Die Erfindung betrifft neue 9-substituierte Carbacyclin-Derivate, Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

In der US-Patentschrift 4,420,632 werden 9-alkylierte Carbacyclin-Deri¬ vate beschrieben, die antithrombotische, antisekretorische und broncho- dilatierende Eigenschaften besitzen. Sie wirken außerdem thrombozyten- aggregation≤hemmend.

Es wurde gefunden, daß sich in 9-Stellung kettenverlängerte Carbacyclin- Analoga mit einer reaktiven Gruppe in«υ-Stellung bei nur geringem Ver¬ lust an biologischer Aktivität an polymere Träger binden lassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Inhibierung der Thrombozyten- aggregation,. zur Blutdrucksenkung über eine Vasodilation, zur Hemmung der Magensäuresekretion sowie nach chemischer Verknüpfung mit Proteinen zur Darstellung von Antikörpern zu Carbacycliήen geeignet.

Die Erfindung betriff Carbacyclinderivate der Formel I

-COCH-, COOR,, wobei R.r Wasserstoff oder gegebenen- • falls durch Halogen, Phenyl, C., ^' -C ₄ -Alkoxy oder C ₁ -C ₄ -Dialkyl-amino substituiertes Alkyl mit 1-30 C-Atomen, Cycloalkyl, Aryl oder einen- heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest C0NHR ₃ mit R ^' ₃ in der Bedeutung Wasserstoff oder eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 C-Atomen darstellt,

R _n 9 den Rest -Z- (CH- Z ) m -R o,-

m = 2-1 0 ,

Z eine -C≡C-, eine cis-CH=CH-, eine trans-CH=CH- oder eine -CH ₂ -CH ₂ ~

Gruppe bedeutet,

R ₆ N ₃ , Cl, Br, J sowie COOR-, wenn Z -C≡C-, cis-CH=CH- oder trans-

CH=CH- bedeutet, R ₂ Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe,

X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe, _ Wasserstoff oder Fluor,

A eine -CH„-CH ₂ -, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte

wobei die OH-Gruppe - oder ß-ständig sein kann, eine geradkettige , ge'sättig-

te y engruppe mit 1-5 C-Atomen , eine verzweigte ge¬ sättigte oder eine g ^' eradkettige oder verzweigte unge¬ sättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenen¬ falls durch Fluαratome substituiert sein können, o 1 , 2 oder 3 bedeutet ,

E eine Direktbindung, eine -C=C~Gruppe oder eine -CH=CR • Gruppe darstellt, wobei R_ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder Halogen bedeuten,

R^ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkyl - gruppe mit 3-10 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder eine heterocydische Gruppe. R^ eine freie oder funktionell abgewandelte lydroxygruppe , und , falls E^ die Bedeutung eines Yaaβerstoffatoas hat, deren Salze ait physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.

ERSATZBLATT

Als Alkylgruppen R ₂ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R_ können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, C -C.-Alkoxygruppen, Phenyl und Di-C.-C.-alkyl- amine. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substi uenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R- sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R_ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.

Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch.Hydroxy.

Die Cycloa.lkylgruppe R ₂ kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlen¬ stoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als hetεrocyclische Gruppen R ₂ kommen 5- und β→gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauer¬ stoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.

ERSÄTZBLATT

Als Säurerest R-, kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C.-C.-Alkyl, Hydroxy-, C.-C.-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäu_: _^ n genannt: Ameisensäure, Es¬ sigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Onanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsaure, Caprinsäure, ündecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure. Diethylessigsäure, tert.-Butyl- essigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexyl- essigsäure, Cyclopropancarbonsaure, Cyclohexancarbonsaure, Phenylessig- säure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäu¬ re, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylresfewerden solche mit bis zu 4 Kohlenstoff¬ atomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansul- fonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Cyclohexaπsulfon- säure, N,N-Dimethylarninosulfonsäure, N, -Diethylaminos lfonsäure, N,N- Bis-(ß-chlorethyl)-aiπinosulfonsäure, ,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage, wobei Sulfon¬ säuren mit bis zu 4 C-Atomen besonders bevorzugt sind.

Die Hydroxygruppen R- und in W können funktionell .abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

ERSATZBLATT

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste wie beispiels¬ weise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Ethoxyethyl-, Tri- methylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl-und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen-wie für R, genannt in Frage; nament¬ lich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.

Als Alkylgruppe R. kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesonde¬ re 1-4 C-Atomen, in Frage.

Beispielsweise genannt seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Iso¬ butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heπtyl-, Octyl-, Butenyl-, Iso- ^• butenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-.

Die Cycloalkylgruppe R . kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlen¬ stoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R. kommen beispiels¬ weise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils sub¬ stituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C.-C.-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevor¬ zugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Bei¬ spiel durch Fluor, Chlor, _. C.-C ₄ -Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R. kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauer¬ stoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.

E ^RSAT ZBLATT

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, ge¬ sättigte und ungesättigte Aikylenreste, vorzugsweise gesättigte mit bis zu 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome, 1 ,2-Methylen, 1 ,1-Trimethylen, 1 ,1-Tetramethylen oder 1 ,1-Pentamethylen substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluor¬ methylen, Ethylen, 1 ,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethy¬ len, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trirrtethylen, 1,1- Trimethylenethylen, 1,1-Tetramethylenethylen.

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit E als -C≡C oder -CH=CR ₇ , worin R- eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellt.

Als Alkylgruppe R_- mit 1-5 C-Atomen kommen die für die Alkylgruppe R _ά bereits genannten Gruppe in Frage.

Mit R ₇ als Halogen sind Fluor, Chlor und Brom gemeint.

Für R_ als -Z-.CH-) -R, kommen Alkin- oder Alkylengruppen mit 2-20

C-Atomen in Betracht, wobei m = 2-20 ist, wie z.B. -C≡C(CH„) -N-,,

Z m D

-C≡C-(CH-) -CO_H, -C≡C-(CH_) -Br. z m z Z m

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R_=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sei dem Fachmann zur Bildung physiolo¬ gisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren, zur Herstellung der erfindungs¬ gemäßen Carbacycline der allgemeinen Formel I, die dadurch gekenn¬ zeichnet sind, daß man a) eine Verbindung der Formel IV

worin A, W, D, E, R. , Rj. und R» die bereits angegebenen Bedeutungen haben, und mit einem Wittigreagenz der allgemeinen Formeln V und VI oder einem Dianion der Formel VII

worin

R ₂ die genannte Bedeutung und Rg die Reste -CH ₂ -CH ₂ -X-(CH ₂ ) -R. oder

-CH ₂ - 0 ^" )mit den bereits erwähnten Bedeutungen für X, n und R.

^R 1 und R. - Brom oder Chlor bedeuten, in Gegenwart von K -tert.-Butylat umsetzt oder b) eine Verbindung 3er Formel VIII, die man aus dem ent¬ sprechenden 4-Ξster durch DI3AH-Reduktion erhält,

^R 5

worin A, W, D, E, R R_, R» und Y die bereits angegebenen Be¬ deutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxy- oder Aminogruppen mit einem Haiogenal kansäurederivat der Formel IX

wobei n 1 oder 3, Hai ein Chlor- oder Bromatom und R _R einen Alkyl- rest mit 1-4 C-Atomen oder ein Alkalimetall bedeuten, in Gegenwart einer Base verethert und gegebenen alls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen frei¬ setzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxyl- gruppe verseift oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Halogenalkansaurederivat der allgemeinen Formel IX wird bei Temperaturen von 0 °C bis 100 °C, vorzugsweise 10 °C bis 80 ^β C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylforma id, Tetrahydrofuran usw. , vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Veretherungen bekannten Basen in Frage, beispiels¬ weise Natr-umhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium, usw.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II

worin

R _ά , R-., A, W, D, E, Z ₁ , Z ₂ , rrr; o, p, q die angegebenen Bedeutungen haben.

mit Metall-Reagenzien der Formel III ,

R _ι 1 _n 0-(CH 2„ ) -Z-R ₁ 1 2 ( III ) ,

worin R _ MgBr, MgCl, MgJ oder AI (Alkyl) ₂ mit Alkyl als gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, durch 1 ,4-Addition und anschließende Einführung der oberen Sei¬ tenkette durch Wittig-Reaktion der 5-Ring-Carbonylgruppe und Umwand¬ lung der Gruppe R.- in die Gruppe R _g . Für die Gruppe R. _Q kommen ge¬ schützte Aminogruppen wie z.B. durch 1 ,1 ,4,4-Tetramethyl-1 ,4-dichlordi- silyethan oder durch Phthalsäureanhydrid bzw. durch andere typische Aminoschutzgruppen geschützte Aminogruppen sowie durch tert.-Butyl- diphenylsilyl- oder THP-Gruppen geschützte Hydroxylgruppen sowie durch Umwandlung in Orthoester oder Oxazolin -geschützte Carboxylgruppen in Betracht.

Nach Abspaltung der Schutzgruppen vom Stickstoff bzw. nach chemischer Umwandlung der Hydroxy- oder Amidgruppen in Aminogruppen erhält man die gewünschten Substituenten R _ß =NH _? . Für diese Umwandlung einer Hy- droxygruppe in eine Aminogruppe kann man die Mitsunobu-Reaktion (s, Synthesis 1, 1981) bzw. die Reduktion des Azids zum Amin verwenden.

Die Verseifung der Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise mit basischen Katalysatoren.

Die Einführung der Estergruppe C0OR- für R ₁ , bei welcher R_ eine Alkyl¬ gruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann be¬ kannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Dia- zokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Ver¬ esterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungs¬ mittel, vorzugsweise in Diethylether.mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt, werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)3-

ERSATZBLATT

Die Einführung der Estergruppe CCOR- für R ₁ , bei welcher R ₇ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyciσhexyicarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungs¬ mittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylen- chlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloro¬ form, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 °C und + 50 °C, vorzugsweise bei + 10 ?C, durchgeführt.

Die Carbacyclin _^ Derivate der allgemeinen Formel I mit R. in der Be¬ deutung einer Carboxygruppe können mit geeigneten Mengen der ent¬ sprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze über¬ führt werden. Beispielsweise erhält mein beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base ent¬ hält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol doer Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiome¬ trische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluol- sulfonsäure, umgesetzt. Das"Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 °C - 30 °C nach 15-30 Minuten beendet.

Die Einführung der Acyischutzgruppen erfolgt, indem man eine Ver¬ bindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dirnethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevor¬ zugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 °C durchgeführt.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und 80 °C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Be¬ tracht, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natrium¬ salze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicar- bonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Cal- ciumhydroxyd ^' und Bariu carbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 °C bis 70 °C, vorzugsweise bei 25 °C.

Die Einführung der Amidgruppe CONHR^ für R.. erfolgt nach den dem Fach¬ mann bekannten Methoden. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R ₇ =H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispiels¬ weise Triethylamin, mit Chlora eisensäureisobutylester in das gemischte

Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Al¬ kalisalz des entsprechenden A ids oder mit Ammoniak (R,=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispiels¬ weise Tetrahydrofuran, Dirnethoxyethan, DirnethyIformamid, Hexamethylphos- phorsäuretria id, bei Temperaturen zwischen -30 °C und -H 60 °C, vor¬ zugsweise bei 0 °C bis 30 °C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe CONHR-. für R.. besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R ₂ =H) , in der freie Hydroxygruppen intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X

0 = C = N - R ₃ (X),

worin R., die obenangegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R_ = COOH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofurna, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 ^β C bis 100 -°.C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 ^β C, vorgenommen werden.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte ge¬ wünscht, die freie Hydroxygruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vor¬ zugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Alle übrigen Verbindungen der Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Offenlegungsschriften DE-OS 2845 770, 3237200, 33 22 893 und 34 05 181 beschrieben werden.

Die Carbacycline der Formel I, in denen R_ den Rest R _fi -(CH _;? ) -Z - mit R _fi als N,, Cl, Br, J, COOR_-Gruppe bedeutet, lassen sich sehr gut ohne größeren Verlust an biologischer Aktivität an polymere Träger bin¬ den. Durch die neuen Carbacycline wird verhindert, daß sich an der Ober¬ fläche dieser polymeren Träger wie z.B. Gefäßprothesen oder künst¬ lichen Herzklappen Thrombozytenaggregate bilden. Nach chemischer Ver¬ knüpfung mit Proteinen eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Darstellung von Antikörpern zu Prostacyclinen der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen dieser Erfindung eignend sich ferner zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Carbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen und Prostacyclinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI _? zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Carbacycline zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweirichenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.

Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren .arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion, Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durch¬ blutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriösklerose und Thrombose, Prophylaxe und The¬ rapie ischae ischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, In¬ hibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut _r Zytoprotektion in der Leber, im Pankreas und in der Niere, antiallergische Eigenschaften,

ERSATZBLATT

Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Ad uvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Kon¬ servierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonser- ven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxi- kose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Behandlung von Asthma, etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinanaloga antoproliferative Eigen¬ schaften. Die neuen Carbacycline können außerdem in Kombination z.B. mit ß-Blockern oder Diuretika Verwendung finden.

Die neuen Carbacycline zeichnen sich außerdem noch durch Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen und durch ihre antimetastatische Wirkung aus. Durch sie wird der Ductus Botalli (vor Operationen) offengehalten. Sie eignen sich ferner zur Durchfallbehandlung und zur Verbesserung des Stuhlganges.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 5, 20 und 100 μgAg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE_ und GA ₂ , ohne wie PGE ₂ Durchfälle oder PGA« kardiale Arrhythmien auszu¬ lösen.

Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die er¬ findungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE ₂ und PGA- eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glatt¬ muskuläre .Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, w ssrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispiels¬ weise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

ERS _Ä TZBLATT

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Ga- lenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1 - 0,5 mg, für die Tablette 01 , - 1 mg.

Die neuen Carbacycline binden bei nur geringem Verlust an biologischer Aktivität an polymere Träger. So hemmt die Verbindung aus Beispiel 1 die Thrombozytenaggregation in einer Konzentration von ^IC 50 ^{= 1} ' ⁷ * ^'16 ~ M(0,14 x Iloprost). Die Verbindung aus Beispiel 1 eignet sich außerdem zur Bestimmung potentieller Prosta- und Carbacy¬ cline am Prostacyclin-Rezeptor.

.Beispiel 1

5(Z)- l (S,ß)-[ -Azido-1- eπtiπ l]-6ß-[(E)-3α-h drox -- -.rιethyl-oct-6-ln-1-enyl - 7α-hydroxy-bicyclσ [3.3.0] octan-3-yliden?-pentansäure

1a

Die auf -40°C gekühlte Lösung von 4.20 g (13,0 mmol) 1-Pentin-5-yl-tert.-butyl- diphenylsilylether in 25 ml wasserfreiem Diethylether versetzte man mit 8,4 ml einer 1,54 molaren Lösung von π-Buli in Hexan und nach 30 minütigem Rühren mit 13 ml einer 1 molaren Lösung von Diethylalumiπiumchlorid in Toluol. Nach been¬ deter Zugabe ließ man auf 0-3°C erwärmen und weitere 45 Minuten reagieren. Die entstandene Emulsion gab man zu einem Gemisch aus 352 mg (1,37 mmol) Nickelace- tylacetoπat, das man in 25 ml wasserfreiem Diethylether aufgeschlämmt und mit 1 ,3 ml einer 1 molaren Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt -atte, kühlte auf -10°C und tropfte zügig die Lösung von 2,40 g (5,42 mmol) 7- C(R,α)-Tetrahydrσpyraπ-2-yl-oxy)-60-[(EJ-4-methyl-3<-_ -(tetrar.ydropyran-2-yl- oxy)-oct-6-in-1-enyl]-bicyclo [3.3.0] σct-1-en-3-αn in 25 ml wasserfreiem Di¬ ethylether zu. Man ließ noch 1,5 h bei -10°C bis -5°C reagieren, quenchte durch Eingießen in ein gut gerührtes Gemisch aus ca. 300 ml fein gestoßenem Eis und 100 ml 0,5 n HCl, extrahierte mehrfach mit insgesamt 400 ml Diethylether, wusch die vereinigten organischen Extrakte zunächst mit Wasser, dann mit ges. NaCl- Lόsung bis zur Neutralreaktion, trocknete über Magπesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum.

Das braune Rohöl chromatographierte man unter Druck an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines π-Hexan/Essigester - Gradienteπsystems.

Man isolierte 2,20 g (2 _r 88 mmol, 53 '/. ) noch leicht verunreinigtes 1(S,ß)-[5- tert.-Butyldipheπylsilyloxy-1-pentiπyl]-7α-tetrahydrσpyr an-2-yl-oxy-6ß-[(E)- 3α-(tetrahydrσpyraπ-2-yl-oxy)-4-methyl-oct-6-in-1-eπyl]- bicyclo [3.3.0] oct- 1-en-3-oπ.

IR (Film): 3065, 3040, 2820-2980, 1740, 1590, 1425, 1200, 1108, 1075, 1020,

970, 868, 820, 740 und 700 cm -1

Die Emulsion aus 2,46 g 55 Xiger NaH-Dispersiσn in Weissöl versetzte man mit 160 ml wasserfreiem DMSO, ließ 1 h bei 23°C reagieren und versetzte sodann portionsweise innerhalb 5 Minuten mit insgesamt 13,1 g (29,6 mmol) Carboxybu- tyltπphenylphosphoniumbromid. Anschließend tropfte man innerhalb 45 Minuten die Lösung des unter _La dargestellten Ketones in 50 ml DMSO zu und ließ 28 h bei 50 bis 55°C reagieren. Man goß auf ein Gemisch aus ca. 200 ml Eis und 200 ml Wasser, stellte mit gesättigter Citronensäure auf pH 6 ein und extra¬ hierte mehrfach mit insgesamt 400 ml Diethylether. Die weitere Aufarbeitung wurde wie unter J_a. beschrieben durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt chrσmato- graphierte man unter Druck an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Di- chlormethan/Ethanol-Gradieπtensystems. Man isolierte 1,64 g (1,93 mmol, 67 '/. ) 5(E/Z)-[1 (S,0-[5-tert.-Butyldiphenyl-silyloxy-1-pentinyl]-6ß-[(E)-3c _-(tetrahy- dropyran-2-yloxy)-4~methyl-oct-6-in-1-enyl]-7α-(tetrahydrop yran-2-ylox )-bi- cyclo [3.3.0] octan-3-yliden _j ^-peπtaπsäure.

IR (Film): 2600-3600, 3070, 3050, 2820-2980, 1710, 1590, 1428, _, 1260, 1200, 1110, 1020, 970, 870, 820, 738 und 704 cm ^"1 .

1c

780 mg (0,92 mmol) der unter J_b isolierten Carbonsäureπ veresterte man mit ^• einer etherischen Lösung von Diazomethan und isolierte nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Laufmittelgemisches aus n-Hexan/Essigester 649 mg (0,75 mmol, 82 / '. ) sauberen 5(E/Z)- l (S, ß)-[5- tert.-8utyldiphenylsilyloxy-1-pentinyl]-6ß-[(E)-3α-(tetrah ydrop ran-2-yl-oxy)- 4-methyl-oct-6-in-1-enyl]-7α-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-bic yclo [3.3.0] oetan- 3-yliden/-pentansäure-methylester.

IR (Film): 3070, 3040, 2820-2980, 1738, 1590, 1428, 1200, 1110, 1075, 1020, 972, 870, 820, 740 und 703 cm ^"1 .

ERSATZBLATT

13

1 d

146 mg (169 μmol) des unter ±c beschriebenen Methylesters löste man in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzte mit 0,3 ml einer 1 molaren Tetrabutyl- a moπiumfluoridlόsuπg in Tetrahydrofuraπ und rührte 18 h bei 23°C. Man quenchte durch Zugabe von 30 ml einer 10 /.igen wässrigen Ammoniumchlorid-Lösuπg und ex¬ trahierte mehrfach mit insgesamt 80 ml Diethylether. Die organischen Extrakte wusch man mit ges. NaCl-Lόsuπg, trocknete über Magπesiumsulfat und reinigte das nach Abzug des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an 6 DC-Platten mit einem 1:1-Gemisch aus n-Hexan/Essigester. Man isolierte nach Elutioπ mit Diethylether 91 mg (146 μmol, 86 7.) 5(E/Z)- [ l (S,ß}-[5-Hydrσκy-1-peπtιnyl]-60-[(E}-3α-(tetrahydropyr an-2~yl-oxy)-4-methyl- oct-6-in-1-enyl]-7α-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden- peπtans ure-methyles er.

IR (Film): 3200-3650, 2820-2980, 1740, 1430, 1200, 1075, 1020, 970, 902, 867 und 815 cm .

1e

Den unter J_d erhaltenen Alkohol löste man in 11 ml wasserfreiem Acetonitril und versetzte nacheinander mit 484 mg (1,46 mmol) Tetrabrommethan, 117 μl (1,45 mmol) Pyridiπ, 382 mg (1,46 mmol) Tripheπylphosphin, 335 μl (1,45 mmol) Kollidin und ließ ϊ» h bei 23°C reagieren. Man versetzte mit 2 ml Wasser, 1 ml 0,5 n Salzsäure, 2 Tropfen einer wässrigen 10 Zigen Na S _? 0_-Lösung und extra¬ hierte mehrfach mit 100 ml Diethylether. Nach üblicher Aufarbeitung reinigte man das Rohprodukt durch Chromatographie an 9 DC-Platten unter Verwendung eines 4: 1-Gemisches aus n-Hexan/Essigester. Nach Elution mit Diethylether isolierte man 93 mg (136 μmol. 93 Z) 5(E/Z)- l (S ß)-[5-Brom-1-pentinyl]-6ß-[(E)-3α-{tet- rahydropyran-2-yl-αxy)-4-methyl-αct-6-in~1-enylJ-7c--(tetr ahydropyran-2-yl-oxy)~ bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden -pentansäure-methylester.

IR (Film): 2820-2980, 1740, 1452. 1375. 1200. 1160. 1115, 1075. 1020, 975. 906, 870 und 815 cm ^" .

ATZBLATT

1 f

Die unter Le erhaltenen Bromide löste man in 9 ml wasserfreiem Dimethylforma- mid, versetzte mit 38 mg (585 μmol) Natriumazid und ließ 3,5 h bei 60°C rea¬ gieren. Man versetzte mit 60 ml Wasser, extrahierte mehrfach mit insgesamt 100 ml Diethylether, wusch mit ges. NaCl, trocknete über Magnesiumsulfat und zog das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Isoliert wurden 141 mg roher 5 ( E/Z) - 1 (S,ß)-[5-Azido-1-pentinyl]-60-[(E)-3α-(tetrahydropyran-2-y l-oxy)-4-me- thyl-oct-6-in-1-enyl]-7α-(tetrahydropyraπ-2-yl-oκy)-bicyc lo [3.3.0] octan-3- yliden^-pentansäure-methylester, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

13.

Die unter ___]__£ erhaltenen Azide versetzte man mit 18 ml eines 65 : 35 : 10-Gemisches aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührte 23 h bei 23°C. Man engte im Wasserstrahlvakuum bei 40°C ein und entfernte noch enthaltene Essigsäure mittels azeotroper Destillation durch wiederholte Zugabe von Toluol. Das so erhaltene Rohprodukt reinigte man durch Chromatographie an 9 DC-Platten unter Verwendung eines 95 : 5-Gemisches von Dichlormethan/Ethanol als Laufmittel und Diethylether als Elutioπsmittel. Man isolierte 51 mg (106 μmol, 78 7. bezogen auf Edukt von 1f) (5( E/Z)-fl (S, ß)-[5-Azido-1-pentinyl]-60-[ ( E)-3α-hydroxy-4-me- thyloct-6-iπ-1-enyl]-7α-hydroxy-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden/-pentaπsäureme- thylester.

IR (Film): 3200-3600. 2820-2980. 2100, 1734, 1435, 1200, 1085, 1030, 1020 und 970 cm ¹ .

1 h

50 mg der unter J_g isolierten Methylester löste man in 6 ml Methanol, versetzte mit 4 ml einer 5 Zigen wässrigen Lithiumhydroxidlösuπg , stellte nach 4 h Rühren bei 23°C durch Zugabe einer gesättigten Citronensäure auf pH 3-4 ein, extra¬ hierte mehrfach mit Trichlormethan und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat. Das nach Abzug des Lösungsmittels im Wasser¬ strahlvakuum erhaltene Rohprodukt trennte man durch Chromatographie an 4 Kie¬ selgelplatten unter Verwendung eines 9: 1-Gemisches aus Dichlormethan/Ethanol, zweimaliger Entwicklung und Elution mit Trichlormethaπ/Isopropaπol auf. Nach Abzug des Lösungsmittels isolierte man 17 mg (36 μmol, 35 Z) 5(E)-{l (S,ß)-[5- Azido-1-peπtinyl]-6ß-[ (EI-3cx-hydroxy-4-methyl-oct-6-in-1-enyl]-7α-hydroxy-bi- cyclo [3.3.0] octan-3-yliden -pentaπsäure sowie 19 mg (41 μmol, 39 Z) der Ti- telverbinduπg.

IR (Film): 2450-3700, 2820-2980. 2100, 1710, 1570, 1430, 1410. 1295, 1280, ^' 1095, 1075, 1018 und 970 cm ¹ .

Beispiel 2

5(E/Z)- l (S,ß)-[4-Carboxy-1-butinyl]-6ß-[ ( E) -3α-hydroxy-4-methyl-oct-6-in-1 - enyl]-7 - hydroxy- bicyclo [3.3.0] octan-S-yliden^-pentaπsäuremethylester .

2A

193 mg (309 μmol) 5 ( E/Z) -[] ( S, ) -[5-Hydroxy- 1 -peπtinyl]-6ß-[ ( E)-3α- ( tetrahydro- pyran-2-yl-oxy)-4-methyl-oct-6-in-1-enyl]-7α- (tetrahydropyran-2-yl-oxy)-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden/-peπtansäuremethylester löste man in 25 ml Aceton, kühlte auf -30°C, versetzte mit 600 μl Jones-Reagenz und ließ 3 h bei -30°C bis -20°C reagieren. Überschüssiges Oκidationsmittel entfernte man durch Zugabe von 2 ml Isopropanol, ließ auf 20°C erwärmen, vedünnte mit Wasser und extrahierte mit Dichlor ethan . Die vereinigten organischen Extrakte wusch man zunächst mit Wasser, dann mit ges. NaCl-Lösuπg bis zur Neutralreaktion, trocknete über Magnesiumsulfat und reinigte das nach Lösungsmittelabzug erhaltene Rohöl durch Chromatographie an 10 Ki ^' eselgelplatten. Als Laufmittel diente ein 2r8-Gemisch aus n-Hexan/Essigester, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Trichlormethan/Iso- propanol. Man isolierte neben 30 mg Ausgangsmaterial 157 ml (246 μmol, 80 7.) 5(E/Z)-^1 (S,ß)-[4-Carboxy-1-butinyl]-6ß-[(E)-3α-(tetrahydropyran-2 -yl-oxy)-4- methyl-oct-6-iπ-1 -enyl]-7α- (tetrahydropyran-2-yl-oxy)-bicyclo [3.3.0] octaπ- 3-yliden/-pentansäure-methylester.

IR (Film): 2500-3600, 2820-2980, 1732, 1710, 1435, 1265, 1200, 1130, 1020, 974, 904, 867 und 812 cm ^"1 .

2_U

Von dem in 23. erhaltenen Produkt wurden in Analogie zu Beispiel J_g die Tetra- hydropyranylether gespalten. Nach chromatographischer Reinigung auf 7 Kiesel- gelplatteπ mit einem 95: 5-Gemisch aus Dichlormethan/Methanol, zweimaliger Ent¬ wicklung und Elutioπ mit einem 8: 2-Gemisch aus Dichlormethan/i-Propanol iso¬ lierte man neben 47 mg Ausgangsmaterial 69 mg (146 μmol, 60 Z) der Titelverbin¬ dung.

IR (Film): 3100-3500, 2500-3650, 2820-2980, 1735, 1710, 1435, 1260, 1200, 1074, 1020, 970 und 902 cm ^"1

ERSATZBLATT

Beispiel 3

5(E/Z)-^(1S,ß)-[4-Carboxy-1-butinyl]-6ß-[(E)-3α-hydrox y-4-methyl-oct-6-in-1- enyl]-7α-hydroxy-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden -pentaπsäure.

14 mg (30 μmol) der nach Beispiel 2 erhaltenen Titelverbindung setzte man in Analogie zu Beispiel 1h um. Nach analoger Aufarbeitung isolierte man 13 mg (29 μmol, 95 Z) der Titelverbiπduπg.

IR (Film): 2500-3650, 2820-2980, 1712, 1570, 1435, 1075, 1020, 970 cm ^"1 .