NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE FLUORO QUINOLEINE CARBOXYLIQUE-3 ET LEUR

PREPARATION

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1'acide fluoro quinoléine carboxylique-3 de formule générale :

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Hal est un atome d'halogène, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent.

Dans le brevet US 4 970 213 ont été décrites des acides fluoro-6 quinoléine carboxyliques de structure :

dans laquelle Hal est un atome de fluor ou de chlore, utiles comme intermédiaires pour la préparation de benzonaphtyridines-1 ,8 ayant une activité antimicrobienne.

Les nouveaux dérivés de la quinoléine selon la présente invention sont également utiles pour la préparation de dérivés de la benzo- naphtyridine-1 ,8 antimicrobiens, mais permettent d'obtenir des ren¬ dements améliorés et évitent ainsi de mettre en oeuvre le procédé en passant intermédiairement par des produits instables.

Dans la formule générale (I) lorsque R représente un radical alcoyle, ce dernier est droit ou ramifié et contient 1 à 4 atomes de carbone; par ailleurs le symbole Hal est avantageusement choisi parmi le chlore ou le fluor.

Selon la présente invention les nouveaux dérivés de la quinoléine de formule générale (I) peuvent être préparés par cyclisation en milieu réducteur acide d'un dérivé nitré de formule générale :

dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R- _| est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R2 est défini comme R- _j ou représente un radical carbamoyle ou cyano, suivie éven- tuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine pour lequel R est un atome d'hydrogène.

Le traitement en milieu acide s'effectue en présence de fer, à une température comprise entre 0 et 130°C, au moyen de tout acide orga¬ nique ou minéral qui n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple on opère au moyen de l'acide acétique ou de l'acide for- mique, il est également possible d'opérer au moyen d'acide chlorhy- drique dilué ou d'acide sulfurique dilué en milieu hydro-alcoolique. Il est bien entendu que le choix de l'acide est fonction du produit attendu. Dans le cas où l'on veut obtenir l'acide de formule générale (I), il est avantageux d'opérer dans un acide plus fort, dans des conditions où l'hydrolyse de l'ester s'effectue simultanément; il peut également être avantageux d'opérer à partir du produit de for¬ mule générale (II) pour lequel 2 est cyano. Il est bien,entendu que dans les cas où l'on a obtenu l'ester et où l'on veut obtenir l'acide de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène, l'hy¬ drolyse de l'ester peut être également mise en oeuvre après la réac¬ tion de cyclisation, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule.

Le cas échéant l'hydrolyse de l'ester s'effectue en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou éthanesulfonique. Elle peut aussi être effectuée en milieu hydroalcoolique basique (soude, potasse par exemple) .

Le dérivé nitré de formule générale (II) peut être préparé par action d'un dérivé de l'acide malonique de formule générale : 2-CH2-C00R-! (III)

dans laquelle R- _j et 2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé du nitrobenzaldéhyde de formule générale :

dans laquelle Hal est défini comme précédemment.

La réaction s'effectue généralement en milieu basique [par exemple en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium) , d'un hy- drure (hydrure de sodium) ou d'un alcoolate à une température com¬ prise entre 0 et 150°C, dans un solvant organique tel qu'un anhydride (anhydride acétique par exemple) ou tel qu'un a ide (diméthyl- formamide, N-méthylpyrrolidone par exemple) en opérant en présence de tamis moléculaires ou de tout autre agent desséchant ou encore dans un mélange de solvants comme un mélange solvant aprotique polaire/anhydride acétique (diméthylformamide/anhydride acétique, N- méthyl pyrrolidone/anhydride acétique par exemple) . Il est également possible d'opérer en milieu biphasique. Il n'est pas indispensable d'isoler le produit de formule générale (II) pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante.

Le fluoronitrobenzaldéhyde de formule générale (IV) est obtenu par nitration du fluorobenzaldéhyde de formule générale :

dans laquelle Hal est défini comme précédemment.

la réaction s'effectue avantageusement par l'acide nitrique concentré sous forme d'un mélange sulfonitrique, ou d'un mélange acide nitrique/acide acétique, à une température comprise entre 0 et 90°C.

Le chloro-4 fluoro-3 benzaldehyde peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande européenne EP 289 942.

Selon l'invention les nouveaux dérivés de la fluoro quinoléine de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :

dans laquelle soit R3 (qui représente un radical alcoyle, fluoroal- coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino) et Het (qui est un radical hétérocyclyle azoté), sont tels que définis pour les substituants en position -1 et -8, dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004745, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyal- coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophênyle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azé- tidinyle-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut être un atome d'hydrogène ou tin radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les par- ties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote au¬ quel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons conte¬ nant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxy¬ gène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N- alcanoyl amino ou aminoalcoyl phénylamino, et substitué en positions -2 et -3 par des radicaux R5 et Rg identiques ou différents qui re¬ présentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcenyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, ni-

tro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogenoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R5 et Rg qui représentent des radicaux alcoyle] , étant entendu que les radicaux alcoyle et al- canoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

Ces dérivés de la benzonaphtyridine sont utiles comme antimicrobiens.

Les dérivés de la quinoléine selon la présente invention sont égale¬ ment utiles pour la préparation des intermédiaires de formule géné¬ rale (XI) définis ci-après qui sont les précurseurs de dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) .

Selon l'invention les benzo[b]naphtyridines-1 ,8 de formule générale (VI) peuvent être obtenues à partir des produits selon l'invention en opérant de la manière suivante :

On prépare un chloro fluoro ester de formule générale :

dans laquelle Hal et R sont définis comme précédemment, par chlora¬ tion du dérivé de l'acide fluoroquinoléine carboxylique de formule générale (I) dont le cas échéant la fonction acide est préalablement protégée (lorsque R est une atome d'hydrogène) .

La chloration s'effectue au moyen des agents de chloration connus qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on opère par action du chlorure de phosphoryle, du chlorure de sulfuryle ou du pentachlo- rure de phosphore à une température comprise entre 0 et 150°C.

Lorsque l'on veut obtenir l'acide de formule générale (VII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on effectue l'hydrolyse de l'ester obtenu par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection et l'élimination du radical protecteur peuvent être réalisées par tout groupement compatible et dont la mise

en oeuvre et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. iley Interscience Publication (1981), ou par Me OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peut être obtenu à partir de l'acide chloro fluoro quinoléine carboxylique de formule générale (VII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, selon ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 ou US 4 970 213.

Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peut également être obtenu à partir de l'ester de formule générale (VII) en opérant comme suit :

Une aminé de formule générale :

R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII)

dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R est un radical alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzylcarba- moyle, hydroxyéthylcarbamoyle, dialcoylaminoêthylcarbamoyle ou dial- coylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué sur l'azote par un radical alcoyle, (les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone) , est condensée sur la chloro fluoro quinoléine de formule générale (VII) dans laquelle R est un radical alcoyle, de manière à obtenir un fluoro ester de formule générale :

dans laquelle Hal, R, R3 et R7 sont définis comme précédemment.

La condensation s'effectue en milieu basique dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple) , un amide (diméthylformamide, N-méthyl pyrrolidone par exemple) , un éther (tétrahydrofuranne par exemple) , un sulfoxyde (di éthylsulfoxyde par exemple) , un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chlo- robenzène par exemple) ou un alcool à une température comprise entre -10 et 120°C.

A titre d'exemple les bases utilisées peuvent être choisies parmi les carbonates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium) , les alcoolates ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium) .

Il est entendu que, dans l'alternative où le symbole R3 représente un radical carboxyalcoyle, ce dernier est protégé préalablement à la réaction. L'élimination du radical protecteur est effectuée de préférence après la réaction d'oxydation, sur le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) décrit ci-après. La protection et la libération de la fonction acide s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes qui ont été citées précédemment.

La fluoro quinoléine de formule générale (IX) est cyclisée en milieu basique pour préparer la tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :

dans laquelle Hal, R3 et R sont définis comme précédemment.

La réaction s'effectue à une température comprise entre -70 et 120°C en présence d'une base comme un alcoolate (éthylate de sodium, méthylate de sodium, t.butylate de potassium par exemple) , un hydrure

alcalin (hydrure de sodium par exemple) , ou encore un hydroxyde alcalin en opérant par transfert de phase. On opère avantageusement dans un solvant aprotique polaire (par exemple diméthylformamide, tétrahydrofuranne) ou dans un alcool (éthanol, méthanol par exemple) dans un glyme ou dans un glycol (éthylène glycol par exemple) . Lorsque l'on effectue la réaction par transfert de phase, on opère avantageusement dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, la base étant en solution dans la. phase aqueuse.

La tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (X) est oxydée pour préparer la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :

dans laquelle Hal, R3 et 7 sont définis comme précédemment.

L'oxydation s'effectue par l'eau oxygénée, éventuellement en présence d'iodure de potassium, dans un solvant organique tel qu'un alcool

(éthanol par exemple), à une température comprise entre 0 et 120°C.

Il est également possible d'opérer en milieu biphasique dans un mélange eau/solvant chloré (dichloromëthane, dichloroéthane...) .

L'hêtérocycle Het est condensé sur la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (XI) ou l'acide correspondant pour préparer un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) , en opérant selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004745 puis le cas échéant par transformation de l'ester, de l'amide ou du nitrile obtenu en un acide de formule générale (VI) . Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) sont des antimicrobiens dont les activités ont été décrites dans la demande européenne et le brevet américain cités ci-dessus. Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule

générale (VI) pour lesquels Het est un radical azétidinyle présentent également des propriétés antibactériennes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram positifs et aussi sur les germes gram négatifs. In vitro, ils sont actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 μg/crn^ sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 μg/crn^ sur Escherichia coli souche NIHJ JC2. In vivo, ils sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale.

Les nouveaux produits selon la présente invention, ainsi que les produits auquels ils conduisent, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les nouveaux intermédiaires de formule générale (I) pour lesquels R est un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) , de l'ammoniac ou d'une aminé sur un produit selon l'invention dans» un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un aci'de organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.

Comme exemples de sels, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino- terreux (magnésium, calcium) , le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, tri éthylamine, triéthylamine, éthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-diben- zyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) , ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhy-

drates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthio- nates) .

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la 5 présente invention.

EXEMPLE

A une solution de 56,5 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde dans 92 cm ³ d'anhydride acétique, on ajoute, sous agitation, en dix mi¬ nutes 62,8 g de malonate d'éthyle et 51 g de bicarbonate de sodium. • _j O La suspension est maintenue 1 heure à environ 20°C puis chauffée 3 heures à une température d'environ 75°C. A cette température on verse, en 30 minutes, 400 cm 3 d'acide acétique glacial puis 65 cπv- ³ . d'eau. On laisse la température se stabiliser à 50°C environ et l'on agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 39 g de fer en 5 poudre, par fractions, en 2 heures, au mélange réactionnel. La tempé¬ rature s'élève à environ 85°C et la suspension est maintenue 1 heure supplémentaire à cette température. Les sels de fer formés sont esso¬ rés à 80°C environ, puis lavés par 2 fois 150 cm ³ d'acide ac ^é tique glacial. Le filtrat et les phases acides de lavage sont réunis et 0 3 additionnés à 700 cm d'eau, le précipité obtenu est essoré à 20°C

3 environ et lavé par 3 fois 500 cm d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 JcPa) à 50°C environ. On obtient 53,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile sous forme d'un solide crème fondant à 242°C.

5 Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde est préparé de la manière suivante :

3 A 520 cm d'acide sulfurique, sous agitation, refroidi, à 0°C, on ajoute, en 30 minutes, 60 cm d'acide nitrique fumant. A la solution obtenue, on ajoute, en 30 minutes, à environ 0°C, 100 g de difluoro- 0 3,4 benzaldehyde. On laisse remonter la température à environ 20°C et agite encore 3 heures à cette température. Après refroidissement à environ 5°C, le mélange réactionnel est versé, en 30 minutes, sous

forte agitation, dans 1200 g de glace pilée. On laisse la température

3 remonter à environ 20°C et extrait par 2 fois 600 cm de toluène. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 1 000 cm ³ d'eau, et concentrées sous pression réduite (20kPa) à 50°C. On obtient 113 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde sous forme d'une huile brune qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Un échantillon purifié de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldehyde donne les caractéristiques suivantes :

PE(6,66 Pa)=46°C. Spectre de RMN(400 MHz, DMSO, T=298°K)

10,20 ppm(1H, 1s) ; 8,5 ppm(1H, 1q) ; 8,05 ppm(1H, 1q)

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante :

Exemple d'utilisation 1

A 200 cm ³ de chlorure de phosphoryle, on ajoute en 10 minutes, sous agitation, à 20°C, 50 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile. La suspension est chauffée à une température voisine de 70°C et maintenue à cette température pendant 3 heures. Après refroidissement à environ 10°C, la solution obtenue est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 000 cm ³ d'eau et 1 000 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 20°C et extrait par 2 fois 500 cm ³ de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 000 cm ³ d'eau, 1 000 cm ³ d'eau additionnés de bicarbonate de sodium jusqu'à pH=7, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 40°C. On obtient 45,6 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 108°C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. La chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro- 6,7 quinoléine est convertie en acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 selon les méthodes habituelles et peut conduire ainsi aux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 décrits dans le brevet US 4 970 213.

Exemple cTntilisatipn 2

Préparation de l'êthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl . N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :

A une solution de 72 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et

45,1 g de N-méthyl, N-b éthoxycarbonyléthyl aminé dans 750 cm ³ de toluène on ajoute 56,2 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 90°C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 400 cm d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 50°C. On obtient 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

Préparation de l'êthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :

A une solution de 26,6 g d'éthylate de sodium portée à reflux dans

3 900 cm d'éthanol absolu on ajoute en 80 minutes, une solution de

94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b éthoxy¬ carbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 300 cm ³ d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours à reflux, est agitée 15 minutes

3 supplémentaires. On verse ensuite, en 30 minutes, 38 cm d'acide acé¬ tique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémen-

3 taires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 500 cm d'eau. a suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité est

3 essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 300 cm d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 71,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahy- dro-1,2,3,4 benzo[b] aphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 188°C.

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :

A une suspension de 71 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1

3 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 1000 cm d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de

3 3,78 g d'iodure de potassium dans 20 cm d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on ajoute à cette température, en 60 minutes, 3 30 cm d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on verse, en 5 minutes, une solution de 11,4 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm ³ d'eau. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 300 cm ³ d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite

(20 kPa) à environ 60°C. On isole 73 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 270°C.

Exemple d'utilisation 3

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :

A une solution de 10 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 9,7 g de N-éthyl, N-b éthoxycarbonyléthyl aminé dans 120 cm ³ de toluène, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 90°C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange ractionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 100 cm ³ d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 13 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :

A une solution de 16,1 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 600 cm ³ d'éthanol absolu on verse, en 60 minutes, une solution de

68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-b éthoxycarbonylé¬ thyl) amino-2 quinoléine dans 200 cm ³ d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours, à reflux, est agitée 60 minutes supplémentaires- On verse, ensuite, en 30 minutes, 20 cm ³ d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 400 cm ³ d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 200 cm ³ d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 52,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 152°C.

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :

A une suspension de 33 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo- 4 têtrahydro-1 , ,3, benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 1000 cm ³ d'étha¬ nol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 1,7 g d'iodure de potassium dans 10 cm ³ d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 30 minutes, 12,7 cm ³ d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est^ maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on verse en 5 minutes une solution de 6 g de thiosulfate de sodium dans 20 cm ³ d'eau. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 150 cm ³ d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 28,7 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 ben-zo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'une solide jaune clair fondant à 270°C.

Exemple d'utilisation 4

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N- b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :

A une solution de 3,48 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 3 g de N-cyclopropyl N-b éthoxycarbonyléthyl a iné dans 10 cm ³ de toluène, on ajoute 3 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 15 heures à cette temprerature. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis on ajoute 30 cm ³ d'eau et 4,5 cm ³ d'acide acétique. Après décantation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm ³ d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 3,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N- cyclopropyl N-b éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine brute sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour l'étape ultérieure.

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :

A une solution de 1,6 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 40 cm ³ d'éthanol absolu on ajoute, en 60 minutes, une solution d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-b éthoxycarbo¬ nyléthyl) amino-2 quinoléine dans 20 cm ³ d'éthanol absolu. La solution obtenue est agitée 60 minutes supplémentaires, à reflux. On verse ensuite, en 10 minutes, 2,6 cm ³ d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 5 minutes, toujours à reflux, 26 cm ³ d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 10 cm ³ d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. on isole 1,25 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 brute sous forme d'un solide jaune fondant à 172°C.

Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :

A une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 14 cm ³ d'étha-

nol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,053 g d'iodure de potassium dans 0,5 cm ³ d'eau. La suspension est chauffée à 77 °C et on verse à cette température, en 5 minutes, 0,5 cm ³ d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 60 minutes supplémentaires puis refroidi à environ 20"C. A cette température on verse en 5 minutes, 1,06 cm ³ d'une solution 1N de thiosulfate de sodium. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 10 cm ³ d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 0,7 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 brute sous forme d'un solide blanc ocre fondant à 210°C.

Exemple d'utilisation 5

L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante :

A une solution de 16,3 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 10 g de N-méthyl N-b-cyanoéthyl aminé dans 160 cm ³ de toluène, on ajoute 19,08 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réaction¬ nel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 50 cm ³ d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :

A une solution de 8,74 g de terbutylate de potassium dans 200 cm ³ de tétrahydrofuranne refroidi à -10°C on verse, en 60 minutes, une solu¬ tion de 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-cya¬ noéthyl amino)-2 quinoléine dans 50 cm ³ de tétrahydrofuranne. La

suspension obtenue est agitée toujours à -10°C durant 30 minutes sup¬ plémentaires. On verse ensuite 4 cm ³ d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le mé¬ lange brut réactionnel est repris par 200 cm ³ d'un mélange hydroal- coolique éthanol/eau (70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 2 fois par 50 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa) . On isole 16,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 144°C.

La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 est préparée de la manière suivante :

A une suspension de 8,6 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 té- trahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 350 cm ³ d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,47 g d'iodure de potassium dans 5 cm ³ d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et additionnée à cette température, en 10 minutes, de 4 cm ³ d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on ajoute, en 5 minutes, 10 cm ³ d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C en¬ viron et lavé par deux fois 20 cm ³ d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 8 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 380°C.

La cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante:

Une suspension de 2,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 100 cm ³ de diméthylsulfoxyde est chauffée à 80°C en présence de 2 cm ³ de N-méthyl pipérazine. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 8 heures. La solution obtenue est refroidie à température ambiante et agitée à cette température durant 15 heures. Le précipité formé est filtré, lavé par 3 fois 20 cm ³ d'eau, et séché sous vide (20 kPa) à 50°C. On

obtient 2,6 g de cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un précipité jaune fondant à 335°C.

L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé de la manière suivante :

Une suspension de 2 g de cyano-3 fluoro-7 mêthyl-1 (méthyl-4 pipéra- zinyl-l)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est chauffé à reflux dans 40 cm ³ d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 15 heures. La solution obte¬ nue est refroidie à température ambiante. Le produit qui cristallise est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, et séché sous pression réduite (20 kPa) à 50°C. On obtient 1,5 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 monochlorhydrate sous forme de cristaux jaunes fondant à 290°C (décomposition) .

Exemple d'utilisation 6

'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-b (N' ,N'-diméthylamino- carbonyléthyl) amino]-2 quinoléine est préparée de la manière sui- vante :

A une solution de 26 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 qui¬ noléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 25 g de N-méthyl N-b (N' ,N'-diméthylaminocarbonyléthyl) aminé dans 300 cm ³ de toluène, on ajoute 31 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 100 cm ³ d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-b (N',N'- diméthylaminocarbonyl éthyl) amino]-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 est préparée de la manière sui¬ vante :

A une solution de 15,7 g de terbutylate de potassium dans 150 cm ³ de tétrahydrofuranne refroidi à 0°C on ajoute, en 75 minutes, une solu¬ tion de 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 N-méthyl N-b (N',N'~ diméthylaminocarbonyl éthyl) amino-2 quinoléine dans 150 cm ³ de té¬ trahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à 0°C du¬ rant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute 8 cm ³ d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le mélange brut réactionnel est repris par 200 cm ³ d'un mélange hydroalcoolique éthanol/eau (70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 100 cm ³ d'eau, puis séché sous vide (20 kPa) . On isole 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune citron fondant à 206°C .

La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 est préparée de la manière suivante :

A une suspension de 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 dans 1000 cm ³ d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solu¬ tion de 1,35 g d'iodure de potassium dans 10 cm ³ d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 20 minutes, 25 cm ³ d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on coule,en 5 minutes, 30 cm ³ d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 60 cm ³ d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 19,5 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 324°C.

Une suspension de 2,96 g de difluoro-7,8 N,N-diméthyl oxo-4 méthyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3, de 1,12 g de mé¬ thyl-1 pipérazine et de 1,55 g de carbonate de potassium dans 100 cm ³ de dimêthylsulfoxyde est chauffée 5 heures, sous agitation, à environ 80°C. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm ³ d'eau ; l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm ³ d'eau et 2 fois 30 cm ³ d'éthanol.

On obtient 2,3 g de N,N diméthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipéra- zinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 275°C.

Une solution de 0,5 g de N,N-dimêthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 carboxa- mide-3 dans 10 cm ³ d'acide chlorhydrique aqueux 6N est chauffée, sous agitation à environ 95°C, pendant 5 heures. Après refroidissement à environ 20°C, l'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 20 cm ³ d'eau et 2 fois 10 cm ³ d'éthanol.

Le produit obtenu est mis en suspension dans 30 cm ³ d'eau ; on ajoute 0,6 cm ³ de potasse aqueuse N et agite 1 heure à environ 20°C. L'inso¬ luble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm ³ d'eau et 2 fois 10 cm ³ d'éthanol. Après recristallisation dans 15 cm ³ diméthyformamide, on obtient 0,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 354°C.

Exemple d'utilisation 7

L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b aminocarbonyléthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante :

A une solution de 4 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 qui¬ noléine préparée comme décrit à l'exemple d'utilisation 1 et 3 g de N-méthyl N-b-aminocarbonyléthyl aminé dans 40 cm ³ de toluène, on ajoute 4,4 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette

température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 25 cm ³ d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 4,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b-ami- nocarbonylethyl amino)-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.

La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :

A une solution de 1,8 g de terbutylate de potassium dans 50 cm ³ de tétrahydrofuranne refroidi à 0°C on ajoute, en 30 minutes, une solu¬ tion de 4,23 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-b- amino¬ carbonyléthyl amino)-2 quinoléine dans 20 cm ³ de tétrahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à 0°C durant 30 minutes supplémentaires puis on verse 2 cm ³ d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le brut réactionnel est repris par 10 cm ³ d'un mélange hydroalcoolique étha- nol/eau ( 70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 10 cm ³ d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa) . On isole 1,6 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune, fondant à 182°C.

La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :

A une suspension de 1,3 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo- 4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 25 cm ³ d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,1 g d'io- dure de potassium dans 1 cm ³ d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et additionnée à cette température, en 5 minutes, de 1,5 cm ³ d'eau oxygénée à 33 % en poids . Le mélange réactionnel est maintenu à re- flux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on ajoute 1 cm ³ d'une solution de thiosul- fate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 5 cm ³ d'eau. Le produit humide obtenu est séché

sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 1,1 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphty- ridine-1,8 sous forme d'un solide orangé fondant à 318°C .

Une suspension de 1,3 g de difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-18 carboxamide-3, de 0,54 g de méthyl-1 pipéra- zine et de 0,75 g de carbonate de potassium dans 25 cm ³ de diméthyl- sulfoxyde est chauffée à environ 80°C pendant 6 heures. Après refroi¬ dissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm ³ d'eau. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm ³ d'eau et 2 fois 20 cm ³ d'éthanol.

Le produit obtenu est chromatographié sur 20 g de gel de silice (0,063-0,200 mm) en suspension dans un mélange de dichlorométhane à 10 % de méthanol. On élimine de impuretés réactionnelles par élution avec 500 cm ³ de ce mélange de solvants. Le produit attendu est en- suite élue par 500 cm ³ du même mélange de solvants. Après concentra¬ tion à sec, sous pression réduite (20 kPa) à envion 40°C, le résidu solide est recristallisé dans 25 cm ³ de diméthylformamide, essoré et lavé par 2 fois 30 cm ³ d'éthanol à environ 70°C.

On obtient 0,6 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazine-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 265°C.

L'acide fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxyliςrue-3 est préparé dans les conditions de l'exemple d'utilisation 2, mais à partir de 0,3 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 50 cm ³ d'eau ; l'insoluble est essoré et lavé par 2 fois 10 cm ³ d'eau.

Le produit obtenu est mis en suspension dans 20 cm ³ d'eau, additionné de 0,4 cm ³ d'une solution de potasse aqueuse N et agité pendant 1 heure à environ 20°C. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 10 cm ³

d'eau, 2 fois 10 cm ³ d'éthanol et recristallisé dans 20 cm ³ de dimé¬ thylformamide.

On obtient 0,17 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )- 8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 354°C.