Anschließend wird langsam eine Lösung von 9,2 g (30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-l-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt

(30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-l-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und kocht anschließend noch ca. 10 min unter Rückfluß. Danach läßt man abkühlen und rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die graue Suspension unter Eiskühlung zunächst sehr vorsichtig mit einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser und gibt anschließend 165 ml 2n-Salzsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit je 70 ml Ether gewaschen, die etherischen Phasen werden verworfen. Dann setzt man 18,2 g Seignettesalz und 45 ml konz. Natronlauge zu. Jetzt wird mit viermal je 70 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8,6 g 2-(2- Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-l-yl)-ethylamin (92 % Ausbeute) als gelbliches Öl. Vor den weiteren Umsetzungen erfolgt keine zusätzliche Reinigung.

c.) 3.5-Bistrifluormethvlbenzvl-r2-(2-methoxvphenvl)-2-.4- phenvlpjperazin-l-vl )-ethvl1-amin 625 mg (2 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-l-yl)- ethylamin werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 346 ml (2,1 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzaldehyd versetzt. Man fügt unter Eiskühlung 190 mg (3 mmol) Natriumcyanborhydrid zu und rührt noch ca.30 min bei 0 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird unter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure schwach sauer gestellt und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Man versetzt mit 70 ml Wasser, stellt mit 2n-Natronlauge alkalisch (pH ca. 9) und extrahiert mit Ether (3 x 50 ml) . Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Essigester und Methanol 7:3 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit ca. 2 ml Isopropanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether daraus das 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-l-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und

bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 950 mg der Substanz als farblosen Feststoff (Ausbeute 73 %) .

Die Herstellung der Beispiele 2 bis 57 erfolgt in analoger Weise.

Beispiel 2

N-3.5-Bistrifluormethylbenzyl-N-f2-(2-methoxyphenyl.-2- (4- phenvlpiperazin-l-vDethvlI-acetamid

162 mg (0,25 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-amin (Herstellung vgl. Beispiel 1) werden in 10 ml THF gelöst und mit 175 ml Triethylamin (1,25 mmol) versetzt. Unter Eiskühlung tropft man 21 ml (0,3 mmol) Acetylchlorid zu, erwärmt auf Raumtemperatur und kocht dann ca. 2 h unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit 40 ml Wasser verrührt und mit 3 x 20 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit

Essigester/Cyclohexan/Methanol 60:35:5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-l-yl)ethyl]-acetamid als Hydrochlorid gefällt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50 ^β C im Vakuum getrocknet. Man erhält 110 mg des Hydrochlorids als hellbeigen Feststoff (Ausbeute 67 %) .

MS: (M+H) ⁺ = 580,2 (Base)

Beispiel 3

3.5-Bistrifluormethγlbenzyl-r2-Phenyl-2-(4-phenylpiperaz in-l- y1 )-ethyl1-amin

Beispiel 4

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2- (4-f2.6- dimethylphenyl.piperazin-l-yl.-ethyll-amin

Beispiel 5

3.5-Bistrifluormethvlbenzvl-r2-phenvl-2-f -f2- hvdroxyphenyl>piperazin-l-yl.-ethyll-amin

Beispiel 6

3.5-Bistrif luormethylbenzyl- r2-phenyl-2- ( 4- ( 2- methoxγphenγl_ piperazin-l-yl. -ethyl 1 -amin

Beispiel 7

3.5-Bistrifluormethvlbenzvl-r2-phenvl-2-f4- (3- methoxyphenyl.pjperazin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 8

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-f4-f - methoxyphenv1. iper zin-l-yl)-ethv1]-amin

Beispiel 9

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-f4-(2.4- dimethoχyphenγl.piperazin-1-yl.-ethyll-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1, die Reduktion des Aminonitrils wird jedoch wie folgt durchgeführt:

3,1 g (9 mmol) Phenyl-(4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)- acetonitril werden in 35 ml THF und 35 ml Methanol gelöst und mit 5 g Ammoniak sowie ca. 5 g Raney-Nickel (methanol-feucht) versetzt. Man reduziert bei 60 °C unter 5 bar mit Wasserstoff.

Anschließend wird der Katalysator durch Filtration über Aktivkohle und Kieselgur entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer Salzsäure ein Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, löst die Substanz in wenig Chloroform/Methanol 3:1 und chromatographiert die Substanz mit Chloroform/Methanol/konz. Ammoniaklösung 180:10:1. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer Salzsäure 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4- di ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 1 g der Substanz als hellbraunen Feststoff (Ausbeute 25 %) .

Beispiel 10

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-Phenyl-2-(4-f3.5- dimethoχyphenyl.piperazin-1-yl.-ethyll-amin

Beispiel 11

3.S-Bistrifluormethylbenzyl-r∑-phenyl^- -fΣ- fmethylthio.phenyl)piperazin-l-vD-ethyll-amin

Beispiel 12

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-f4-(2- fluorphenyl.piperazin-1-yl.-ethyll-amin

Beispiel 13

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f 2-phenyl-2- t 4- (4- fluorphenyl)piperazin-l-yl_ -ethyll-amin

Beispiel 14

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-C2-phenyl-2- (4-(4- trifluormethylphenyl)piperazin-i-yl.-ethyll-amin

Beispiel 15

3.5-Bistrif luormethylbenzyl- f 2-phenyl-2- f - ( 4- nitrophenyl) piperazin-l-yl . -ethyll-amin

Beispiel 16

3.5-Bistrif luormethylbenzyl- f 2-phenyl-2- f - (4- chlorbenzγl) piperazin-l-yl . -ethyn-amin

Beispiel 17

3.S-Bistrifluormethylbenzyl-r∑-phenyl-Σ-M-n^- methylendioxybenzyl.piperazin-l-yl.-ethγll-aroin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 9.

Beispiel 18

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-phenyl-2-(4- (9- fluorenyl)piperazin-l-γl.-ethyll-amin

Beispiel 19

3_5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoxyphenyl.-2-(4- (2- methylphenyl.pjperazin-1-yl.-ethyll-amin

Beispiel 20

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl. -2-1.4-(2.3- di ethylphenyl.-piperazin-1-yl.-ethyll-amin

Beispiel 21

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-f2- chlorphenyl.-piperazin-l-v3)-ethyll-amin

Beispiel 22

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-roethoxyphenyl)-2-(4- benzylpjperazin-1-yl.-ethyll-amin

Beispiel 23

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2- -fl- henylethyl.-p perazin-l-yl.-ethyl1-amin

Beispiel 24

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzhvdrylpjperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 25

3 .5-Bistrif luormethylbenzyl- r2-phenyl-2- tf4- f 2- phenylethyl) pjperazin-l-yl) -ethyn -amin

Beispiel 26

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoxγphenyl)-2-(4-(2 - phenγlethyl)-pjperazin-l-yl)-ethyll-amin

FAB-MS: (M+H) ⁺ = 566

Beispiel 27

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-f3. 4- methylendioxybenzyl)-piperazin-l-yl)-ethyl1-amin

Beispiel 28

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoxyphenyl) -2- (Λ- (2- pyridyl)-piperazin-l-γl)-ethyll-amin

Beispiel 29

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chinolinyl)-piperazin-l-y1)-ethyl1-amin

Beispiel 30

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-f4-methylpjperazi n-1- vl)-ethvll-amin

Beispiel 31

3.5-Bistrif luormethγlbenzyl-r2- (2-methoxγphenγl) -2- (4- methylpiperazin-1-γl) -ethyll-amin

Beispiel 32

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-f1- propyl)-piperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 33

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-(4-allylpiperazin -

1-y1)-ethyl1-amin

Beispiel 34

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-(2-methoxyphenyl)-2- (4-(2- propyl)-piperzin-l-yl)-ethyl]-amin

Beispiel 35

3 . 5-Bistrif luormethylbenzyl- r 2- f 2 -methoxyphenyl) -2- ( 4- cyclopentylpiperaz in-l-yl ) -ethyl ) -amin

Beispiel 36

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-phenyl-2-f4-cvclohexylpjpe razin-

1-yl)-ethyl1-amin

Beispiel 37

2-Methoxybenzy1-f2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-l-yl) ethyll-amin

Beispiel 38

2-Chlorbenzyl-r2-phenyl-2-(4-cvclohexylpiperazin-l-yl) ethyll-amin

Beispiel 39

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-(2-methoχyphenyl) -2- (Λ- cvclohexylpiperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 40 l-(3,4-Dichlorphenyl)-2'-(2-methoχyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-l-yl)-diethγlamin

Beispiel 41

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f3-methoxyphenyl)-2- 14- cvclohexylpjperazin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 42

3 . 5-Bistrif luormethylbenzyl- r 2- (4-methoxyphenyl) -2- (4 - cyclohexylpiperazin-l-yl) -ethvn -amin

Beispiel 43

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2- (3.4.5-trimethoxyphenyl)-2- (4- cγclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl1-amin

Beispiel 44

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-(4-methylphenγl)-2- (4- cvclohexylpiperazin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 45

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r3-phenyl-2-(4-cvclohexylpjpe razin-

1-yl)-propy11-amin

Beispiel 46

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r3.3-diphenyl-2-(4- cvclohexylpiperazin-l-yl)-propyl^-amin

Beispiel 47

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-naphthyl)-2-f - cyclohexγlpiperazin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 48

3.5-Bistrifluormethylbenzyl- 2-(4-chlorphenγl)-2- (4- cvclohexylpiperazin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 49

3 .5-Bistrif luormethylbenzyl- r 2- f 3 .4-dichlorphenyl) -2- f 4- cvclohexylpiperazin-l-yl) -ethvπ -amin

Beispiel 50

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-T2-f4-fluorohenyl)-2-f4- cvclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl)-amin

Beispiel 51

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2- 2-trifluormethylphenyl)-2-f4- cyclohexylpjperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 52

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f3.5-bistrifluormethylphen yl)-2- f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 53

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f4- cvcloheptylpiperazin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 54

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-T2- 2-methoxyphenyl)-2-f4- 2- cvclohexylethvD-piperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 55

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-T2- 2-methoxyphenyl)-2-f4-f2- indanyl)-pjperazin-l-y1)-ethyl1-amin

Beispiel 56

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-fl. 2.3.4- tetrahydronaphth-2-yl)-piperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 57

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-T2-f2-methoxγphenyl)-2-f4-f2 - hydroxyethvD-piperazin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 58

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-eth vn- 3.5-bistrifluormethylbenzamid

317 mg (1 mmol) 2-Methoxyphenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-l-yl)- ethylamin (Herstellung erfolgt analog wie in Beispiel 1 beschrieben), werden in 30 ml DMF mit 272 mg (1 mmol) 3,5- Bistrifluormethylbenzoesäure versetzt. Man kühlt auf ca. 3 °C ab und versetzt mit 501 ml (3,3 mmol) Diethylphosphorylcyanid und 1,4 ml Triethylamin. Nach ca. l h wird das Eisbad entfernt und noch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Man engt im Vakuum ein und verrührt den Rückstand mit wenig Wasser und 20 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man saugt ab und wäscht gut mit Wasser. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigtt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzam id als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bei ca. 50 °C im Vakuum. Man erhält 200 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 32 %) .

Beispiel 59

N-r2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cyclohexylpjperazin-l-yl)-eth yl)-2- phenylacetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 60

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-eth yll-2- f4-methoxyphenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 61

N-r2-f2-Methoχyphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-et hvn-2- f -chlorphenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 62

N-r2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-eth yl1-2- f3.4-dichlorphenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 63

N-T2-f3.4-dichlorphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-e thylV

2-r3-f2-propyloxy)-phenyl1-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 64

N-r2-f2-Methoxyphenγl)-2-f4-cyclohexylpiperazin-l-yl)-et hyl1-2- 2-trifluormethylphenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 65

N-T2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cyclohexylpjperazin-l-yl -ethyl .-..■ f3.5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 66

2- 3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f2-methoxyphenyl)-2'-f4- cyclohexylpiperazin-l-yl)-diethylamin 220 mg (0,4 mmol) N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-l-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl. Beispiel 65) werden in 2 ml Dioxan mit 150 mg (4 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man kühlt auf ca. 10 °C ab und tropft langsam eine Lösung von 460 ml (6 mmol) Trifluoressigsäure in 1 ml Dioxan zu. Anschließend kocht man 3 h unter Rückfluß, kühlt wieder ab, versetzt mit 20 ml Wasser und stellt mit Natriumcarbonat alkalisch. Man extrahiert mit 3x 50 ml Ether, der etherische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-2'-(2- ethoxyphenyl)-2•-(4-cyclohexylpiperazin-l-yl)-diethylamin als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bei ca. 50 °C im Vakuum. Man erhält 75 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 28 %)

Beispiel 67

N-f2- 2-Methoxyphenyl)-2-f4-cvcloheptylpiperazin-l-yl)-ethyll-

3,5-bistrifluormethylbenza id

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 68

N-r2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cvcloheptylpjperazin-l-yl)-et hyl")

2-f3.5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 69

2-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'- 2-methoxyphenyl)-2'-f4- cvcloheptylpiperazin-1-yl)-diethylamin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 66.

Beispiel 70

N-C2- 3.4-dichlorphenyl)-2-f4-f2-phenylethyl)-piperazin-l-yl)- ethyll-2-T3-f2-propyloxy)-phenyl')-acetamid Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 71

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f -f2-indanyl)piperazin-l-yl)-ethyll•

2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 72

N-r2-f2-Methoxγphenyl)-2-f4-f1,2.3.4-tetrahvdronaphth-2- yl)pjperazin-1-yl)-ethyl)-2-f3.5-bistrifluormethylohenyl)- acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 73

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoχyphenyl)-2-f4- cvclohexylhomopiperazin-l-yl)-ethyll-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 74

N-r2-f2-Methoxyphenyl)-2- 4-cyclohexylhomopiperazin-l-yl)- ethyl1-2-f3.5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 75

N-r2-f2-Methoxyphenyl) -2-piperidin-l-yl-ethyll -3.5- fristrifluormethylbenzamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 76

N-r2-f2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-l-γl-ethyll-2-phenyla cetamid Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 77

2-Phenyl-2'-f2-methoxyphenyl)-2'-Piperidin-1-yl-diethylam in

1,2 g (3,4 mmol) N-(2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-y1- ethyl]-2-phenylacetamid (Herstellung vgl. Beispiel 76) werden in 20 ml THF mit 0,5 ml (5,1 mmol) Boran-Dimethylsulfidko plex in THF versetzt. Man rührt ca. 15 min bei Raumtemperatur und kocht dann ca. 5 h unter Rückfluß. Anschließend kühlt man die Raktionsmischung mit einem Eisbad und versetzt vorsichtig mit mit ca. 10 ml Methanol. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser und 20 ml 20 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ethert mit 3 x 50 ml Ether aus. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 620 mg 2-Phenyl-2'-(2- methoxyphenyl)-2'-piperidin-l-yl-diethylamin (Ausbeute 54 %) .

Beispiel 78

N-f2- 2-Methoχyphenyl)-2-piperidin-l-yl-ethvn-2- (3.5- bistrifluormethylpheny1)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 79

2-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f2-methoxyphenyl)-2'- jperidin-l-yl-diethylamin

Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 77 beschrieben aus N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-l-yl-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl.

Beispiel 78) .

Beispiel 80

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f2- methylpiperidin-1-yl)-ethyll-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 81

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f3- methylpiperidin-'-l-yl)-ethyll-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 82

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoχyphenyl)-2-f4« methylpjperidin-1-yl)-ethyl1-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 83

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2- 3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl1-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 84

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2- 4- hvdroχypiperidin-1-yl)-ethyl1-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 85

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl1-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Man fällt nicht das Hydrochlorid, sondern chromatographiert die Rohbase.

0,8 g der Rohbase werden über 100 g Kieselgel zunächst mit 300 ml Cyclohexan/Essig-ester 7:3 und anschließend mit 300 ml Essigester/Cyclohexan/Methanol 60:35:5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, man erhält eine Fraktion 1 (0,15 g gelbes öl) geringerer Retentionszeit, eine Fraktion 3 (0,15 g gelbes Öl) höherer Retentionszeit und eine Zwiεchenfraktion 2 (0,28 g gelbes Öl), die ein Gemisch der in Fraktion 1 sowie 3 enthaltenen Substanzen darstellt. Fraktion 1 wird in 5 ml Aceton gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether 3,5- Biεtrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 0,12 g der Substanz als cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 10 %) .

Beispiel 86

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f3- phenylpjperidin-1-yl)-ethyll-amin

Diastereomeres zu Beispiel 85

Man verfährt wie für Beispiel 85 angegeben, Fraktion 3 wird entsprechend in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 90 mg cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 7 %) .

Beispiel 87

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpjperidin-l-yl)-ethyl)-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 88

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f4- benzγlpiperidin-1-yl)-ethyl)-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 89

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2- 2-methoxγphenyl)-2-f4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyll-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 90

3.5-Bistrif luormethylbenzyl-f 2- f 2 -methoxyphenyl) -2- f 3- hydroxypiperidin-1-yl) -ethyl 1 -amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 91

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4- fpjperidin-1-yl)-piperidin-l-yl)-ethyl1-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 92

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l-y l ethyl1-3.5-bistrifluormethyl-benzamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 93

N-r2- f2-Methoxyphenyl) -2- f 4- piperidin-l-yl) pjperidin-l-yl) ethyl 1 -2- f 3.5-bistrif luormethyl-phenyl) -acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 94

N-T2-f3,4-Dichlorphenyl)-2- 4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l-γl) ethyl1-2-f3.5-bistrifluor ethyl-phenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 95

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f3.4-dichlorphenyl)-2-f4- fpiperidin-l-γl)-pjperidin-l-yl)-ethyl]-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 96

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-phenyl-2-morpholin-4-yl- ethyl)-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 97

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-f3- indolvl)-piperidin-l-vl)-ethvll-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 98

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl)-2- 4- 2- isoindolinyl)-piperidin-l-yl)-ethyn-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 99

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-f2-isoindolinyl)piperidin-l-y l)- ethy!1-2- 3.5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 100

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-f1. 2.3.4- tetrahvdroisochinolin-2-yl)-piperidin-l-yl)-ethyl]-amin

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.

Beispiel 101

N-r2-f2-Methoχyphenyl)-2- 4-f1.2.3.4-tetrahvdroisochinolin-2- yl)piperidin-l-yl)-ethyl1-2-f3.5-bistrifluormethyl-phenyl)- acetamid

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.

Beispiel 102

N-Phenγl-N'-r2-phenyl-2-f4-methγlpiperazin-l-yl)-ethyl1 - harnstoff

2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylamin wird analog zu

Beispiel 1 hergestellt.

482 mg (2,2 mmol) 2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylamin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. -5 ^β C mit

217 ml (2 mmol) Phenylisocyanat versetzt. Man rührt 2 h bei

Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im

Vakuum.

Der Rückstand wird mit Petrolether (Siedebereich 40 - 80 °C) verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 490 mg N-Phenyl-N ^, -[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff als beigefarbenen

Feststoff (Ausbeute 73 %) .

Die Herstellung der Beispiele 103 - 180 erfolgt analog.

Beispiel 103

N-2-Methoχyphenyl-N'-r2-phenyl-2-f -methylpiperazin-l-yl)- ethyl1-harnstoff

Beispiel 104

N-2-Chlorphenyl-N'-r2-phenyl-2-f4-methylpiperazin-l-yl)-e thyl] harnstoff

Beispiel 105

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl- '-f2-phenyl-2-f4- methylpiperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 106

N-Phenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-methylpiperazin-l-y l) ethyl1-harnstoff

Beispiel 107

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- ethylpjperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 108

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4-f1- propyl)piperazin-l-yl)-ethyl]- harnstoff

Beispiel 109

N-3 .5-Bistrif luormethylphenyl-N ' - r 2-phenyl-2- f 4-allylpiperazin- l-yl) -ethyll -harnstof f

Beispiel 110

N-3 , 5-Bistrif luormethylphenyl-N ' - r 2- f 2 -methoxyphenyl) -2- f 4- 2- propyl) piperazin-l-yl) -ethyl l -harnstof f

Beispiel 111

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- cvclopentylpjperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 112

N-Phenyl-N'-r2-phenyl-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-ethy l1- harnstoff

Beispiel 113

N-2-Chlorphenvl-N'-r2-phenvl-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-y l)- ethyl1-harnstoff

Beispiel 114

N-2-Methoxyphenyl- '-r2-phenyl-2-f4-cyclohexylpiperazin-l-yl) ethyl1-harnstoff

Beispiel 115

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-phenyl-2-f4- cvclohexylpiperazin-1-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 116

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- cvclohexylpjperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 117

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f3.4-dichlorphenyl)-2 -f4- cvclohexylpjperazin-1-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 118

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'- \3-phenvI-2-f4- cγclohexylpiperazin-l-yl)-prop-l-yll-harnstoff

Beispiel 119

N-3,5-Bistrifluormethylpheny1-N ^« -[3,3-dipheny1-2-(4- cyclohexylpiperazin-l-yl)-prop-l-yl]-harnstoff

Beispiel 120

N-3.5-Bistrifluormethvlphenvl-N'-r2-f2-methoχyphenyl)-2- f4- cvcloheptylpjperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 121

N-3.5-BistrifluormethvlPhenvl-N'-r2- 2-methoxvphenvl)-2-f4-f2- cyclohexylethyl)piperazin-l-yl)-ethyl!-harnstoff

Beispiel 122

N-Phenyl-N'-f2-phenyl-2-f4-phenylpiperazin-l-yl)-ethyl1- harnstoff

Beispiel 123

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-f2-phenyl-2-f4- phenylpjperazin-1-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 124

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-phenyl-2-f -f2.6- dimethylphenyl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 125

^-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r∑-phenyl-Σ-f4- 2- hvdroxyphenyl)piperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

ßeispiel 126

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^, -r2-phenyl-2-f4-f2- methoxyphenyl)pjperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 127

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-r2-phenyl-2- 4- 3- methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 128

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-phenyl-2-f4-f4- methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 129

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^t -r2-phenyl-2-f4-f2.4- dimethoxyphenyl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Die Herstellung des Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-

(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-l-yl)-ethyl]-amins erfolgt wie in Beispiel 9 angegeben. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102.

Beispiel 130

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-phenyl-2-f4-f3.5- dimethoxyphenyl)piperazin-l-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 131

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'- \2-phenyl-2-f4- 2- methylthio)phenyl)piperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 132

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-phenγl-2-f4-f2- fluorphenyl)pjperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 133

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-Phenyl-2- 4-f4- fluorphenyl)pjperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 134

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^l -f2-phenyl-2-f4-f4- trifluormethvlphenvl)piperazin-l-vl)-ethvll-harnstoff

Beispiel 135

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-r2-phenyl-2-f4-f4- nitrophenyl)pjperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 136

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N ^l -r2-phenyl-2-f4-f4- chlorbenzγl)piperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 137

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-r2-phenyl-2-f4-f3.4- methylendioxybenzyl)piperazin-l-yl)-ethy11-harnstoff Die Herstellung des 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-(2-phenyl-2-(4- (3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-l-yl)-ethyl]-amins erfolgt analog zu Beispiel 9. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102.

Beispiel 138

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-phenyl-2-f4-f9- fluorenyl)piperazin-l-yl)-ethyl1-harnstoff

ßeispiel 139 ff-Phenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-phenylpiperazin-l-yl) - ethyl1-harnstoff

ßeispiel 140

N-2-Chlorphenyl-N ^l -r2-f2-methoχyphenyl)-2- 4-phenylpiperazin-l- yl)-ethyl1-harnstoff

ßeispiel 141 y*T-2-Methoxyphenyl-N ^t -r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-phenylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 142 -f-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 143

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'—T2—f2-methoxyphenyl) -2-f4-f2- methylphenyl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 144

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- f2.3-dimethylphenyl) iperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 145

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-roethoxyphenyl)-2- f4- 2- chlorphenyl)piperazin-l-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 146

N-3.5-Bistrifluormethylphenv1-N'-f2-phenyl-2-f4- benzylpiperazin-l-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 147

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2- 2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpjperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 148

N-3.5-BistrifluormethvlPhenvl-N'-r2- 2-methoxvphenvl)-2-f3.4- methylendioxybenzyl)-piperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 149

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-phenyl-2- 4-f2- phenylethyDpiperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 150

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4-f2- phenylethyl)piperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 151

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^l -r2-f2-methoχyphenyl)-2-f4-fl- phenγlethγl)piperazin-l-γl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 152

N-Phenyl-N'-r2-f2-methoχyphenyl)-2-f4-benzhvdrylpiperazi n-l- yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 153

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4-f2- indanyl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 154

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- f1.2.3.4-tetrahvdronaphth-2-yl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnst off

Beispiel 155

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-T2- 2-methoxyphenyl)-2-f - benzhvdrylpiperazin-1-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 156

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- 2- pyridyl)pjperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 157

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- 2- pyrimidyl)piperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 158

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4-f2- chinolinyl)piperazin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 159

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoχyphenyl)-2- 4- cvclohexylhomopiperazin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 160

N-Phenyl- ' - r 2- f 2 -methoxyphenyl) -2- f iperidin-1-γl) -ethyl ] - harnstoff

Beispiel 161

N-2.5-Dimethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-fpiperidin -1- yj.)-ethyll-harnstoff

Beispiel 162

N-2-MethylPhenyl-N ^, -r2-f2-methoχyphenyl)-2-fpiperidin-l-yl) ethyl]-harnstoff

Beispiel 163

N-Σ-Chlorphenyl-N'-f2- 2-methoxyphenyl)-2- piperidin-l-yl)- ethyl1-harnstoff

Beispiel 164

N-3.4-Dichlorphenyl-N ^t -r2-f2-methoxyphenyl)-2-fpjperidin-l-yl) ethyl]-harnstoff

Beispiel 165

N-2-Methoxyphenyl-N ^l -f2-f2-methoχyphenyl)-2- piperidin-l-yl)- ethy1]-harnstoff

Beispiel 166

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl- '-r2-f2-methoxyphenyl)-2- fpiperidin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 167

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-phenyl-2-f iperidin-1-yl) ethyl1-harnstoff

Beispiel 168

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^l -r2-f2-methoχyphenyl)-2-f2- methylpiperidin-1-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 169

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 3- methylpiperidin-l-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 170

N-3.5-Bistrifluormethylphenγl-N'- Ϊ2-f2-methoxyphenyl)-2-f4- methylpiperidin-l-yl)-ethyl1-harnstoff

Beispiel 171

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2- 4- cyclohexylpjperidin-1-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 172

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoχypheny1)-2- f3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 173

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2- 3- phenylpjperidin-1-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 174

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- phenylpiperidin-1-yl)-ethyll-harnstoff

ßeispiel 175

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N* -~ \2- (2-methoxyphenyl)-2-f4- benzylpiperidin-1-γl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 176

N-3.5-Bistrifluormethylphenγl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2- fnortropan-8-γl)-ethyl]-harnstoff

Beispiel 177

N-3.5-Bistrifluormethylpheny1-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2- 4- fpiperidin-l-yl)piperidin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 178

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^l -r2-f3.4-dichlorphenyl)-2-f4- fpiperidin-l-yl)pjperidin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 179

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- 2- isoindolinyl)piperidin-l-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 180

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoxyphenyl)-2-f 4- f1.2.3.4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-Piperidin-1-yl)-ethyll- harnstoff

Analog zu den oben beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Beispiele hergestellt werden:

Beispiel 181

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N ^l -r2-phenyl-2-f4-f2-f4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-l-yl)ethyl1-harnstoff

Beispiel 182

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-f4-f2-f4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-γl)ethyl]-amin

Beispiel 183

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-r2-Phenyl-2-f4- 2-f4- methoxvphenvl)ethvl)piperazin-1-vl)ethvl1-harnstoff

Beispiel 184

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-phenyl-2-f4-f2-f4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-l-yl)ethyll-amin

Beispiel 185

N-T2-Phenyl-2-f4-f2-cvclopropylethyl)piperazin-l-yl)ethyl 1-2- 3.5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid

Beispiel 186

N-f2-Phenyl-2-f4-f2-phenylpropyl)piperazin-l-yl)ethyl]-2- f3.5- bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid

Beispiel 187

N-r2-Phenyl-2-f4-ethylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-f3.5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid

Beispiel 188

N- r 2-Thien-3-yl-2- f4-cyclohexylpjperazin-l-yl) ethyl l -2- 3 .5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid

Beispiel 189

N-r2-Thien-2-yl-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-γl)ethyl1-2- 3.5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid

Beispiel 190

N-r2-Phenvl-2-f4-f2- 3.4-dichlorphenvl)ethvl)piperazin-l- γl)ethyl]-2-f3.5-bistrifluor-methylphenyl)-acetamid

Beispiel 191

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f3- hγdroxymethγlpiperidin-1-yl)-ethyll-amin

Beispiel 192

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2-methoxyphenyl)-2-f4-f2- hydroxγethγl)piperidin-l-γl)-ethyl]-amin

Beispiel 193

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-r2-f1-naphthγl)-2-f4- cvclohexylpiperidin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 194

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-fPiperidin-l-yl)piperidin-l-y l) ethyl]-2- 3- 2-propγloxy)phenyl)acetamid

Beispiel 195

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2-methoχyphenyl)-2- f4- propylpiperidin-1-yl)-ethyll-harnstoff

Beispiel 196

N-f2-f3.4-Dichlorphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l -yl) ethyl!-2-f3-f2-propyloxy)phenyl)acetamid

Beispiel 197

1-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f2-methoxyphenyl)-2'-f 4- cyclohexylpjperazin-l-yl)-diethylamin

Beispiel 198

N-f2-f3.4-Dichlorphenyl)-2- 4-cyclohexylpiperazin-l-γl)-ethyll ^■

2-f3.5-bistrifluor-methylphenyl)acetamid

Beispiel 199

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cvclohexylpjperazin-l-yl)-eth yl1-2- f3- 2-propyloxy)phenyl)acetamid

Beispiel 200

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f2.6-dichlorphenyl)-2 -f4- cvclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff

Beispiel 201

N-f2-f2.6-Dichlorphenyl)-2-f4-cvclohexylpjperazin-l-yl)-e thyll'

2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 202

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2-f2 _f 6-dichlorphenyl)-2-f4- cyclohexylpiperazin-1-γl)-ethyl]-amin

Beispiel 203

N-3.5-BistrifluormethvlPhenvl-N'-r2-f2.3-dichlorphenvl)-2 -f4< cvclohexvlpjperazin-l-vl)ethvll-harnstoff

Beispiel 204

3.5-Bistrifluormethvlbenzvl-r2-f2.3-dichlorphenvl)-2-f4- cγ«?iphgχγlpipgr*agin-l-γl) -? hy3rl-9min

Beispiel 205

N-f2-f2.3-Dichlorphenyl)-2-f4-cyclohexylpiperazin-l-yl)-e thyll-

2- 3.5-bistrifluormethvlphenvl)acetamid

Beispiel 206

1-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f3.4-dichlorphenγl)-2 '-f4-

(piperidin-l-yl)piperidin-l-yl)-diethylamin

Beispiel 207

1- 3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'- 3.4-dichlorphenyl)-2'-f4- f jperidin-1-vl)pjperidin-1-vl)-diethvlamin

Diastereomeres zu Beispiel 206

Beispiel 208

N-3.5-Bistrifluormethylphenyl-N'-r2-f1-naohthyl)-2-f4- cvclohexylpjperazin-l-yl)ethyl]-harnstoff

Beispiel 209

N-r2-fl-Naphthvl)-2-f4-cvclohexvlpiperazin-l-vl)-ethvll-2 -f3.5- bistrifluormethvlphenvl)acetamid

Beispiel 210

1-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f2.3-dichlorphenyl)-2' -f4- cvclohexγlpiperazin-l-vl)-diethvlamin

Beispiel 211

1-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f2.3-dichlorphenyl)-2' -f4- cvclohexvlpjperazin-l-vl)-diethvlamin

Diastereomeres zu Beispiel 210

Beispiel 212

1- 3.5-Bistrifluormethvlphenvl) - • - (2.6-dichlorphenvl)-2'-f4- cvclohexvlpjperazin-l-vl)-diethvlamin

Beispiel 213

N-r2-f3.4-Dichlorphenvl)-2-f4-fpiperidin-l-vl)piperidin-l -vl) ethyll-2-f3.5-dimethyl-phenyl)acetamid

Beispiel 214

N-r2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-vl)piperidin-l-v l)- ethyl1-2-f3.5-dimethylphenyl)acetamid

Beispiel 215

N-T2-f2-Methoxyphenyl)-2-f4-cyclohexylpjperazin-l-yl)-eth γll-2- f3.5-dimethylphenγl)acetamid

Beispiel 216

3,5-Bistrifluormethylbenzyl-r2- 2.6-dichlorphenyl)-2-f4- fpiperidin-l-yl)pjperidin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 217

N-3.5-BistrifluormethylPhenyl-N'-f2- 2.6-dichlorphenyl)-2-f - fpiperidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl]-harnstoff

Beispiel 218

N-f2-f2.6-Dichlorphenyl)-2- 4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l-yl) ethyl]-2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 219

N- 2-f3.4-Dichlorphenyl)-2-f4-cyclohexγlpiperazin-l-yl)-ethyll •

2-f3.5-dimethylphenyl)acetamid

Beispiel 220

N-f2-f2.6-Difluorphenyl)-2- 4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-ethyll-

2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 221

1-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f2.3-dichlorphenyl)-2' -f4- fpiperidin-1-yl) iperidin-l-yl)-diethylamin

Beispiel 222

N-r2-f2,3-Dichlorphenyl)-2- 4- Piperidin-1-yl)Piperidin-1-yl) ethyll-2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 223 l-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'—f2.6-dichlorphenyl)-2'- f4- fpiperidin-1-yl)pjperidin-1-yl)-diethylamin

Beispiel 224

N-f2-f2-Fluorphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-γl)-ethy ll-2- f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 225

N-T2-f3-Fluorphenyl)-2-f4-cvclohexylpjperazin-l-γl)-ethy l]-2- f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 226

3.5-Bistrifluormethylbenzyl-f2- 2.3-dichlorphenyl)-2-f4- fpiperidin-l-yl)pjperidin-l-yl)-ethyll-amin

Beispiel 227

N-r2-f3.4-Dichlorphenyl)-2-f4-fPiperidin-1-yl)piperidin-l -yl)- ethyl1-3.5-bistrifluormethylbenzamid

Beispiel 228

N-f2-f2.3-Difluorphenyl)-2-f4-cvclohexylpjperazin-l-yl)-e thyll

2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 229

N-r2-f3.5-Difluorphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l-yl)-e thyll

2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 230

N-f2-f2-Fluorphenyl)-2-f4- piperidin-1-yl) iperidin-l-yl)- ethyll-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 231

N-r2-f3-Fluorphenvl)-2-f4-fpiperidin-l-vl)piperidin-l-vl ethyll-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 232

N-r2-f4-Fluorphenvl)-2-f4- piperidin-l-vl)piperidin-l-vl) ethyl]-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 233

N-f2-f2.3-Difluorohenvl)-2-f4-fpjperidin-l-yl)piperidin-l -vl) ethyll-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 234

N-f2-(3.4-Difluorphenyl)-2-f4-fpjperidin-l-yl)Piperidin-l -yl) ethyl]-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 235

2-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f3. -dichlorphenyl)-2'-f - pjperidin-1-γl)piperidin-l-yl)-diethylamin

Beispiel 236

N-f2-f2.4-Difluorphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)pjperidin-l -yl) ethyl]-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 237

N-r2-f3.4-Dichlorphenvl)-2-f4-fpjperidin-1-vl)pjperidin-l -vl)- ethyl]-N-methyl-3 ,5-bistrifluormethylbenzamid

1,5 g (2,5 mmol) N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-l- yl)piperidin-1-yl)ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid (Beispiel 227) werden in 3 ml DMSO gelöst und mit 168 mg (3,0 mmol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Unter Kühlung tropft man 0,19 ml (3,0 mmol) Methyliodid zu und rührt anschließend ca. 16 h bei Raumtemperatur. Danach wird mit ca. 10 ml Wasser versetzt, wobei sich eine zähe Substanz absetzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 1:1 chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,72 g

N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1 -yl)- ]ethyl-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid (Ausbeute 42 %) als farblosen Feststoff .

Beispiel 238

N-f2-f3.4-Dichlorphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl) iperidin-l-vl) ethyl1-N-methyl-2-(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 239

N-f2-Phenyl-2-(4-cγclohexγlpiperazin-l-yl)-ethyll-2-f3. 5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid

Beispiel 240

N-f2-(2.3-Methylendioxyphenyl)-2-f4-(piperidin-1-γl)pipe ridin- l-yl)-ethyll-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 241

2-f3.5-Bistrifluormethvlphenvl)-2'-phenvl-2'-f4- cvclohexvlpjperazin-l-vl)-diethvlamin

Beispiel 242

N-f2- 3. -Methvlendioxvphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl)pjperidin-

1-γl)-ethyll-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 243

2- 3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'- 2.3-methylendioxγphenyl)

2'-f4-fpjperidin-l-vl)pjperidin-l-vl)-diethvlamin

Beispiel 244

2-f3.5-Bistrifluormethvlphenvl)-2'- 3.4-methvlendioxvphenvl)

2'-f4-fpjperidin-l-vl) jperidin-l-vl)-diethvlamin

Beispiel 245

N-3.5-Bistrifluormethvlbenzvl-N-r2- 2.3-dichlorphenyl)-2-f4-

(piperidin-l-γl)piperidin-l-yl)-ethyl]acetamid

Beispiel 246

2-f3.5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-f3.4-dichlorphenyl)-2' -f4-

(piperidin-1-yl)pjperidin-l-yl)diethylmethyla in

Beispiel 247

N-f2-f3.4-Dichlorphenyl)-2- 4- morpholin-4-yl) iperidin-1-yl) ethyl]-2-(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 248

N-r2-fPhenyl)-2-f4-f jperidin-l-yl)pjperidin-l-yl)-ethyl1-N- methyl-3.5-bistrifluormethylbenzamid

Beispiel 249 "r2-fPhgnyl)-?-f4-fP*iper_ldiη-3.-y )ptperid n- -y3 _r )-e1:hyl1-*3,?- bistrifluormethylbenzamid

Beispiel 250 f2-(3.4-Dichlorphenvl)-2- 4-fpjperidin-l-vl)piperidin-l- vl)ethvl)-methvl-3.5-bistrifluormethylbenzylamin

7.8 g (21,8 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-l- yl)piperidin-l-yl)-ethylamin (Herstellung wie für Beispiel 94) werden mit 32 ml (400 mmol) Ethylformiat versetzt und ca. 5 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum von überschüssigem Ethylformiat befreit. Man erhält 8,2 g N-Formyl-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-l- yl)piperidin-l-yl)-ethylamin (Ausbeute 98 %) als bräunliches Öl, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.

0,80 g (21 mmol) Natriumborhydrid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung mit 3,8 ml (30 mmol) Bortrifluoridetherat versetzt. Man rührt ca. 1 h bei Raumtemperatur und versetzt dann langsam mit einer Lösung von

1.9 g (5 mmol) N-Formyl-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin- l-yl)piperidin-l-yl)-ethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran. Man kocht ca. 6 h unter Rückfluß und rührt anschließend noch ca. 16 h bei Raumtemperatur. Unter Eiskühlung werden dann zunächst ca. 15 ml Wasser zugefügt, anschließend 40 ml 2n Salzsäure. Man kocht dann nochmals 2 h unter Rückfluß. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit halbkonzentrierter Natronlauge alkalisch und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit ca. 3 x 30 ml Ether ausgewaschen, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in ca. 10 ml Aceton verrührt, dabei fällt ein

farbloser Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abgesaugt un bei ca. 50 ^β C im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,35 g 2- (3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethylmethylamin (Ausbeute 19 %) .

0,35 g (0,9 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-l- yl)piperidin-l-yl)-ethylmethylamin und 0,16 ml (1 mmol) 3,5 Bistrifluormethylbenzaldehyd werden in 5 ml Methanol gelöst un mit methanolischer Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Man kühlt auf ca. 5 °C ab und versetzt mit 90 mg (1,4 mmol) Natriumcyanborhydrid. Man rührt ca. 16 h bei Raumtemperatur, dann wird mit ca. 2 ml 2n Salzsäure angesäuert. Man destillier das Methanol ab, versetzt den Rückstand mit je ca. 12ml Wasser und Ethylacetat und stellt die wässrige Phase mit 2 n Natronlauge alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige mit 2 x ca. 30 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 1:1 chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dieser Rückstand wird in Aceton aufgenommen, mit etherischer Salzsäur sauer gestellt und daraus durch Zugabe von Diisopropylether da Produkt als Hydrochlorid gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 250 mg (Ausbeute 38 %) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3, - dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]- ethyl-amin als Hydrochlorid.

Beispiel 251

N-2-f3.5-Bistrifluormethvlphenvl)ethvl-N-2'- 3.4- dichlorphenyl)-2'- 4-(piperidin-l-yl)piperidin-1- yl)ethylacetamid

Beispiel 252

N-T2-f3.4-Dichlorphenvl)-2-f4-fmorpholin-4-vl)pjperidin-l -vl) ethyl1-N-methyl-2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 253

N-T2-f3.4-Dichlorphenvl)-2- 4-fpyrrolidin-1-vl)pjperidin-l-vl) ethyl1-2-f3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 254

N-f2-f3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fpγrrolidin-l-yl)piperidin -l-yl) ethyl]-N-methyl-2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 255

N-r2-Phenvl-2-f4-cvclohexvlpiperazin-l-vl)-ethvll-N-methv l-2- 3.5-bistrifluormethvlphenvl)acetamid

Beispiel 256

2-f3.5-Bistrifluormethvlphenyl)-2'-phenyl-2 • - (4- cvclohexvlpjperazin-l-vl)-diethvlmethylamin

Beispiel 257 - r ?- f 3 , 4-Wetnylend*iQ?cyphgny3r) -?- (4- f piperiflin-l-yll Piper i in- l-vl)-ethvll-N-methvl-2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 258

N-r2-(2.3-Methylendioxyphenyl)-2- 4-f iperidin-l-yl)Piperidin- l-yl)-ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetami d

Beispiel 259

N-T2-f2.3-Methylendioxvphenyl)-2-f4-cvclohexylpiperazin-l -yl) ethvll-N-methvl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 260

N-r2-Phenyl-2-f4- pjperidin-l-vl) iperidin-l-vl)-ethvll-N- methyl-3-f3.5-bistrifluormethylphenyl)propionamid

Beispiel 261

N-r2-Phenvl-2-f4-fpiperidin-l-vl)piperidin-l-vl)-ethvll-N - methvl-2- 3.5-bistrifluormethvlphenvl)acetamid 3 g (9,9 mmol) 2-Phenyl-2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l- yl)ethyl-methyl-amin (hergestellt analog zu Beispiel 250) werden zusammen mit 2,7 g (9,9 mmol) 3,5-Bistrifluormethyl- phenylessigsäure in 90 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin und 3,3 g (10,4 mmol) 2-(l-H- Benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorobora t versetzt. Man rührt ca. 16 h bei Raumtemperatur, destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit je ca. 30 ml Ethylacetat und gesättigter

Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab, wäscht die wässrige noch mit ca. 2 x 30 ml Ethylacetat. Di organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt, eingeengt und mit Aceton verrührt. Man erhält einen farblosen Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei ca. 5 ^β C im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so 3,94 g (Ausbeute 6 %) N-[2-Pheny1-2-( -(piperidin-1-y1)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid als Hydrochlorid.

Beispiel 262

N-r2-Phenyl-2-f4-fpiperidin-1-yl)pjperidin-l-yl)-ethyll-2 -f3.5 bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 263

2-f3 _r 5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2'-f4- piperidin-1- γl)Piperidi-n-l-Y-l)diethylmethylamin

Beispiel 264

N-r2-Naphth-l-yl-2-f4-fpiperidin-l-yl)pjperidin-l-yl)-eth yl1-2-

(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 265

N-r2-Naphth-l-vl-2-f4-fpiperidin-l-vl)piperidin-l-vl)-eth vll-N- methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 266

N-f2- 3.4-Dichlorphenyl)-2-f4- bis-f2- hvdroxyethyl) mino) iperidin-l-yl)-ethyl1-2-f3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 267

N-r2-f3.4-Dichlorphenyl)-2-(4-fbis-f2- hvdroxyethyl)amino)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 268

N-f2-f2.3-Dichlorphenyl)-2-f4-cyclohexylpiperazin-l-γl)- ethyll

N-methγl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 269

N-f3-Phenyl-2-(4-fpiperidin-l-yl)Piperidin-l-γl)-propyl1 -2-

(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 270

N-f3-Phenyl-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l-yl)-propyll- N- methγl-2- 3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 271

N-f2-f2.3-Methvlendioxvphenvl)-2-f4-fpjperidin-1-vl) jperidin- l-vl)-ethvll-N-methvl-3.5-bistrifluormethylbenzamid

Beispiel 272

N- \2- (2.3-Methvlendioxvphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl)pjperidin- l-vl)-ethvll-3.5-bistrifluormethylbenzamid

Beispiel 273

N-r2-f2.3-Dimethoxvphenvl)-2-f4- jperidin-l-vl)pjperidin-l- vl)-ethvll-N-methvl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 274

N-r2- 2.3-Dimethoxvphenvl)-2- 4-fpiperidin-l-vl)piperidin-l- vl)-ethvll-2-f3.5-bistrifluormethvlphenvl)acetamid

Beispiel 275

N-r2-f2-Ethoxv-3-methoxyphenyl)-2-f4-fpiperidin-1-yl)pipe ridin-

1-γl)-ethyll-N-methγl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)ac etamid

Beispiel 276

N-f2-f2-Fluor-3-trifluormethvlphenvl)-2-f4- iperidin-l- vl)piperidin-l-vl)-ethyl]-N-methyl-2-f3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 277

N-f2-f2-Methyl-3-fluorphenyl)-2-f4-(piperidin-1-γl)Piper idin-1- γl)-ethyl]-N-methyl-2-(3 5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 278

N-f2- 2-Bromphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-2-(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 279

N-f2-f2-Methoxyphenyl)-2-f -fpjperidin-l-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methγl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 280

N-f2-(3-Methoxyphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-1-y l) ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 281

N-T2-f2-Fluorphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)pjperidin-l-yl) ethyl]-N-methγl-2-(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 282

N-r2-f3-Fluorphenyl)-2-f4-fpjperidin-l-γl)piperidin-l-yl ) ethyl]-N-methyl-2-(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 283

N-r2-f4-Fluorphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl)pjperidin-l-vl) ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 284

N-T2-f2.3-Difluorphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l -vl) ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 285

N-T2-f3.4-Difluorphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-l -yl) ethvl1-N-methvl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 286

N-r2-f2-Chlor-4-fluorohenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl)pjperid in-1- yl)-ethyll-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 287

N-r2-f2-Methoxv-4-fluorphenyl)-2- 4-fpjperidin-l-vl)pjperidin-

1-yl)-ethyll-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acet amid

Beispiel 288

N-r2-f2.5-Dimethoχyphenvl)-2- 4-fpjperidin-l-vl)piperidin-l- vl)-ethvll-N-methvl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 289

N-f2- 2.5-Dimethvlphenvl)-2-f4-fpiperidin-1-γl)pjperidin-l-vl) ethvll-N-methvl-2-f3.5-bistrifluormethvlphenvl)acetamid

Beispiel 290

N- 2-f2-Methoxy-5-fluorphenyl)-2-f4-fpiperidin-1-γl) iperidin-

1-γl)-ethyl]-N-methy1-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)ace tamid

Beispiel 291

N-f2-(2-Fluor-5-methoxyphenγl)-2-f4- piperidin-1-yl)piperidin-

1-γl)-ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)ace tamid

Beispiel 292

N-f2-(2.6-Dimethoxγphenyl)-2-f4-f iperidin-l-yl)piperidin-1- γl)-ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 293

N-f2-(2.3.4-Trimethoxyphenyl)-2-f4- piperidin-l-yl)piperidin-1- yl)-ethyll-N-methy1-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 294

N-r2-f2.3.4-Trifluorphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)Piperidi n-1- yl)-ethyll-N-methγl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 295

N-T2-f2.3.5-Trichlorphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl)pjperidi n-1- yl)-ethyll-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 296

N-f2-(2.5-Dimethoxy-3-bromphenyl)-2-f4-fpiperidin-l- yl) jperidin-l-yl)-ethyl1-N-methyl-2-f3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 297

N-T2-f2.3.6-Trifluorohenvl)-2-f4-fPiperidin-1-yl)pjperidi n-l- yl)-ethyl1-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 298

N-f2-f2.4.5-Trimethylphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl) iperidin-l- vl)-ethvll-N-methvl-2-f3.5-bistrifluormethvlphenvl)acetamid

Beispiel 299

N-f2-(2.4.5-Trifluorphenyl)-2-(4-(piperidin-l-yl) iperidin-1- yl)-ethyll-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 300

N- 2-f2.4.6-Trimethylphenyl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperidin-1- γl)-ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 301

N-T2-f2.4.6-Trifluorohenvl)-2-f4-fpiperidin-l-vl)pjperidi n-l- yl)-ethyl]-N-methγl-2-(3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 302

N- 2-f3.5-Dimethoxy-4-bromphenγl)-2-f4-fpiperidin-l- yl)pjperidin-l-yl)-ethyl1-N-methyl-2-f3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 303

N-T2- 3.4.5-Trifluorohenvl)-2-f4- pjperidin-l-vl)pjperidin-1- γl)-ethyl1-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 304

N-T2-f3.4-Dimethoxvphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl) jperidin-1- γl)-ethyl]-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 305

N-r2-f3-Chlor-4-fluorohenvl)-2-f4-fpiperidin-l-yl)piperid in-l- γl)-ethyl]-N-methy1-2-f3.5-bistrifluormethγlphenyl)acetami d

Beispiel 306

N-r2-f3-Trifluormethvl-4-fluorphenyl)-2-f4- jperidin-l- vl)piperidin-l-vl)-ethvll-N-methvl-2-f3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 307

N-f2- 3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl) iperidin- l-yl)-ethyll-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetami d

Beispiel 308

N-f2-f1.2.3.4-Tetrahydronaphth-5-yl)-2-f4-fpiperidin-1- y1) iperidin-l-y1)-ethyl]-N-methyl-2- 3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 309

N-T2- 1.2.3.4-Tetrahvdronaphth-6-yl)-2-f4-fpjperidin-l- yl)Piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methy1-2-(3.5- bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 310

N-r2-fInd?n-?-yl)-2-(4-fpiperidt-n-l-y*i) _P iper.idip-ι-γ )-.? hyi]

N-methyl-2-f3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 311

N-r2-fIndan-4-yl)-2- -fpiperidin-l-yl)pjperidin-l-yl)-ethyll

N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 312

N-r2-f1.4-Benzodioxan-6-yl)-2-f4-f jperidin-l-yl) jperidin-l- yl)-ethyl1-N-methyl-2-f3.5-bistrifluormethylphenyl)acetamid

Beispiel 314

N-T2- 2.3-Methvlendioxvphenvl)-2-f4-f jperidin-l-vl)pjperidin- l-yl)-ethyl]-N-methyl-2- 3.5-dimethylphenyl)acetamid

Beispiel 315

N-T2-f2.3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-f iperidin-l-yl)pjperidin-

1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-f2-methoxyphenyl)acetamid

Beispiel 316

N-T2-f2.3-Methylendioxvphenvl)-2-f4-fpiperidin-l-vl)pjper idin- l-yl)-ethyll-N-methyl-2-f2-chlorphenyl)acetamid

Beispiel 317

N-T2-f2.3-Methvlendioxvphenvl)-2-f4-fpjperidin-l-vl) jperidin- l-yl)-ethvl1-N-methvl-2-f2-bromphenvl)acetamid

Beispiel 318

N-T2-f2.3-Methvlendioχyphenvl)-2- 4-fpiperidin-l-vl)pjperidin- l-vl)-ethvll-N-methvl-2-f3.5-dichlorphenvl)acetamid

Beispiel 319

N- T 2- f 2 .3-Methvlendioxvphenvl) -2- f 4- fpiperidin-l-vl) pjperidin- l-yl) -ethyll -N-methyl-2- f 3-f luor-5-

Beispiel 320

N-f2-f2,3-Methγlendioxyphenyl)-2-(4- piperidin-l-yl)pjperidin-

1-γl)-ethyl1-N-methyl-3.4.5-trimethoxybenzamid

Pharmazeutische Zubereitungen:

In-iektionslösung

200 mg Wirksubstanz *

1,2 mg 0,2 mg (Puffer)

94 mg oder

520 mg

4 mg Albumin (Proteasenschutz) q.s. Natronlauge ) q.s. Salzsäure j ad pH 6 ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Iniektionslösung

200 mg Wirksubstanz*

94 mg Natriumchlorid oder

520 mg Glucose

4 mg Albumin q.s. Natronlauge ) q.s. Salzsäure j ad pH 9 ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Lyophilisat

200 mg Wirksubstanz*

520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)

4 mg Albumin

Lösungsmittel 1 für Lyophilisat

10 ml Wasser für Injektionszwecke

Lösungsmittel 2 für Lyophilisat

20 mg Polysorbat®80 = Tween®80

(oberflächenaktiver Stoff) 10 ml Wasser für Injektionszwecke

* Wirksubstanz: erfindungsgemäße

Verbindungen, z.B. die der Beispiele 1 bis 180.

Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg