Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Halogen- prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prosta- glandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoff¬ klasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenscha ten zur Behandlung von Säugetieren, einschlie߬ lich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arz¬ neimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Halogen-prostaglandin derivate eine hervorragende Wirkungsspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkungsdauer als natürliche Prosta¬ glandine und deren Derivate besitzen und besonders für die orale Applikation geeignet sind.

Die Erfindung betrifft 9-Halogen-prostanderivate der Formel

Hai

worin Hai ein α- oder ß-ständiges Chlor- oder Fluoratom,

R _χ den Rest CH OH oder -C^-°OR mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder

R., den Rest -C-NHR- mit R in der Bedeutung eines

Säurerestes oder des Restes R„ und

_* —W

A eine -CH -CH - eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C- Gruppe ,

W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- methylengruppe oder eine freie oder funktionell abge¬ wandelte

, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann , D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige , verzweigtkettige oder ringförmige

Alkylengruppe mit 1-10- C-Atomen _τ die gegebenenfalls durch. Fluoratome substituiert ist , und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung-«. eine -CaC- Bindung oder eine darstellt , wobei Rg und R_ sich unterscheiden und ein Vasserst off atom, ein Chloratom oder eine C--C. -Alkylgruppe ^" bedeuten, R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, R. ein Wassersto f tom, eine Alkyl- , eine Halogen -substituierte Alkyl- , eine Cycloalkyl—, eine gegebenenfalls ^substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe , und falls R ₂ die Bedeutung eines Wasserst of atoms hat , deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

Als Alkylgruppen R ₂ sind gerade oder verzweigte Alkylgrup¬ pen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pen- tyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl... Die Alkylgruppen R ₂ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylaraino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispiels¬ weise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethyl- amino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy. - Als bevorzugte Alkylgruppen R_ sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.

AI» Arylgruppen R„ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituier e Arylgruppen in Betracht, wie bei¬ spielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die je¬ weils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormβthyl-, Trifluor- methyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in. 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Tri luormβthyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R_ kann im Ring 3-10, vorzugswei¬ se 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatonen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopβntyl-, Cyclo- hexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R_ kommen 5- und 6-gliedri- ge Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroato , vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthal¬ ten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyr-Ldyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyraz nyl, 3- ^F u yI, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u.a.

Als Säurerest R- kommen physiologisch verträgliche Säure¬ reste in Frage. Als Säuren sind organische Carbonsäuren .und Sulfonsäuren mit 1--15 Kohlenstoffatomen.-ge.eigne,t, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatiseh-aliphatischen und heterocyclisc en Reihe an¬ gehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substi¬ tuiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppβn oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propi- onsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, ündecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäu e, Pentadecylsäure, Trimethyl- essigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyelohexyl- essigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäu- re, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäu— re, Äthoxyessigsäure, Mono—, Di- und Trichloressigsaure, Aminoessigaäure, Diäthylaminoeβsigsäure, Piperidinoessig- säure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäu-re, mit Halogen-, Trifluormβthyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder* Carboxy-Gruppen substituierte

Benzoesäuren, Nikotinsäure , Isonikotinsäure , Furan-2-car- bonsäure , Cyclopentylpropionsäure . Als bevorzugte Acyl- reste werden solche mit bis zu 10 Kohlensto fatomen be¬ trachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Alkan¬ sulf onsäuren mit 1-10 C-Atomen wie z. B. Methansul on¬ säure , Äthansulf onsäure , Isopropansulf onsäure und Butan¬ sulf onsäure sowie ß-Chloräthansul onsäure , Cyclopentan- sul onsäure , Cyclohexansul onsäure , Benzolsul onsäure , p-Toluolsulfonsäure , p-Chlorbenzolsulf onsäure , N.N-Dimethylaminosulf onsäure , N.N-Diäthylaminosulfonsäure , N.N-Bis- (ß-chloräthyl ) -aminosulf onsäure , N.N-Diiso- butylaminosulf onsäure , N.N-Dibutylaminosulf onsäure , Pyrrolidino- , Piperidino- , Piperazino- , N-Methylpipera- zino- und Morpholinosul onsäure in Frage . Besonders bevor¬ zugt sind Acylreste bzw. Alkansul onsäurereste mit 1-4 C-Atomen.

