NEUE VERBINDUNGEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A, B, D, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren

Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform

A eine Bindung,

B eine Bindung,

D-Y zusammen eine Gruppe ausgewählt aus

R ¹ die Gruppe

R ² H oder d-3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede

Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H ₃ C-C(O)-,

R ³ eine C _4-6 -Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^{3 1} substituiert sein kann,

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, ferf-Butyl, -OH, F, Cl, Br, I,

R ⁴ einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus,

R ⁵ d- ₃ -Alkyl- oder C _3-5 -Cycloalkyl bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen

A eine Bindung,

B eine Bindung,

D-Y zusammen eine Gruppe ausgewählt aus

R die Gruppe

R ² H oder Ci _-3 -Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede

Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H ₃ C-C(O)-,

R ³ eine C _4- 6-Cycloalkylengruppe,

R ⁴ einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus,

R ⁵ d- ₃ -Alkyl- oder C _3-5 -Cycloalkyl bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, B, D, Y, R ¹ , R ² , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ³ eine C _4-6 -Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^{3 1} substituiert sein kann, und

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, te/f-Butyl, -OH, F, Cl, Br oder I bedeutet,

mit der Maßgabe, dass die voranstehend erwähnte C _4- 6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknpüft ist,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, B, D, Y, R ¹ , R ² , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ³ eine C _4- 6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^3-1 substituiert sein kann, und

- A -

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, te/f-Butyl, -OH, F, Cl, Br oder I bedeutet,

mit der Maßgabe, dass die voranstehend erwähnte C _4-6 -Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknpüft ist,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen

A eine Bindung,

B eine Bindung,

D-Y zusammen eine Gruppe ausgewählt aus

R die Gruppe

R ² H oder d-3-Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede

Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H ₃ C-C(O)-,

R ³ eine C ₄ _6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^{3 1} substituiert sein kann,

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, ferf-Butyl, -OH, F, Cl,

R ⁴ einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus,

R ⁵ H-, d- ₃ -Alkyl- oder C ₃ - ₅ -Cycloalkyl bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen

A eine Bindung,

B eine Bindung,

D-Y zusammen eine Gruppe ausgewählt aus

_1 ,. ^ R die Gruppe

R ² H oder Ci _-3 -Alkyl-, wobei jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede

Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann, oder auch H ₃ C-C(O)-,

R ³ eine C _4-6 -Cycloalkylengruppe,

R ⁴ einen gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Diaza-Heterocyclus,

R ⁵ H-, d-s-Alkyl- oder C _3-5 -Cycloalkyl bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, B, D, Y, R ¹ , R ² , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ³ eine C ₄ _6-Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^3-1 substituiert sein kann, und

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, te/f-Butyl, -OH, F oder Cl bedeutet,

mit der Maßgabe, dass die voranstehend erwähnte C ₄ _6-Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknpüft ist,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, B, D, Y, R ¹ , R ² , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend unter der fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R ³ eine C _4-6 -Cycloalkylengruppe, die durch einen, zwei oder drei Reste R ^{3 1} substituiert sein kann, und

R ³ - ¹ -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , /so-Propyl, te/f-Butyl, -OH, F oder Cl bedeutet,

mit der Maßgabe, dass die voranstehend erwähnte C _4-6 -Cycloalkylengruppe in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknpüft ist,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

in der

m eine der Ziffern 1 oder 2,

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ^1U H, d- ₄ -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, Ci _-4 -Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder Benzyl, und

,11

R >12 unabhängig voneinander (a) H,

(b) d- ₄ -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl,

(c) Benzyl,

(d) Ci _-4 -Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze, vorzugsweise deren Hydrochloride, welche in besonderer Weise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel Ia können analog den in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP2007/058408 beschriebenen Verfahren hergestellt und gegebenenfalls nach bekannten Methoden in die Diastereomere oder Enantiomere getrennt werden.

Ein weiter bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der

m eine der Ziffern 1 oder 2,

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ¹⁰ H, Ci- ₄ -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, d _-4 -Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder Benzyl, und

»11 (a) H,

(b) Benzyl,

(c) Ci _-4 -Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und

R ¹² (a) H,

(b) d- ₄ -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl,

(c) Benzyl,

(d) Ci _-4 -Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze, vorzugsweise deren Hydrochloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.

Als weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia seien beispielsweise folgende genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der m, n, R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, B, D, Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie voranstehend erwähnt definiert sind.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere C-ι- ₆ -Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten d- ₆ -Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.

Unter dem Begriff "C _1-3 -Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C- _M -Alkyl" werden Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl und te/f-Butyl.

Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfaßt die Definition Propyl alle denkbaren isomeren Formen des Restes. So umfasst Propyl n-Propyl und /so-Propyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "C _3-5 -Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl" werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C ₄ _ ₆ -Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine C ₄ - oder eine C ₅ -Cycloalkylengruppe kann in 1 ,2-Stellung oder in 1 ,3-Stellung mit dem restlichen Molekül verknpüft sein, vorzugsweise in 1 ,3-Stellung. Eine C ₆ -Cycloalky-

lengruppe kann in 1 ,2-Stellung, in 1 ,3- Stellung oder in 1 ,4-Stellung mit dem restlichen Molekül verknüpft sein, vorzugsweise in 1 ,3-Stellung.

Unter dem Begriff "gesättigte Diaza-Heterocyclen" werden sechs- oder siebengliedrige heterocyclische Ringe verstanden, die zwei Stickstoffatome enthalten. Dabei ist der Ring über beide Stickstoffatome mit dem restlichen Molekül verknüpft. Als Beispiele werden genannt:

Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische

Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Weiterhin können gegebenenfalls im Molekül vorhandene tertiäre Aminogruppen quarternisiert werden. Zur Umsetzung werden dabei Alkylhalogenide eingesetzt. Erfindungsgemäß bevorzugt wird für die Quartenisierung Methyliodid verwendet.

Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.

Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasser- stoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.

HERSTELLVERFAHREN

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

Schema 1

Die in Schema 1 dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen

Formel IV, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel Ia, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-λ/,λ/-λ/',λ/'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 ⁰ C und +30 ⁰ C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase Diisopropylethylamin (DIPEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Eine alternative Methode zur Verknüpfung besteht in der überführung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, in ein Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, und anschließender Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind. Die Synthese eines Carbonsäurechlorids der allgemeinen Formel V erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erhält man nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 2 bis 7 dargestellten Synthesewege.

Schema 2

Die Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel VI, in der R ¹ wie voranstehend erwähnt definiert ist, sind entweder literaturbekannt oder käuflich erwerbbar. Sie werden nach Standard-Reaktionsbedingungen mit einem Amin der allgemeinen Formeln H ₂ N-R ² , Villa oder VIIIb zu Sulfonsäureamiden der allgemeinen Formeln VII, X oder Xl umgesetzt, wobei R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ einen d- ₆ -Alkylrest bedeuten. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, DIPEA oder Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 ⁰ C bis 100 ⁰ C mit einer typischen Reaktionsdauer von einer bis 24 Stunden.

Die Umsetzung der Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IX, in der HaI ¹ Chlor oder Brom bedeutet, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise mit Hilfe einer Base wie Kalium- oder Natriumcarbonat in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei 0 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die Hydrolyse der Carbonsäurester der allgemeinen Formel Xl, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci_ ₃ -Alkyl-

gruppe bedeuten, zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-3 -Alkyl- gruppe bedeutet, wird unter bekannten Bedingungen durchgeführt, beispielsweise mit Lithium- oder Natriumcarbonat und Wasser in Methanol und/oder Tetrahydrofuran.

Schema 3

Die Herstellung von Sulfonsäureamiden der allgemeinen Formel XIV erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Die Alkylierung der Hydroxylfunktion der Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel XIV, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, dass R ² kein Wasserstoffatom darstellt, und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet, wird unter literaturbekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt, beispiels- weise unter 2-Phasen-Bedingungen mit Hilfe eines Phasentransfer-Katalysators in Gegenwart einer starken anorganischen Base wie Natronlauge oder Kalilauge und in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei 0 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die Spaltung des tert-Butylesters der allgemeinen Formel XVI, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-3 -Alkyl- gruppe und R ⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeuten, erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B. Philip J. Kocieήski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag).

Schema 4

Die Sulfonierung der Hydroxylfunktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, dass R ² kein Wasserstoffatom darstellt, und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet, mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel R ⁸ SO ₂ CI, in der R ⁸ eine d-3-Alkylgruppe oder eine ggf. durch d _-3 -Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der alle Rest wie voranstehend erwähnt definiert sind, wird unter Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt, typischerweise in Gegenwart einer Base wie DMAP und/oder Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF bei -5°C bis 35°C. Eine flüssige Base wie Pyridin kann als Base und gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden.

Die nachfolgende Alkylierung der Amine mit der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-3 -Alkylgruppe und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dichlormethan, Acetonitril oder Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen O ⁰ C und 150 ⁰ C und zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, DIPEA, Kaliumcarbonat, Kalium-tert- butylat oder Natriummethanolat durchgeführt, wobei das Alkylsulfonat als Abgangsgruppe dient.

Die Hydrolyse der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XIX zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XX erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Die Finkelsteinstein-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R ¹ und R ² wie eingangs erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine d-3-Alkylgruppe und R ⁸ eine Ci _-3 -Alkylgruppe oder eine ggf. durch d _-3 -Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten, zu Halogeniden der allgemeinen Formel XXI, in der R ¹ und R ² wie eingangs erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine d- ₃ -Alkylgruppe bedeutet, erfolgt unter bekannten Reaktionsbedingungen (siehe z.B. H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528).

Die anschließende Alkylierung des Glycinesters wird wie unter Schema 4 beschrieben durchgeführt (R ² ≠ H).

Die Aminofunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII wird durch eine konventionelle Schutzgruppe PG nach bekannten Verfahren geschützt. Die ausgewählte Schutzgruppe ist eine, die unter nicht-hydrogenolytischen Bedingungen abgespalten werden kann. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die Boc-Gruppe. Eine übersicht über die Chemie der Schutzgruppen findet sich in Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991 , Verlag John Wiley and Sons sowie in Philip J. Kocieήski, Protecting Groups, 3rd Edition, 2005, Georg Thieme Verlag.

Die Spaltung der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXIII zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXIV erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Schema 6

Die Alkylierung eines Thiols der allgemeinen Formel XXV, in der n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine C-ι-6-Alkylgruppe bedeuten, wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, DMF, DMSO, Dichlormethan, Acetonitril oder Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und 150 ⁰ C und zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, DIPEA, Kaliumcarbonat, Kalium-tert-butylat oder Natriummethanolat durchgeführt, wobei das Alkylsulfonat als Abgangsgruppe dient.

Die Hydrolyse der Carbonsäureester der allgemeinen Formel XXVI zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXVII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erfolgt wie unter Schema 2 beschrieben.

Schema 7

Die Amidknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, und Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeuten, zu Carbonsäure- amiden der allgemeinen Formel XXVIII, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind, n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und R ⁶ eine Ci _-6 -Alkylgruppe bedeuten, wird wie unter Schema 1 beschrieben durchgeführt.

Wie unter Schema 2 ausgeführt, wird der Carbonsäureester der allgemeinen Formel

XXVIII zu Carbonsäure der allgemeinen Formel XXIX, in der R ¹ und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und n eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, gespalten.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der allgemeinen Formel IV sind entweder käuflich erwerbbar, oder man erhält sie nach an sich literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch die in Schema 8 bis 12 dargestellten Synthesewege, wobei R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist, HaI ¹ ein Chlor- oder Bromatom und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeuten.

Schema 8

Die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XXX, in der R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogen-nitrobenzol der allgemeinen Formel XXXI, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer passenden Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 20 ⁰ C bis 160 ⁰ C. Ist das Amin der allgemeinen Formel XXX flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe zu Anilinen der allgemeinen Formel XXXIII, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci_ ₃ -Alkylgruppe bedeutet, erfolgt nach Standard-Reaktionsbedingungen (siehe z.B. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH), vorzugsweise nach Standard-Bedingungen der katalyti- schen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.

Schema 9

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX, in der R ⁹ eine C-ι- ₃ -Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV, in der R ^1"1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeutet, zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel XXXV, in der RR ^11""11 wwiiee vvoorraannsstteehheenndd eerrwwäähhnntt ddeeffiinniieerrtt iisstt uunndd I R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.

Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel XXXV zu einem Amin der allgemeinen Formel XXXVI, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkyl- gruppe bedeutet, kann unter Standard-Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungmittel wie Tetrahydro- furan, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

Die Formylierung eines Amins der allgemeinen Formel XXXVI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, beispielsweise bei Temperaturen von 40 ⁰ C bis 70 ⁰ C und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.

Die Carbamatbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, R ⁶ eine Ci _-6 -Alkyl- und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise mit einem Chlorameisensäureester oder Boc-Anhydrid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Natronlauge und einem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan.

Die Reduktion des Formyls bzw. des Carbamates zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkyl- gruppe bedeutet, erfolgt unter Standard-Reaktionsbedingungen, vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydro- furan bei einer Temperatur von 50°C bis 100 ⁰ C.

Der Halogen-Stickstoff-Austausch in Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX, in der R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, und XL, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ² ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R ⁹ bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.

Die Reaktion von Benzaldehyden der allgemeinen Formel XLI, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H ₂ NR ² , in der R ² wie voanstehend erwähnt definiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XLII, in der R ^{1 1} und R ² wie voranstehend erwähnt definiert sind und R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, ist eine reduktive Aminierung. Sie erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure.

Die Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel XXX, in der R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogen-nitropyridin der allgemeinen Formel XLIII, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und HaI ¹ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Methanol oder DMSO und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer passenden Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat und bei einer Temperatur von 20 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XLIV, in der R ^1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XLV, in der R ^{1 1} wie voranstehend erwähnt definiert ist und R ⁹ eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, wird wie unter Schema 8 beschrieben durchgeführt.

Schema 12

Die Amidknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XLVI, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, und Aminen der allgemeinen Formel H ₂ NR ² , in der R ² wie voranstehend erwähnt definiert ist, zu Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XLVII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, wird wie unter Schema 1 beschrieben durchgeführt.

Die Reduktion von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XLVII zu Aminen der allgemeinen Formel XLVIII, in der alle Reste wie voranstehend erwähnt definiert sind, erfolgt nach Standard-Reaktionsbedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid und einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei 40 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Methodenbeschreibung zur hBK1 -Rezeptorbindung

CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -80°C eingefroren.

Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bis100 μg Protei n/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische

Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations- Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.