Die Hydroxygruppen in und können funktionell abge ¬ wandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Ver¬ esterung , wobei auch die abgewandelte Hydroxygruppe in ¥ α- oder ß-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl- , Tetrahydrofuranyl- , α-Äthoxyäthyl- , Trimethylsilyl Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R, unter organischen Carbonsäuren genannt in Frage , namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl , Propionyl, Butyryl und

Benzoyl. Als Alkyl- und Alkenylgruppen R- kommen gerad- und ver¬ zweigtkettige Alkyl- mit 1-10 und Alkenylreste mit 2-10, ins¬ besondere 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen, in Krage , die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl , Äthyl , Propyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Pβntyl, Hexyl , Heptyl, Octyl, Butenyl , Isobutenyl, Propenyl , Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl , und für den Fall, daß D und E gemeinsam eine Direktverbindung bedeuten , gegebenenfalls in 1-Stellung durch Fluor oder C-. -C. -Alkyl substituiertes Alkinyl mit 2-6 C-Atomen. Als Alkinylreste kommen in Betracht : Äthinyl, Propin- 1-yl , Propin-2-yl, l-Methylpropin-2-yl, l-Fluorpropin-2-yl , 1- Äthylpropin-2-yl , l-Fluorbutin-2-yl , Butin-2-yl, Butin-3-yl, l-Methyl-butin-3-yl , l-Methylpentin-3-yl, l-Fluor-pentin-3-yl , l-Hethyl-pentin-2-yl , l-Fluorpentin-2-yl , l-Methylpentin-4-yl, 1- luorpen tin-4-yI, Hexin- 1-yl , l-Methylhexin-2-yl , 1-Fluor- hexin-2-yl, l-Kethylhexin-3-yl, l-Hethylhexin-4-yl , Hexin-3-yl, l ,l-Dimethylpropin-2-yl , l l-Dimethylbutin-3-yl , 1,1-Dimethyl- pentin-3-yl , l,l-Dimethylpentin-4-yl, l,l-Dimethylhexin-3-yl, l,l-Dim.ethylhexin-4-yl usw.. Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen R _ς kommen Brom, Chlor und Fluor in Betracht. Bevorzugt sind Chlor ^» und Fluor.

Die Cycloalkylgruppe R_ kann im Ring 3-10 , vorzugsweise 3-6 Kohlensto atorne enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl , Cyclobutyl ,

Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R- kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri- fluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevor¬ zugt ist die -Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenyl- ring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluor¬ methyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R-. kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vor¬ zugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtketti¬ ge, ringförmige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluor¬ methylen, Di luormethylen, Äthylen, 1 ,2-Propylen, Äthyl¬ äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1.1- Difluoräthylen, 1-Fluoräthylen, 1-Methyltetramethylen, 1- Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-äthylen, 1-Methylen-tetra- methylen, 2-Methyl-trimethylen, 2-Methyltetramethylen, 1 ,1 -Trimethylen-äthylen, 1 ,2-Methylenäthylen. Wenn eine Doppelbindung vorliegt, befindet sie sich in den Alkylen- resten in 2-, 3- oder 4-Stellung.

Ersafe-biatt

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Me- thylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Her¬ stellung der erfindungs emäßen 9-Halogen-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II

worin die 9-OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann und von Alkyl,

Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den

Rest —C " ^* " mit R_ in der Bedeutung eines Säure- ^NHR ^J restes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines

heterocyclischen Restes darstellt und

A, D, E und R_ die bereits oben angegebenen Bedeutunge haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R^ und W mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin, Hexachlorethan/Triphenylphosphin oder Diethylamino- schwefeltrifluorid oder nach Umwandlung der 9- Hydroxygruppe in einen 9-Sulfonsäureester mit Tetra- n-butylammoniumfluorid umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe (R. = -C — 0R„) verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R = H) in ein Atnid ( e freie oder ve ) reduziert.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin oder Hexachlorethan/Triphenyl¬ phosphin erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dirnethylformamid, Dirnethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 C und 80 C, vorzugsweise 20 C bis 5 C in Gegen¬ wart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triäthyl- amin usw.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Hai in der Bedeutung eine Fluoratoms erfolgt mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -120 C und 0 C, vorzugsweis bei -70 C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin.

Setzt man einen Alkohol der Formel II mit einer ß- ständigen 9-Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen der Formel I mit 9-<*-ständigem Halogenatom, setzt man einen Alkohol mit einer α-ständigen Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen mit 9-ß-ständigem Halogenatom.

Die Reduktion zu den Verbindungen der For¬ mel I mit R-, in der Bedeutung einer -CH ₂ 0H-6ruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäu¬ ren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Li¬ thiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiurnhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diä hyläthe , Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Tolual usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30 C bis zur* Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugs¬ weise 0 Z. bis 30 vorgenommen.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygrup¬ pen. erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird, die AbspaltTing von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielswei¬ se des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäβsrigen Lö¬ sung einer organischen Säure, wie z.B*- Oxalsäure, Essig¬ s ure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Losung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, durchge¬ führt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässi- gerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches

Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungs¬ mittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dirnethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydro uran wird bevorzugt angewendet. Die Abspal¬ tung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 80 C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonatβn oder -hydroxyden in ei¬ nem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B. Methanol, Äthanol,Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispiels¬ weise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis + 70 C, vorzugsweise bei + 25 C.

Die Einführung der Estergruppe ^-C ^oR ^{fül* R} l* ^{bβi wβl} " ^* eher R^ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, er¬ folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1- Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazo- kohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umge¬ setzt. Die Veresterung mit DiazokohlenwasserSto en erfolgt z.B. dadurch, dass man eine Lösung des Diazokoh¬ lenwasserStof es in einem inerten Lösungsmittel, vorzugs¬ weise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmit¬ tel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beende¬ ter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmit¬ tel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind. entweder bekannt oder können nach be¬ kannten Methoden hergestellt werden ^Örg.Reactions Bd. 8, Seiten 389-39^ (I95 ⁱ t) '.

Die Einführung der Estergruppe —C für R_ , bei

^0R ₂ welcher R eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- gruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann be¬ kannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxy- verbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyver- bindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triäthyl- amin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt» Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zzwwiisscchheenn --3300 C ind +50 C, vorzugsweise bei 10 C, durchgeführt.

Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R ₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Base unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispiels¬ weise erhält man beim Losen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stδchiometrische Menge der Base ent¬ hält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure z.B. in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die βtö- chiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Forβ an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Wei¬ se isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe für R, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der --- -— Formel I (R ₂ =H) , werden zunächst in Gegen wart eines tertiären Amins , wie beispielsweise Triäthyl- amin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt . Die Umsetzung des gemischten Anhy¬ drids mit dem Alkaliaalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R,=H) oder des entsprechenden Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan , Dimethylformsunid Hexamet ylphosphorsäuretriamid , bei Temperaturen zwischen -JO C und +60 C , vorzugsweise bei 0 C bis 30 C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -C-NHR, für R. mit R, in der Bedeutung eines Säurerestes besteht in der Umsetzung einer 1-Garbonsäure der Formel . I ⁽ R ₂ =H) , in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel III

O = C = N - R ( III) ,

worin R_, d ie obenangegebene Bedeutung hat .

Die Umsetzung der Verbindung der Formel-1--- ^" (R_=H) mit einem Isocyanat der Formel III folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dirne thylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, be Temperaturen zwischen -8θ°C bis 10O°C, vorzugsweise bei O bis 30 C,vor enommen werden.

Enthält das Aus angsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hy¬ droxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweck massigerweise von Ausgangsprodukten aus, iπ denen dies durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acyl reste intermediär geschützt sind.

Die als Aus angsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 9α-Hydroxygruppe sind entweder bekannt oder können nach dem in DE-OS 26 27 910 ange¬ gebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel II mit einer 9ß-Hydroxy- gruppe erhält man aus den 9<x-Hydroxyverbindungen durch eine Inversionsre ktion, wie sie z.B. in Synthesis, 292-294 (1980) beschrieben wurde.

Im Vergleich zu PGE-Derivaten zeichnen sich die neuen Prostaglandinanaloga durch größere Stabilität aus.

Die neuen Prostaglandinanaloga der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichen Wirkungs-

sprektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.

Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesent¬ lich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden na¬ türlichen Prostaglandinen.

Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler Applikation, sind wesentlich geringe¬ re Mengen der neuen Prostaglandinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.

Bei der Registrierung der isotonxschen Unteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattβnute- rus zeigt sich, dass die er indungsgemässen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger an¬ halten als bei den natürlichen Prostaglandinen. Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach ein¬ maliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Men¬ struation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu un¬ terbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen sich die er indungsgemässen Prostaglandxn-Derivate zur Cer- vixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.

Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemässen anti- fertil wirksamen Substanzen zeigt sich bei der Untersu¬ chung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispiels¬ weise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten

Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimu¬ lierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine« Die er indungsgemässen Substanzen wir¬ ken auch bronchospasmolytisch. Ausserdem bewirken sie eine AbSchwellung der Nasenschleimhaut,

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe hemmen die MagensSure- sekretion, zeigen einen zytoprotektiven und ulcusheilen- den Effekt und wirken damit den unerwünschten Folgen. nichtsteroidaler Entzündungshemmstof e (Prostaglandin- synthese - Inhibitoren) entgegen. Sie wirken ausserdem an der Leber, Niere und auch an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.

Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend, regulie¬ rend bei Herzrhytmusstörungen und hemmend auf die Plätt- chenaggregation mit den sich daraus ergebenden Einsatz¬ möglichkeiten. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination, z.B. mit ß-Blockem, Diuretika, Phospho - diesterasehemmern, Calciumantagonisten und Antigesta- genen, verwendet werden.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.

Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in ei ne für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (z.B., vaginale) Applikation geeignete Form überführt werde

Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Ärosollösungen h gestellt.

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, inji¬ zierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.

Für die vaginale Applikation sind z.B. Zäpfchen geeignet und üblich.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägersto fe,einschließlich Cyclodextrinclathraten.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfs¬ stoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur ZyklusSteuerung, zur Einleitung einer Geburt, zur Behandlung der Hypertonie oder zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie z.B. zur Abheilung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate 0,01 - 100 mg der aktiven Verbindung ent¬ halten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird.

Beispiel 1

(9R.11R.15R)-9-Chlor-ll.15-dihvdroxy-l6.16-dimethyl-prost a-

4-, ,15-trans-triensäuremethylester

Zu einer Lösung aus 1,80 g (9S,11R,15R)-I6 _» l6-Dimethyl- 9-hydroxy-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13- .trans-triensäure ethylester und 3,37 g Triphenylphosphin in 60 ml 1,2-Dichlorethan tropft man bei 0°C eine Lösung von 3 _» 20 g Hexachlorethan und 3,80 ml Triethyla in in 60 ml 1,2 Dichloräthan. Man rührt 1 Stunde bei 20°C, ver¬ dünnt dann mit 200 ml Dichlormethan, schüttelt nacheinan¬ der mit Natriumhydrogencarhonatlösung und Sole, trocknet üb'erM S0^ und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol/Ξthylacetat (95:5) chromatographiert. Man erhält 1,05 g öligen (9R,HR _. 15R)-9-Chlor-l6,l6-dimethyl- 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans- triensäuremethylester. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Man verdünnt dann mit Eiswasser, versetzt bis zum Neutralpunkt mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, zur Reinigung chromatographiert man an Kieselgel mit Hexan/10-4θ;d Ethylacetat und erhält 580 mg der Titelverbindung als Öl. IR; 3600, 3410, 2958, 1958, 1732, 1135, 1020, 976/ca.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 9 ^5t -Alkohol wird wie folgt erhalten;

la)

(6RS,9S,11R,15R. )-6,9-Dihydroxy-l6,16-dimethyl-ll,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-4-in-15-trans-ensäuremethyl - ester

Man löst 7,29g Diisopropylamin in 100 ml Ether mit 12,90 g Hexamethylphosphorsäuretriainid, kühlt auf -20°C ab und tropft unter Argon 48 ml einer 1,5 M etherischen Lösung _. -, von Methyllithium zu. Anschließend kühlt man auf -70°C ab und tropft 3 _> 53 g -Pentinsäure gelöst in 70ml Ether zu. man rührt weitere 2 Stunden bei 20°C und tropft dann eine Lösung von 2,80 g (2RS,3aR,4R,5R,6a3)-4- ^" (Ξ)-(3R)-4,4- dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octenyl7-5-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta b_7furan-2-ol in 60 ml Ether zu. Man rührt 48 Stunden bei 20°C, verdünnt mit Wasser und säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an. Man extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, wäscht mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird 15 Minuten mit überschüssigem ethe¬ rischen Diazomethan behandelt und die Lösung zur Trockne gedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/ Ethylacetat (1:1) chromatographiert. Man erhält 2,15 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 2955, 2130, 1735, 1153, 1020, 980/cm.

lb)

(6R3,9 ,11R,15R)- ,9-Diacetoxy-l6,16-dimethyl-ll,15-bis-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-4-in-15-trans-ensäure- ethylester

Zu einer Lösung von 2,10 g (6R3,93,llR,15R)-6,9-Dihydroxy-

16,16-dimethyl-ll,15-bis(tetrahydropyrar.---.-yioxy)-pros t-

4-in-13-trans-ensäureiüethylestfc_r in 15 ml Pyridin gibt man 4 ml Essigsäureanhydrid und läßt lό Stunden bei 20°C stehen. Man engt dann im Vakuum ein, verdünnτ mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft

im Vakuum ein. Zur Reinigung filtriert man mit Hexan/Et yl- acetat (7:3) über Kieselgel und erhält 2,19 g der Titel¬ verbindung als Öl. IRϊ 2958, 2125, 1738,1252, 1023, 976/cm.

lc)

{95,11R,15R)-9-Acetoxy-16,16-dimethyl-ll,15-bis-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethyl- ester

Zu einer auf -lO^C gekühlten Suspension von 3,02 g Kupfer (I)jodid in 50 ml Ether tropft man unter Rühren 23,2 ml einer 1.5 M Lösung von Methyllithium in Ether. Man kühlt dann auf -75°C ab und tropft 50 ml einer etherischen Lösung von 2,10 g (6RS,93,HR,15R)-6,9-Diacetoxy-l6,16-dimethyl- ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-4-in-13-trans- ensäure ethylester innerhalb von 15 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei -75°C, verdünnt dann mit Ammoniumchlorid¬ lösung, rührt 1 Stunde bei 20°C und extrahiert mit Äther. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über Magnesium¬ sulfat und dampft im Vakuum, ein. Den Rückstand chromato¬ graphiert man an Kieselgel mit Hexan/20-70 _?* : Ethylacetat und erhält l 10 g der Titelverbindung als Öl. IR: 2951, 1977, 1738. 1248, 1021, 973/cm.

ld)

( S,HR.15R)-16,l6-Di ethyl-9-hvdroxy-ll,15-bis-(tetrahy- dropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester Zu einer Lösung von 1,05 g (93,HR,15R)-9-Acetoxy-16,16- dimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-r>rosta-4,5, 13- trans-triensäuremethylester in 20 ml Methanol gibt man 300 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und rührt 3 Stunden bei . Raumtemperatur.Man engt bei 30°C im Vakuum ein, verdünnt

mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 920 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 2945, 1980. 1736, 1021, 976/cm.

Beispiel 2

(9S,11R,15R)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6,16-dimethyl-prost a-

4,5,15-trans-triensäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (9R,HR,

15R '■)-16,16-Dirnethyl-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-

2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester 145 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3405, 2956, 1977, 1735, 1135, 1021, 976/cm.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 9ß-Alkohol wird wie folgt hergestellt: 2a)

( R.HR.15R. )-16.16-Dimethyl-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester Zu einer Lösung von 1,69 g (93,llR,15R)-l6,l6-Dimethyl-9- hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13- trans-triensäuremethylester in 25 ml Pyridin gibt man bei 0° 1,15 g p-Toluolsulfonsäurechlorid. Nach 1 Stunde entfernt man das Eisbad und läßt 43 Stunden bei 20°C stehen. Man kühlt dann wieder auf 0°, versetzt mit o,1 ml Wasser und rührt 1 Stunde. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit eiskaltem Äther, schüttelt nacheinander mit eiskalter lOJoiger Schwefel säure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 2,30 g öliges 9-Tosylat, das man in 80 ml Dimethylsulfoxid löst, mit 6 g Kaliumnitrit versetzt und 3 Stunden auf 80°C er¬ hitzt. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Ξther,

wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsul ^' fat und dampft im Vakuum ein. Den -.Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacet t (20- 50?o) und erhält 1,01 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3410, 1973, 1735, 1181, 1025, 972/cm.

Beispiel 3

(9R,HR,15R)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6,16-disιethyl-pros ta-

4,5,15-trans-triensäure

Zu einer Lösung von 100 mg (9R,HR,15R)-9-Chlor-ll,15- dihydroxy-16,l6-dimethyl-prosta-4,5,13-trans-triensäure- methylester in 10 ml Methanol gibt man 150 mg Kaliuiahy- droxid gelöst in 1 ml Wasser und läßt 5 Stunden bei 20°C stehen. Nach Einengen im Vakuum verdünnt man mit Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an und extrahiert mit

Ethylacetat. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über

Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 85 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3420, 2955, 1976, 1712, 1178, 1022, 976/cm.

Beispiel 4

(9R,HR,15S,16R5)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6-aethyl-prosta -

4,5,15-trans-triensäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,25 g (9S,11R,153, l6RS)-9-Hydroxy-l6-methyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-prosta-4 _r 5,13-trans-triensäure-methylester 410 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3405, 2958, 2885, 1976, 1732, 1021, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbin¬ dung erhält man gemäß Beispiel 1a aus (2R3,3aR,4R,5R,6aS)- —Z(2)-(33,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-oet- enyl_7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta b7furan 2-ol.

Beispiel 5

( 9R , HR , 15S , 16RS ) -9-Chlor-ll , 15-dihydroxy-l6-methyl-prosta-

4,5,15-trans-triensäure

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,11R,15S,16RS)-

9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6-methyl-prosta-4,5,13-trans-tri en- säuremethylester die Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3420, 2948, 1978, 1710, 1021, 978/cm.

Beispiel 6

(9R,11R,15R)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,

2Q-tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 950 mg (9S,11R,

15R)-9-Hydroxy-l6-phenoxy-ll,15-bis(tetrahydropyran-2- yloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-triensäure- methylester 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR: 3600, 3402, 2954, 2888, 1978, 1732, 1600, 1535, 1021,

978/cm.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man au (2RS, 3aR,4R,5R,όa3)-4-Z ^" (E)-(3R)-4-Phenoxy- 3-(tetrahydopyran-2-yloxy)-1-butenyl7-5-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-perhydrocyclopenta b/furan-2-ol gemäß Beispiel 1a.

Beispiel 7

(9R,HR,15R)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,2 0- tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäure In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,HR,15?>.)-9- Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,IS,19,20-tetranor- prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester die Titelverbindun als Öl.

IR: 3600, 3420, 2960, 2885, 1976, 1711, 1600, 1588, 1022, 977/cm.

Beispiel 8

(9P.,11R,15R)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-16,16-trimethylen- prosta-4,5,15-trans-triensäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,20 g (9S,11R,

15R)-9-Kydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16- trimethylen-prosta-4, ,13-trans-triensäuremethylester

390 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3405, 2948, 2882, 1975, 1735, 1021, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbin¬ dung erhält man aus (2RS,3aR,4R,5R,6a3)-4-, (E)-(3R)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-l-octenyl7-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrαcyclopenta/b7furan-2-ol.

Beis-oiel 9

( 3R.11 ,15R)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6,16-trimethylen- prosta-4,5,15-trans-trien≤äure

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,11R,15R)-

9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6,lδ-trimethylen-prosta-4,5,13- trans-triensäuremethylester die Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3420, 2952, 2884, 1976, 1712, 1022, 976/cm.

Beispiel 10

£9R,HR,153,16R3)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6-methyl-prost a-

4,5,15-tran5-trien-18-insäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 935 mg (9S,11R,

15 ,16R3)-9-Hydroxy-lo- ethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-

2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-trien-13-insäuremethylester

320 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3405, 2050, 1973, 1734, 1021, 974/cm.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbin- dung erhält man gemäß Beispiel la aus (2RS,3aR,4R,5R,6a3)- 4- ^" (E)-(33,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l- octen-6-inyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclo- penta/b/furan-2-ol.

Beispiel 11

(9R,HR,153,I6R5)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6-methyl-prosta -

4,5,15-trans-trien-18-insäure

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus(9 R,11R,15S,16RS)-

9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6-rmethyl-prosta-4,5,13-trans- trien-18-insäuremethylester die Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3415,2955, 2884, 1978, 1710, 1022, 974/cm.

Beispiel 12

(9 ,H ,153,16R5)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-16, 0-dimethyl- prosta-4,5,15-trans-trien-18-insäuremethylest r

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,20 g (9S,11R,

153,16RS)-16,20-Dimethyl-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-trien-18-insäuremethyl- ester 330 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3400, 2955, 1978, 1732, 1022, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbin¬ dung erhält man gemäß Beispiel la aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)- 4- ^" (E)-(33,4?.S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1- nonen-6-inyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydroc3/-clo- penta/b/ uran-2-ol.

Beispiel 15

(9R,HR,153,16R5)-9-Chlor-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl- prosta-4, ,15-trans-trien-lS-insäure

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (9R,11R,153,16R3)-

9-Chlor-ll,15-dihydroxy-l6,20-dimethyl-prosta-4,5,13-tran s- trien-18-insäuremethylester die Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3409, 2952, 2880, 1978, 1711, 1023, 976/cm.

Beispiel 14

(9R,HR,15R)-11,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor-prosta - 4,5,15-trans-triensäure

Zu einer Lösung von 1,25 g (9S,llR,15R)-l6,16-DimBthyl-9- hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,-5,13- trans-triensäuremethylester in 20 ml Dichlormethan und 0,5 ml Pyridin gibt man bei -70°C 0,3 ml Diethylaminoschwe- feltrifluorid (DAST) und nach 15 Minuten nochmals 0,1 ml DA3T. Nach weiteren 15 Minuten wird mit 50 ml 5/iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, das Kältebad ent¬ fernt, 10 Minuten bei 20° kräftig gerührt, dann mit Di¬ chlormethan extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt man 24 Stunden mit 20 ml einer Mischung aus Ξssigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatogra¬ phie an Kieselgel mit Hexan/Diethylether (1:1). Man erhält 410 mg (9R,HR,15R)-ll,15-Dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-fluor- prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester als Öl. Zur Verseifung des Esters löst man in 20ml Methanol, versetz mit 500 mg Kaliumhydroxid gelöst in 2 ml Wasser und läßt 4 Stunden bei 20° stehen. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pK4 ^ar und extrahiert mit Dichlormethan. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 370 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 5^20, 2943, 2£73, 1976, 1710, 1022, 97-3/cm.

Beispiel 15

(9 ,H ,15R)-11,15-Dihydroxy-9-fluor-l6-phenoxy-17,13,19, 20-tetranor-prosta-4,5,15-transτtriensäure In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 1,15 g (9S,11R, 15R)-9-Hydroxy-l6-phenoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-tιans-trien- säure-methylester 335 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3420, 2955, 2839, 1973, 1708, 1601, 1538, lo23, 976/cm.

Beispiel 16

(9 ,H ,15S,16RS)-11,15-Dihydroxy-l6,20-dimethyl-9-fluor- prosta-4,5,15-trans-trien-18-insäure

In Analogie zu Beispiel 14 erhält man aus 810 mg (93,11R,

153,16R3)-16,20-Dimethyl-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydrop y- ran-2-yloxy)-prosta-4,5,13-trans-trien-18-insäuremethyl- ester 235 mg der Titelverbindung als Öl.

IR: 3600, 3418, 2949, 2322, 1976, 1710, 1023, 978/cm.

Beispiel 17

(9 ,HR,15R)-11,15-Dihyάroxy-9-fluor-16-phenoxy-17,IS,19,20 tetranor-prosta-4,5,15-trans-triensäure-phenacylester Man löst 210 mg (9R,HR,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-fluor-l6- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-4, ,13-trans-triensäure in 10 ml Aceton, versetzt mit 139 mg --?-3romacetophenon und 1,5 ml Triäthylamin und rührt über Nacht bei 20°C. Man ver¬ dünnt mit Äther,schüttelt nacheinander mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mi Dichlormethan/IOJj Aceton und erhält 195 mg der Titelverbin¬ dung als Öl.

IR: 3600, 3010, 2948, 1978, 1708(breit), 1500, 1588, 1139, 1022, 974/cm.