Um zu zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit unterschiedlichen Strukturelementen gute bis sehr gute Bradikinin-B1 -Rezeptor antagonistische Aktivitäten zeigen, werden in der folgenden Tabelle die K-Werte angegeben, die gemäß dem voranstehenden Versuchsprotokoll erhalten wurden. Dazu wird angemerkt, dass die Verbindungen im Hinblick auf ihre unterschiedlichen strukturellen Elemente ausgewählt wurden und nicht um spezifische Verbindungen hervorzuheben:

INDIKATIONEN

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung

(a) von akuten Schmerzen wie z.B. Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;

(b) von Eingeweideschmerzen wie z.B. chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nicht-ulzeröser Dyspepsie und bei

Gastritis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;

(c) von neuropathischen Schmerzen wie z.B. schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, Schmerzen bei Lumbago, bei nicht-herpesassoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenchädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen; (d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Sehnenentzündungen, Gicht, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien (muskuläre Verletzungen, Fibromyalgie), Osteoarthritis, juveniler Arthritis, Spondylitis, Gicht-Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Fibromyalgie, Myositis, Migräne, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes,

(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen wie lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non-Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;

(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen wie z.B. Kopfschmerzen unterschiedlicher Ursache, Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz.

Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung (g) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen- Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose;

(h) von Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, ödemen nach

Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Kolitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis,

Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Lupus,

Zerrungen und Frakturen;

(i) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie z.B. diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei

Insulitis (z.B. Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein- Exkretion);

(j) von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson ^' sehen Erkrankung und der

Alzheimer Erkrankung;

(k) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma;

(I) von Juckreiz verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen; (m) von Osteoporose;

(n) von Epilepsie;

(o) von Verletzungen des Zentralnervensystems;

(p) von Wunden und Gewebeschädigungen;

(q) von Zahnfleischentzündungen; (r) von benigner Prostatahyperplasie und hyperaktiver Blase;

(s) von Pruritus;

(t) von Vitiligo;

(u) von Störungen der Motilität von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen oder vaskulären Regionen und (v) von post-operativem Fieber.

Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.

KOMBINATIONEN

Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemässen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirk-

stoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden. Sind unabhängig von der Schmerzbehandlung auch noch weitere medizinische Behandlungen angezeigt, zum Beispiel gegen Bluthochdruck oder Diabetes, so können auch die dafür nötigen Wirkstoffe mit den erfindungsgemässen Verbindungen kombiniert werden.

Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): COX-2 Hemmer wie Propionsäure-Derivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenhufen, Fenoprofen, Fiuprofen, Fiulbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure, Tioxaprofen), Essigsäure- Derivate (Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Oxpinax, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin, Zomepirac) Fenaminsäure-Derivate (Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Tolfenaminsäure), Biphenyl-Carboxylsäure-Derivate, Oxicame (Isoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam), Salicylsäure-Derivate (Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin, warum nicht auch Mesalazin, Olsalazin, und Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, warum nicht auch Propyphenazon und Metamizol, und Coxibe (Celecoxib, Valecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib).

Opiat Rezeptor Agonisten wie z. B. Morphin, Propoxyphen (Darvon), Tramadol, Buprenorphin. Cannabinoid Agonisten wie z.B. GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW- 843166, GW-842166X, PRS-211375.

Natriumkanalblocker wie z.B. Carbamazepin, Mexiletin, Lamotrigin, Pregabalin, Tectin,

NW-1029, CGX-1002.

N-Typ Calciumkanalblocker wie z.B. Ziconitid, NMED-160, SP1-860.

Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin, Clonidin, Amitriptylin, Citalopram.

Corticosteroide wie z.B. Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon. Histamin H1-Rezeptorantagonisten wie z.B. Bromophtniramint, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin,

Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdijazin, Promethazin, Trimeprazin Azatadin,

Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin,

Cetirizin, Desloratadin, fexofenadin, Levocetirizin.

Histamin H2-Rezeptor Antagonisten wie z.B. Cimetidin, Famotidin, und Ranitidin. Protonenpumpenhemmer wie z.B. Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol.

Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer wie z.B. Zafirlukast, Montelukast,

Pranlukast und Zileuton.

Lokalanästhetika wie z.B. Ambroxol, Lidocain.

VR1 Agonisten und Antagonisten wie z.B. NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL- 10001 , AMG-517.

Nikotinrezeptor Agonisten wie z.B. ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380,

CGX1204.

P2X3-Rezeptor Antagonisten wie z.B. A-317491 , ISIS-13920, AZD-9056.

NGF Agonisten und Antagonisten wie z.B. RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207.

NK1 und N K2 Antagonisten wie z.B. DA-5018, R-1 16301 , CP-728663, ZD-2249.

NMDA Antagonisten wie z.B. NER-MD-1 1 , CNS-5161 , EAA-090, AZ-756, CNP-3381.

Kaliumkanal Modulatoren wie z.B. CL-888, ICA-69673, Retigabin.

GABA Modulatoren wie z.B. Lacosamid. Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin,

Clonidin, Amitriptylin, Citalopram, Flibanserin.

Anti-Migräne Therapeutika wie z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Eletriptan.

Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy-

methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.

EXPERIMENTELLER TEIL

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, ¹ H-NMR und/oder Massenspektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35- 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Alox Aluminiumoxid

BOC tert-Butoxycarbonyl

DC Dünnschichtchromatogramm

DCM Dichlormethan

DIPEA Diisopropylethylamin

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

EE Essigester

HCl Salzsäure

MeOH Methanol

NaOH Natronlauge

TEA Triethylamin tert tertiär

TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

Folgende analytische HPLC-Methode wurde verwendet:

Methode 1 : Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm

Detektion: 230 - 360 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure

Gradient:

Methode 2: Säule: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4.6 x 50 mm

Detektion: 190 - 400 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure Gradient:

Methode 3: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 25 x 4.6 mm

Detektion: 190 - 400 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure Gradient:

Methode 4: Säule: Waters Xbridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm

Detektion: 230 - 360 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ammoniak Gradient:

Methode 5: Säule: Waters Xbridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm

Detektion: 230 - 360 nm Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ammoniak Gradient:

Methode 6: Säule: Waters Xbridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm

Detektion: 230 - 360 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ammoniak

Gradient:

Die folgenden präparativen Methoden wurden zur Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:

Methode 7: Säule: Varian C18 Microsorb, 10 μM, 50 x 160 mm

Detektion: UV gesteuert Fließmittel A: Wasser / 0.2 % TFA Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 8: Säule: Merck Chromolith-prep RP 18 e, 100 x 25 mm Detektion: UV gesteuert

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA Gradient:

Methode 9: Säule: Varian Pursuit XRs, 10 μM, 50 x 250 mm

Detektion: UV gesteuert Fließmittel A: Wasser / 0.2 % TFA Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 10: Säule: Varian C18 Pursuit XRs, 10 μM, 50 x 250 mm

Detektion: UV gesteuert Fließmittel A: Wasser / 0.2 % Ammoniak

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode n : Säule: Waters XBridge C18, 5 μM, 50 x 150 mm

Detektion: MS oder UV gesteuert Fließmittel A: Wasser / 0.3 % Ammoniak Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 12: Säule: Varian Microsorb C18, 10 μM, 50 x 160 mm

Detektion: MS oder UV gesteuert Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA Fließmittel B: Methanol Gradient:

Die folgenden HPLC-Methoden wurden zur präparativen Enantiomerentrennung verwendet:

Methode 13: Säule: Daicel OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm

Detektion: 230 - 360 nm

Fließmittel: n-Hexan + 0.2 % Diethylamin / Ethanol = 70:30

Flußrate: 12 ml/min Gradient: isokratisch

Methode 14: Säule: Daicel AD-H, 250 ^* 4,6 mm, 5 μm, 10 ⁰ C

Detektion: 230 -360 nm

Fließmittel: n-Hexan + 0,2 % Diethylamin / i-Propyl = 85 :15 Flußrate: 1 ml/min

Gradient: isokratisch

Folgende Mikrowellen-Apparatur wurde verwendet: Biotage EmrysOptimizer™

Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 1

1 a)

Eine Mischung aus 2.0 g (14.69 mmol) 3,5-Dimethylanisol und 20 ml Dichlormethan wurde unter Eisbadkühlung mit 5.85 ml (88.0 mmol) Chlorsulfonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde danach 20 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 50 ml Eiswasser gegossen. Man extrahierte mit 100 ml Dichlormethan. Die

organischen Extrakte wurden mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. C ₉ H ₁₁ CIO ₃ S (234.70) [M+H]+ = 234/236 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 9:1 , Rf-Wert = 0.46

1 b)

1.69 g (21.1 mmol) N-Methylaminoethanol (BASF) und 6.68 ml (47.9 mmol) Triethylamin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0 ⁰ C wurden 4.50 g (19.2 mmol) Produkt aus 1 a) gelöst in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Man entfernte die Kühlung und rührte 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 1 N Salzsäure und 5-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. C ₁₂ H ₁₉ NO ₄ S (273.35) [M+H]+ = 274 DC: Kieselgel, Dichlormethan / Ethanol 19:1 , Rf-Wert = 0.43

1 c)

Eine Mischung aus 5.15 g (18.8 mmol) Produkt aus 1 b), 1.75 g (6.60 mmol) Tetrabutyl- ammoniumchlorid (Fluka) und 80 ml Toluol wurde bei 0 ⁰ C zuerst mit 100 ml 35%iger Natronlauge, dann mit 4.18 ml (28.3 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester in 20 ml Toluol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diethylether verdünnt. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase viermal mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im

Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether / Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Ci ₈ H ₂₉ NO ₆ S (387.49) [M+H]+ = 388 DC: Kieselgel, Petrolether / Ethylacetat 7:3, Rf-Wert = 0.59

Eine Mischung aus 6.80 g (17.6 mmol) Produkt 1 c), 8 ml TFA und 100 ml Dichlormethan wurde 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Man versetzte den Rückstand mit 1 N Natronlauge und extrahierte zweimal mit Ethylacetat (organische Extrakte verworfen). Die wässrige Phase wurde mit 2M Salzsäure angesäuert, dann nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ci ₄ H ₂ INO ₆ S (331.29) [M+H]+ = 332 analytische HPLC (Methode 1 ): Retentionszeit = 3.4 min

2.6 ml (23.4 mmol) 1-Methylpiperazin, 1.0 g (4.69 mmol) 3-Amino-N-tert-butyloxycarbonyl- cyclohexanon (AB Chem) und 2.7 ml (49 mmol) Eisessig wurden in 10 ml Methanol gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man portionsweise 1.99 g (9.38 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Hydrogencarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum vom Lösungsmittel

befreit und der Rückstand an RP-Phase (Varian C18 XRS, präparative HPLC-Methode 10) chromatographiert. Ci ₆ H ₃ IN ₃ O ₂ (297.44) [M+H]+ = 298

8.57 ml (8.57 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Toluol wurden in 8 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 850 mg (2.86 mmol) Produkt 1e) gelöst in 2 ml THF versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt.

Anschließend gab man 1 N Natronlauge zu und Wasser. Der Niederschlag wurde abgesaugt und die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt.

Ci ₂ H ₂₅ N ₃ (21 1.35) [M+H]+ = 212 analytische HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 0.29 min

360 mg (1.01 mmol) Produkt 1d), 384 mg (1.20 mmol) TBTU und 151 μl (1.09 mmol) Triethylamin wurden in 5 ml DMF gelöst und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 460 mg (2.18 mmol) Produkt 1f) zugegeben. Man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Zur Trennung des c/s/frans-Gemisches wurde der Rückstand an RP-Phase (Merck Chromolith Speed ROD) chromatographiert (Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure = 90:10 -> 0:100). Man erhielt so das racemische Gemisch der cis- Isomeren:

C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S (524.72)

[M+H]+ = 525 analytische HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 1.53 min

1 h)

31 mg Produkt 1 g (c/s-Diastereomer) wurden nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt. HPLC (Methode 13): Retentionszeiten = 7.3 min (schnell eluierendes Enantiomer), 9.7 min (langsam eluierendes Enantiomer)

Beispiel 2

2a]

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1d) und Produkt 1f) herge- stellt. Zur Trennung des c/s/frans-Gemisches wurde der Rückstand an RP-Phase (Merck Chromolith Speed ROD) chromatographiert (Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure = 90:10 -> 0:100). Man erhielt so das racemische Gemisch der fransisomeren: frans-Diastereomer:

C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S (524.72)

[M+H]+ = 525 analytische HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 1.41 min

110 ml (1 mol) Benzylamin und 156.2 g (1 mol) Cyclohexandion-monoethylenketal, gelöst in 0.8 I Toluol, wurden 2 h am Wasserabscheider gekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in 1 I EtOH aufgenommen. Die Lösung wurde bei 15-20 ⁰ C portionsweise mit 23 g (0.61 mol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 400 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum destilliert. Ci ₅ H ₂₁ NO ₂ (247.33) [M+H] ⁺ = 248

Siedetemperatur = 125-127°C (bei 0.06 mbar)

208 g (0.84 mol) Produkt 3a), 114 g (0.9 mol) Benzylchlorid, 138 g (1.0 mol) Kalium- carbonat und 14 g (0.08 mol) Kaliumjodid wurden in 400 ml λ/-Methylpyrrolidon suspendiert und 24 h bei 80 ⁰ C gerührt. Danach wurde der Ansatz abgekühlt und mit 5

Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Die Kristalle wurden aus MeOH umkristallisiert. C ₂₀ H ₂₃ NO (293.40)

3c)

200g (0.44 mol) Produkt 3c) wurden in 400 ml Wasser suspendiert, mit 100 ml 37 %iger Salzsäure versetzt und bei 60 ⁰ C 2 h gerührt. Danach wurde die Lösung abgekühlt und mit 200 g (1.45 mol) Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden dann in DCM gelöst, das organische Lösungsmittel getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Petrol- ether kristallisiert. C ₂₀ H ₂₃ NO (293.40) [M+H] ⁺ = 294

3d)

1 ml (9.02 mmol) 1-Methylpiperazin und 2.65 g (9.02 mmol) Produkt 3c) wurden in 40 ml THF gelöst und 1 h bei 50 ⁰ C gerührt. Danach wurden bei RT 2.87 g (13.52 mmol)

Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und anschließend 2 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann mit ca. 150 ml DCM versetzt, mit NaHCO ₃ -Lösung ausgeschüttelt und nochmals dreimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. C ₂₅ H ₃₅ N ₃ (377.57) [M+H] ⁺ = 378 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.68 min

644 mg (1.063 mmol) Produkt 3d) (c/s-lsomer) wurden in 25 ml MeOH gelöst und mit 150 mg Katalysator Palladium/C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei RT und 50 psi in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. CnH ₂₃ N ₃ x 2C ₂ HF ₃ O ₂ (425.37) [M+H] ⁺ = 198

384 mg (0.9 mmol) Produkt 3e) und 0.63 ml (4.51 mmol) TEA wurden in 5 ml DMF gelöst und mit 223.4 mg Di-tert-butyl-dicarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 1 1 ) gereinigt. Ci ₆ H _3I N ₃ O ₂ (297.44) [M+H] ⁺ = 298 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.29 min

Zu 1.61 ml (1.61 mmol) einer 1 M Lithiumaluminumhydrid-Lösung in THF wurden bei RT unter Stickstoffatmosphäre 160 mg Produkt 3f), gelöst in 10 ml THF, langsam zugetropft und anschließend 3.5 h bei 75°C gerührt. Dann wurde die abgekühlte Lösung mit wenig Wasser verrührt, mit 4 ml 1 M NaOH versetzt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft.

Ci ₂ H ₂₅ N ₃ (21 1.35)

[M+H] ⁺ = 212 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.30 min

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1d) und Produkt 3g) hergestellt.

C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S x 2C ₂ HF ₃ O ₂ (752.76) [M+H]+ = 525 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.41 min

Analog Beispiel 3e) wurde die Titelverbindung aus Produkt 3d) (frans-lsomer) hergestellt. CnH ₂₃ N ₃ x 2C ₂ HF ₃ O ₂ (425.37) [M+H] ⁺ = 198

Analog Beispiel 3f) wurde die Titelverbindung aus Produkt 4a) hergestellt. Ci ₆ H _3I N ₃ O ₂ (297.44) [M+H] ⁺ = 298

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 4b) hergestellt. Ci ₂ H ₂₅ N ₃ (21 1.35) [M+H] ⁺ = 212

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1 d) und Produkt 4c) hergestellt. C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S (524.72) [M+H]+ = 525 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.32 min

0.5 g (2.5 mmol) S-Amino-cyclopentyl-carbaminsäure-tert-butylester (racemisch eis), 1.73 g (12.5 mmol) Kaliumcarbonat und 0.01 g Kaliumjodid wurden in 20 ml Acetonitril suspendiert. Anschließend wurde 0.48 g (2.5 mmol) Bis-(2-chlor-ethyl)-methylamin-Hydrochlorid zugegeben und 4 h unter Rückfluß gekocht. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde mit DCM verdünnt und mit 1 M HCl extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Ci ₅ H ₂₉ N ₃ O ₂ (283.41 ) [M+H] ⁺ = 201

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 5a) hergestellt. CnH ₂₃ N ₃ (197.32) [M+H] ⁺ = 198

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 5b) und Produkt 1 d) als racemisches Gemisch der beiden c/s-lsomeren hergestellt. C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (624.71 ) [M+H] ⁺ = 51 1 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.43 min

6a)

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1g) als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren hergestellt.

C _3I H ₄₆ N ₄ O ₅ S (586.79) [M+H] ⁺ = 587

6b)

156 mg (0.266 mmol) Produkt 6c) wurden in 5 ml MeOH gelöst und mit 50 mg Katalysator

Palladium/C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT und 50 psi in einer

Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt so die Titelverbindung als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren.

C ₂₄ H ₄₀ N ₄ O ₅ S (496.66) analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.39 min

6c)

75 mg (0.15 mmol) Produkt 6b) wurden in 1 ml Acetonitril gelöst und mit 0.054 ml (0.39 mmol) TEA versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei RT gerührt, dann 16.5 mg (0.15 mmol) Bromethan zugetropft und anschließend 24 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde über präparative HPLC gereinigt (Methode 8) gereinigt. Man erhielt so die Titelverbindung als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren.

C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (638.74)

[M+H] ⁺ = 525 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.41 min

6d)

Produkt 6c) (racemisches Gemisch der c/s-lsomeren) wurde nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als langsam eluierendes Enantiomer.

C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (638.74)

[M+H] ⁺ = 525 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 17.92 min

Beispiel 7

Die Titelverbindung kann analog Beispiel 5 hergestellt werden.

Beispiel 8

8a)

Analog zu Beispiel 1e) wurde die Titelverbindung als Diastereomerengemisch aus 1-lso-

propylpiperazin und tert-Butyl-S-oxo-cyclohexylcarbamat hergestellt. Mittels präparativer HPLC (Methode 11 ) wurden die c/s-lsomeren als Racemat isoliert und gereinigt. Ci ₈ H ₃₅ N ₃ O ₂ (325.49) [M+H] ⁺ = 326

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 8a) hergestellt. Ci ₄ H ₂₉ N ₃ (239.40) [M+H] ⁺ = 240

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung als Gemisch der c/s-lsomeren aus Produkt 8b) und Produkt 1d) hergestellt. C ₂₈ H ₄₈ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (666.79) [M+H] ⁺ = 553 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.44 min

9a]

0.3 g (1.41 mmol) λM-BOC-Aminocyclohexanon und 0.18 ml (1.41 mmol) /V-Ethyl- piperazin wurden in 5 ml THF vorgelegt und mit 0.08 ml (1.41 mmol) Eisessig versetzt.

Nach ca. 30 Minuten wurden 0.6 g (2.81 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben und vom ausgefallenen

Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt.

Ci ₇ H ₃₃ N ₃ O ₂ (311.46)

[M+H] ⁺ = 312 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.45 min

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung als c/s/frans-lsomerengemisch aus Produkt 9a) hergestellt. Ci ₃ H ₂₇ N ₃ (225.37) [M+H] ⁺ = 226

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 9b) und Produkt 1 d) als c/s/fr-ans-lsomerengemisch hergestellt.

9d)

Aus dem Gemisch 9c) wurde die Titelverbindung mittels präparativer HPLC (Methode 9) abgetrennt.

C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (652.77) c/s-Produkt analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.43 min

Beispiel 10

Aus dem Gemisch 9c) wurde die Titelverbindung mittels präparativer HPLC (Methode 9) abgetrennt.

C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (652.77) frans-Produkt analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.33 min

Beispiel 1 1

1 1a)

Analog Beispiel 9a) wurde die Titelverbindung aus λ/-4-BOC-Aminocyclohexanon und λ/-Cyclopropylpiperazin als c/s/frans-lsomerengemisch hergestellt. Ci ₈ H ₃₃ N ₃ O ₂ (323.47)

[M+H] ⁺ = 324 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.08 min

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 11 a) als cis/trans- Isomerengemisch hergestellt. Ci ₄ H ₂₇ N ₃ (237.38)

Analog Beispiel 1 g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 11 b) und Produkt 1 d) hergestellt. Das c/s-lsomer wurde mittels HPLC (Methode 9) isoliert. C ₂₈ H ₄₆ N ₄ O ₅ S (550.76) [M+H] ⁺ = 551 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.57 min

Analog Beispiel 9a) wurde die Titelverbindung aus λM-BOC-Aminocyclohexanon und λ/-Isopropylpiperazin als c/s/frans-lsomerengemisch hergestellt. Ci ₈ H ₃₅ N ₃ O ₂ (325.49) [M+H] ⁺ = 326

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 12a) als c/s/frans-l someren- gemisch hergestellt. Ci ₄ H ₂₉ N ₃ (239.40) [M+H] ⁺ = 240

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 12b) und Produkt 1d) als c/s/frans-lsomerengemisch hergestellt.

Aus dem Gemisch 12c) wurde die Titelverbindung mittels HPLC isoliert. C ₂₈ H ₄₈ N ₄ O ₅ S (55277) c/s-Produkt [M+H] ⁺ = 553 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.87 min

Beispiel 13

Aus dem Gemisch 12c) wurde die Titelverbindung mittels HPLC isoliert.

C ₂₈ H ₄₈ N ₄ O ₅ S (552.77) frans-Produkt

[M+H] ⁺ = 553 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.66 min

Beispiel 14

14a)

Zu 90 mg (2.38 mmol) Natriumborhydrid in ca. 3 ml THF wurden 1 ,1 ml (6.87 mmol) 2-Ethylenhexansäure langsam zugetropft und anschließend über Nacht bei RT gerührt.

Die so hergestellte Hydridlösung wurde zu einer Lösung von 0.27 ml (2.19 mmol)

λ/-Methylhomopiperazin und 642 mg (2.19 mmol) 4-Dibenzylamino-cyclohexanon in ca.

27 ml THF langsam zugetropft und 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und aus dem so erhaltenen Rohprodukt die Titelverbindung als c/s-lsomer mittels HPLC (Methode 11 ) isoliert.

C ₂₆ H ₃₇ N ₃ (391.59)

[M+H] ⁺ = 392 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.30 min

14b)

Analog Beispiel 3e) wurde die Titelverbindung aus Produkt 14a) hergestellt. Ci ₂ H ₂₅ N ₃ (21 1.35) [M+H] ⁺ = 212

Eine Lösung von 135 mg (0.64 mmol) Produkt 14b), 160 mg (0.73 mmol) BOC-Anhydrid und 0.09 ml (0.65 mmol) TEA in 10 ml Methanol wurde 48 h bei RT gerührt. Dananch wurde das Gemisch eingeengt und das Produkt mittels HPLC isoliert. Ci ₇ H ₃₃ N ₃ O ₂ (311.46) [M+H] ⁺ = 312 analytische HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.21 min

Zu 0.18 g (0.58 mmol) Produkt 14c) in 10 ml THF wurde 1 ml (2 mmol) 2M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF langsam zugetropft und anschließend 3 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Ansatz abgekühlt und langsam mit wenig Wasser versetzt. Der ausgefallene Rückstand wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ci ₃ H ₂₇ N ₃ (225.37) [M+H] ⁺ = 226

14e)

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 14d) und Produkt 1 d) hergestellt.

C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (652.77) [M+H] ⁺ = 539 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.29 min

844 mg (1.57 mmol) Produkt 3e), 0.11 ml (1.57 mmol) Acetylchlorid und 1.36 ml (7.82 mmol) DIPEA wurden in 20 ml DCM gelöst und 2 h bei RT gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 10) gereinigt.

Ci ₃ H ₂₅ N ₃ O (239.36) [M+H] ⁺ = 240

Zu 0.69 ml (1.4 mmol) einer 2M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF wurden 124 mg (0.52 mmol) Produkt 15a), gelöst in 10 ml THF, langsam zugetropft. Der Ansatz wurde 4 h bei 75°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit etwas Wasser versetzt, der ausge- fallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ci ₃ H ₂₇ N ₃ (225.37) [M+H] ⁺ = 226

Analog Beispiel 1 g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1 d) und Produkt 15g) hergestellt.

C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S (538.74)

[M+H] ⁺ = 539 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.47 min

1 g (6.53 mmol) 5,5-Dimethyl-3-(Methylamino)-2-cyclohexen-1-on, gelöst in 15 ml EtOH, wurden mit 100 mg Raney-Nickel versetzt und 24 h bei RT hydriert. Dann wurde der Ansatz auf 50 ⁰ C erwärmt und weitere 24 h hydriert. Danach wurde Palladium/Kohle zugesetzt und weitere 24 h bei RT hydriert. Zuletzt wurden 3 ml 6 M NaOH zugefügt und wieder 24 h hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. C ₉ H ₁₇ NO (155.24) analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.61 min

16b)

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 16a) und Produkt 1 d) hergestellt. C ₂₃ H ₃₈ N ₂ O ₆ S (470.62) [M+H] ⁺ = 471

16c)

Zu einer Lösung von 42 mg (0.09 mmol) Produkt 16b) in 5 ml Acetonitril wurden 42 mg (0.1 mmol) Dess-Martin-Periodinan zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Oxidation wurde der Ansatz mit etwas Wasser versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit DCM verrieben und vom ausgefallenen Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt. C ₂₃ H ₃₆ N ₂ O ₆ S (468.61 ) analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 2.22 min

16d)

Zu einer Lösung von 43 mg (0.092 mmol) Produkt 16c) und 10.2 μl (0.092 mmol)

1-Methylpiperazin in 5 ml wasserfreiem THF wurden 5.25 μl (0.092 mmol) Essigsäure gegeben und 30 min bei RT gerührt. Danach wurden 58.34 mg (0.28 mmol) Natriumtri- acetoxyborhydrid zugefügt und 24 h bei RT weitergerührt. Anschließend wurden innerhalb

einer Woche mehrmals einige Tropfen 1-Methylpiperazin, Essigsäure, Natriumtriacetoxy- borhydrid und nach 4 Tagen Molekularsieb zugefügt. Danach wurden das Molekularsieb und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit DCM und Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 9) gereinigt. C ₂₈ H ₄₈ N ₄ O ₅ S (552.77) [M+H] ⁺ = 553 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.76 min

Beispiel 17

Produkt 1g) (racemisches Gemisch der c/s-lsomeren) wurde nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als das schnell eluierende Enantiomer. C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S (524.72 [M+H] ⁺ = 525 HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 7.3 min

Beispiel 18

Produkt 1g) (racemisches Gemisch der c/s-lsomeren) wurde nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als das langsam eluierende Enantiomer. C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S (524.72 [M+H] ⁺ = 525 HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 9.7 min

Beispiel 19

19a)

Aus dem Rohprodukt 14a) wurde das frans-lsomer chromatographisch isoliert (präparative HPLC-Methode 1 1 ). C ₂₆ H ₃₇ N ₃ (391.59) frans-Verbindung [M+H] ⁺ = 392

19b)

Analog Beispiel 3e) wurde die Titelverbindung aus Produkt 19a) hergestellt. Ci ₂ H ₂₅ N ₃ x 3 HCl (320.73) [M+H] ⁺ = 212

19c)

Analog Beispiel 14c) wurde die Titelverbindung aus Produkt 19b) hergestellt. Ci ₇ H ₃₃ N ₃ O ₂ x 3 HCl (420.85) [M+H] ⁺ = 312

IM)

Analog Beispiel 14d) wurde die Titelverbindung aus Produkt 19c) hergestellt.

Ci ₇ H ₃₃ N ₃ O ₂ x 3 HCl (420.85)

Ci ₃ H ₂₇ N ₃ (225.37) analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.304 min

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 19d) und Produkt 1 d) herge- stellt.

C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (652.77)

[M+H] ⁺ = 539

HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.30 min

Aus dem Rohprodukt 8a) wurden mittels präparativer HPLC (Methode 1 1 ) die fransisomeren als racemisches Gemisch isoliert. Ci ₈ H ₃₅ N ₃ O ₂ (325.49) frans-Verbindung [M+H] ⁺ = 326

Analog Beispiel 3g) wurde die Titelverbindung als Gemisch der frans-lsomeren aus Produkt 20a) hergestellt. Ci ₄ H ₂₉ N ₃ (239.40) [M+H] ⁺ = 240

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 20b) und Produkt 1 d) hergestellt.

C ₂₈ H ₄₈ N ₄ O ₅ S x 2C ₂ HF ₃ O ₂ (780.82)

[M+H] ⁺ = 553 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.53 min

Analog Beispiel 15a) wurde die Titelverbindung aus Produkt 3e) und Trifluoressigsäure- anhydrid hergestellt.

Ci ₃ H ₂₂ F ₃ N ₃ O (293.33)

[M+H] ⁺ = 294 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.16 min

Analog Beispiel 15b) wurde die Titelverbindung aus Produkt 21 a) hergestellt.

Ci ₃ H ₂₄ F ₃ N ₃ (279.35)

[M+H] ⁺ = 280 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.36 min

Analog Beispiel 15c) wurde die Titelverbindung aus Produkt 21 b) und Produkt 1 d) hergestellt und mittels HPLC (Methode 9) gereinigt. C ₂₇ H ₄₃ F ₃ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (706.74) [M+H] ⁺ = 593

Analog Beispiel 1e) wurde die Titelverbindung aus λ/-Methyl-homopiperazin und (3-Oxo- cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylester als Diastereomerengemisch hergestellt. Ci ₇ H ₃₃ N ₃ O ₂ (311.46) analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.42 min

Analog Beispiel 1f) wurde die Titelverbindung aus Produkt 22a) als Diastereomerengemisch hergestellt. Ci ₃ H ₂₇ N ₃ (225.37) analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.26 min

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren hergestellt.

C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S (538.74) [M+H] ⁺ = 539

Das racemische Gemisch aus Beispiel 22c) wurde nach HPLC-Methode 14 an chiraler Phase in die Enatiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als schnell eluierendes Enantiomer. C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S (538.74)

[M+H] ⁺ = 539

HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.31 min

Beispiel 23

Das racemische Gemisch aus Beispiel 22c) wurde nach HPLC-Methode 14 an chiraler Phase in die Enatiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als langsam eluierendes Enantiomer. C ₂₇ H ₄₆ N ₄ O ₅ S (538.74) [M+H] ⁺ = 539

HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.57 min

Beispiel 24

Das racemische Gemisch der c/s-lsomeren aus Beispiel 5c) wurde nach HPLC-Methode

13 an chiraler Phase in die Enatiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als langsam eluierendes Enantiomer.

C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₅ S (510.69)

[M+H] ⁺ = 51 1 HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 12.37 min

Beispiel 25

Das racemische Gemisch der c/s-lsomeren aus Beispiel 5c) wurde nach HPLC-Methode

13 an chiraler Phase in die Enatiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als schnell eluierendes Enantiomer.

C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₅ S (510.69)

[M+H] ⁺ = 51 1

HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 6.96 min

1.0 ml (9.4 mmol) 3-Fluornitrobenzol, 2 g (14.1 mmol) Kaliumcarbonat und 1.2 ml (9.4 mmol) λ/-Ethylpiperazin in 20 ml DMF wurden 48 h bei 185°C unter Rückfluß gekocht. Danach wurden nochmals 1.2 ml (9.4 mmol) λ/-Ethylpiperazin zugefügt und weitere 30 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Carbonat abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Ci ₂ H ₁₇ N ₃ O ₂ (235.28) [M+H] ⁺ = 236 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.77 min

550 mg (2.34 mmol) Produkt 26a) und 300 mg Nishimura-Katalysator (Rh/Pt) wurden in 25 ml MeOH suspendiert und 24 h bei RT und 5 bar in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt so die Titelverbindung als Diastereomerengemisch.

Ci ₂ H ₂₅ N ₃ (21 1 .35)

[M+H] ⁺ = 212 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.19 min

Zu einer Lösung von 550 mg (2.34 mmol) Produkt 26a) in 15 ml DCM wurden 613 mg

(2.81 mmol) BOC-Anhydrid und 0.71 ml (5.15 mmol) TEA zugefügt und 48 h bei RT gerührt. Danach wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit DCM gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und über präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Beide Produkte wurden vereinigt.Man erhielt so die Titelverbindung als

Diastereomerengemisch.

Ci ₇ H ₃₃ N ₃ O ₂ (311.46)

[M+H] ⁺ = 312 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.50 min

Analog Beispiel 14d) wurde die Titelverbindung aus 26c) als Diastereomerengemisch hergestellt.

Ci ₃ H ₂₇ N ₃ (225.37) [M+H] ⁺ = 225

Analog Beispiel 1 g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1 d) und Produkt 26d) als Diastereomerengemisch hergestellt. Die Reinigung und die Abtrennung der c/s-lsomeren von den frans-lsomeren erfolgte über präparative HPLC (Methode 10). Ci ₄ H _2I NO ₆ S (538.74) [M+H] ⁺ = 539 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.56 min (c/s-Diastereomer) analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.75 min (frans-Diastereomer)

Das Gemisch der c/s-lsomeren aus Produkt 26e) wurde nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als das schnell eluierende Enantiomer. Ci ₄ H ₂₁ NO ₆ S (538.74) [M+H] ⁺ = 539 HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 26.85 min

Das Gemisch der c/s-lsomeren aus Produkt 26e) wurde nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als das langsam eluierende Enantiomer.

Ci ₄ H ₂₁ NO ₆ S (538.74)

[M+H] ⁺ = 539

HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 31.90 min

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 26a) hergestellt und über präparative HPLC

(Methode 9) gereinigt.

Ci ₃ H ₁₇ N ₃ O ₂ x C ₂ HF ₃ O ₂ (361.32)

[M+H] ⁺ = 248 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.99 min

Analog Beispiel 26b) wurde die Titelverbindung als Diastereomerengemisch aus Produkt 28a) hergestellt. Ci ₃ H ₂₅ N ₃ (223.36) [M+H] ⁺ = 224 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.30 min

28c)

Analog Beispiel 26c) wurde die Titelverbindung als Diastereomerengemisch aus Produkt

28b) hergestellt.

Ci ₈ H ₃₃ N ₃ O ₂ (323.47) analytische HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 1.58 min

Analog Beispiel 14d) wurde die Titelverbindung als Diastereomerengemisch aus Produkt 28c) hergestellt. Ci ₄ H ₂₇ N ₃ (237.38) [M+H] ⁺ = 238 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.58 min

Analog Beispiel 12c) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1d) und Produkt 28d) hergestellt. Nach chromatographischer Reinigung erhielt man das Produkt als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren. C ₂₈ H ₄₆ N ₄ O ₅ S (550.76) [M+H] ⁺ = 551 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.65 min

Beispiel 29

Produkt 6c) (racemisches Gemisch der c/s-lsomeren) wurde nach HPLC-Methode 13 an chiraler Phase in die Enatiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als schnell eluierendes Enantiomer.

C ₂₆ H ₄₄ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (638.74)

[M+H] ⁺ = 525

HPLC (Methode 13): Retentionszeit = 14.83 min

Das Diastereomerengemisch aus Beispiel 26e) wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) in die Diastereomerenpaare getrennt. Man erhielt so die Titelverbindungen 30) und 31 ) als racemisches Gemisch der frans-lsomeren. Ci ₄ H ₂₁ NO ₆ S (538.74) [M+H] ⁺ = 539 analytische HPLC (Methode 5): Retentionszeit = 1.75 min

Beispiel 32

Zu einer Suspension aus 1.5 g (6.34 mmol) (3-Amino-cyclopentyl)-carbaminsäure-te/f- butylester Hydrochlorid, 4.38 g (31.68 mmol) Kaliumcarbonat und 0.1 1 g (0.63 mmol) Kaliumjodid in 36 ml Acetonitril wurden 1.5 g (6.34 mmol) λ/,λ/-Bis(2-chlorethyl)benzylamin hinzugefügt und 4 h unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt das racemische Gemisch der cis- Isomeren.

C ₂ i H ₃₃ N ₃ O ₂ (359.51 ) [M+H] ⁺ = 360

1.8 g (5.01 mmol) Produkt 32a) und 0.2 g Palladium/Kohle in 20 ml MeOH wurden zunächst 48 h bei 50 ⁰ C und 50 psi unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Danach wurden der Ansatz weitere 48 h bei 70 ⁰ C und 50 psi hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt die Titelverbindung als racemisches Genisch der c/s-lsomeren. Ci ₄ H ₂₇ N ₃ O ₂ (269.38) [M+H] ⁺ = 270

450 mg (1.67 mmol) Produkt 32a), 140.5 mg (1.67 mmol) Cyclopentanon und 0.18 ml (3.34 mmol) Essigsäure wurden in 8 ml THF gelöst und im Eisbad gekühlt. Danach wurden portionsweise 531 mg (2.51 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde filtriert und eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als racemisches Genisch der c/s-lsomeren. Ci ₉ H ₃₅ N ₃ O ₂ (337.5) [M+H] ⁺ = 338

Analog Beispiel 14d) wurde dieTitelverbindung aus Produkt 32c) hergestellt. Man erhielt die Titelverbindung als racemisches Genisch der c/s-lsomeren. Ci ₅ H ₂₉ N ₃ (251.41 ) [M+H] ⁺ = 252 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 0.30 min

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren aus Produkt 1 d) und Produkt 32d) hergestellt. C ₂₉ H ₄₈ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (678.81 ) [M+H] ⁺ = 565 analytische HPLC (Methode 2): Retentionszeit = 1.53 min

32f)

Das racemische Gemisch aus Beispiel 32e) wurde nach HPLC-Methode 14 an chiraler Phase in die c/s-Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als das schnell eluierende Enantiomer. 5 C ₂₉ H ₄₈ N ₄ O ₅ S (564.78) [M+H] ⁺ = 565 HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.66 min (schnell eluierendes Enantiomer)

_Q

Das racemische Gemisch aus Beispiel 32e) wurde nach HPLC-Methode 14 an chiraler Phase in die c/s-Enantiomere aufgetrennt. Man erhielt so die Titelverbindung als das langsam eluierende Enantiomer. C ₂₉ H ₄₈ N ₄ O ₅ S (564.78) 5 [M+H] ⁺ = 565

HPLC (Methode 14): Retentionszeit = 1.77 min (langsam eluierendes Enantiomer)

0

33a)

Zu einer Lösung aus 440 mg (2.35 mmol) frans-te/f-Butyl-S-hydroxycyclobutylcarbamat und 0.74 ml (9.4 mmol) wasserfreiem Pyridin in 7 ml DCM wurden unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre 498 mg (2.59 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid zugefügt und bei RT gerührt. Nach einigen Stunden wurde noch etwas DMAP zugefügt und weitere 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EE verdünnt, einmal mit 20%iger Zitronensäurelösung ausgeschüttelt, fünfmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat eingeengt. Ci ₆ H ₂₃ NO ₅ S (341.42) [M+NhUr = 359 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 2.50 min

800 mg (2.34 mmol) Produkt 33a) wurden in 2 ml (18.03 mmol) 1-Methylpiperazin gelöst und mit 20 mg (0.16 mmol) DMAP versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht im Mikrowellengerät auf 100 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 11 ) gereinigt. Ci ₄ H ₂₇ N ₃ O ₂ (269.38) [M+H] ⁺ = 270

Zu 500 mg (1.3 mmol) Produkt 33b) in 12 ml wasserfreiem THF wurden 3.9 ml (7.8 mmol) 2M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF langsam zugetropft und anschließend 4 h unter Rückfluß gerührt. Danach wurde der Ansatz abgekühlt und langsam mit wenig Wasser (3

bis 4 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 ml 2M etherischer Salzsäure verrieben und das Lösungsmittel abgedampft.

Ci ₀ H ₂₁ N ₃ x 3 HCl (292.68) analytische HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 096 min

33d)

Analog Beispiel 1g) wurde die Titelverbindung aus Produkt 1 d) und Produkt 33c) hergestellt.

C ₂₄ H ₄₀ N ₄ O ₅ S x C ₂ HF ₃ O ₂ (610.69)

[M+H] ⁺ = 497 analytische HPLC (Methode 3): Retentionszeit = 1.56 min

Beispiel 34

34a)

Analog Beispiel (1e) wurde 3-(tert-Butyloxycarbonyl-amino)-cyclohexanon mit 1-Benzyl- piperazin umgesetzt. Man erhielt das Produkt als Diastereomeren-Gemisch, das chromatographisch in die racemischen eis- und frans-Gemische getrennt wurde (HPLC-Methode 10). c/s-Racemat:

C ₂₂ H ₃₅ N ₃ O ₂ (373.5)

[M+H] ⁺ = 374 analytische HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.24 min

tra ns-Racemat:

C ₂₂ H ₃₅ N ₃ O ₂ (373.5)

[M+H] ⁺ = 374 analytische HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.29 min

Das c/s-Racemat aus Beispiel (34a) wurde analog Beispiel (1f) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhielt das Produkt als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren. Ci ₈ H ₂₉ N ₃ (287.4) [M+H] ⁺ = 288 analytische HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.69 min

Das Produkt aus Beispiel (34b) wurde analog Beispiel (1 g) weiter umgesetzt. Man erhielt das Produkt als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren.

C ₃₂ H ₄₈ N ₄ O ₅ S (600.8)

[M+H] ⁺ = 601 analytische HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.79 min

34d)

Das Produkt aus (34c) (86 mg, 0.14 mMol) wurde in 10 ml Methanol gelöst, mit 50 mg

Pd/Kohle (10%) versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Man erhielt das

Produkt als racemisches Gemisch der c/s-lsomeren.

Ausbeute: 63 mg (60% der Theorie)

C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₅ S (510.7)

[M+H] ⁺ = 51 1 analytische HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.62 min

Beispiel 35

Analog Beispiel (34) wurde das Produkt, ausgehend vom frans-Racemat aus Beispiel (34a) in drei Syntheseschritten hergestellt. C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₅ S (510.7) [M+H] ⁺ = 51 1 analytische HPLC (Methode 6): Retentionszeit = 1.44 min

Beispiel 36

Analog Beispiel (34) wurde das Produkt, ausgehend von 4-(tert-Butyloxycarbonyl-amino)- cyclohexanon, in vier Syntheseschritten hergestellt C ₂₅ H ₄₂ N ₄ O ₅ S (510.7) [M+H] ⁺ = 51 1

analytische HPLC (Methode 4): Retentionszeit = 1.68 min

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutischer Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg

Mannitol 500 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel Il

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50 .0 mg

(2) Milchzucker 98 .0 mg

(3) Maisstärke 50 .0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15 .0 mg (5) Magnesiumstearat 2 .0 mg

215 .0 mg

Herstellung:

(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel III

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg

(2) Milchzucker 136 .0 mg

(3) Maisstärke 80 .0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg

(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg

600 .0 mg

Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel IV

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg

(4) Magnesiumstearat 2.0 mg

160.0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel V

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg

430.0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel VI

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg