Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Hetero¬ cyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Heilmit- tel, insbesondere als Hemmstoffe der Blutplättchenaggre- gation.

In der EP-A 449 079 und der EP-A 530 505 sind Hydantoin- derivate beschrieben, die thrombozytenaggregationshem- mende Wirkungen aufweisen. Die EP-A 512 831 beschreibt Verbindungen, die die Fibrinogenbindung an Blutplättchen und dadurch die Aggregation der Plättchen verhindern. Weitere Untersuchungen zeigten, daß auch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Hemmstoffe der Blut- plättchenaggregation sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Hetero¬ cyclen der allgemeinen Formel I

worin

z 1 ¹ —c- oder —C— bedeutet;

ERSÄΓZBLAΓT (REGEL 26)

0 S

, II II

1-- —C—, —C— oder —CH ₂ ^— bedeutet ;

Y -(CH ₂ ) _ιrι CO-, wobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, oder -CHR ^s -CO- oder

bedeutet; r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet;

A —CHR ¹ —, -NR ¹ — oder X ¹ —CgH ₄ —CH=C _\ bedeutet;

B -CH - oder -0- bedeutet; -COW ¹ , Tetrazolyl, -S0 ₂ -OH oder -S0 ₂ -NHR ⁹ bedeutet; W ¹ Hydroxy, (C ₁ -C ₂₈ )-Alkoxy, (Cg-C ₁₄ )- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, ge- gebenenfalls substituiertes (Cg-C-^J-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-( (C^-C-^gJ-Alkyl)-amino bedeutet; R Wasserstoff oder (C* _L -Cg)-Alkyl bedeutet;

-(CH ₂ ) ₊ t^ N- -XX oder

-(CH ₂ ) _n -NH-X oder -(CH ₂ ) _p -CgH ₄ -(CH ₂ ) _q -NH-X oder -(CH ₂ ) - C(=NX)-NH ₂ oder -(CH ₂ )p-CgH ₄ -(CH ₂ ) _q -C(=NX)-NH ₂ bedeutet, worin n für eine Zahl von 1 bis 6 steht, p und q unab¬ hängig voneinander für eine Zahl von 0 bis 3 stehen und t

ERSATZBLAπ(REGEL28)

für eine Zahl von 0 bis 2 steht, wobei aber, wenn A -CHR ¹ - oder -NR ¹ - bedeutet, B und Z ² -CH ₂ - bedeuten, Y -(CH ₂ ) _m CO-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, be¬ deutet, R Wasserstoff bedeutet und r die Zahl 1 ist, dann nicht zugleich

R ¹ -(CH ₂ ) _t ,— —X oder —(CH ₂ ) _n ,NH—X oder

-(CH ₂ ) _p ,-C(=NX)-NH ₂ bedeuten kann, worin n' für eine Zahl von 1 bis 4, p' für eine Zahl von 1 bis 3 und t' für die Zahlen 1 oder 2 steht;

X Wasserstoff, (C-^-CgJ-Alkyl, (C^ _^ -C )-Alkylcarbonyl, (C-^-C )-Alkoxycarbonyl, (C^-C^g)-Alkylcarbonyloxy- (C^-Cg)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C-4)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryloxycarbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alkoxy¬ carbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Cyano, Hydroxy, (C^-Cg)-Alkoxy oder Amino oder einen Rest der Formel II

R'-NH-C(=N-R")- (II)

bedeutet, wobei R' und R" unabhängig voneinander für Was¬ serstoff, (C-L-CgJ-Alkyl, Trifluor-^-Cg)-Alkyl, (^-Cg)- Alkoxycarbonyl, (C- _j^ -Cg)-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C*^ ₄ )-Arylcarbonyl, (C^-C-^ J-Alkylcar- bonyloxy-(C-^-Cg)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substitu¬ iertes (Cg-C ₁₄ )-Aryloxycarbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Cyano, Hydroxy, (C^-Cg)-Alkoxy oder Amino stehen;

X ^I -(CH ₂ ) _q -NH-X oder -(CH ₂ ) _p -C(=NX)-NH ₂ bedeutet, worin p und q für eine Zahl von 0 bis 3 stehen;

ERSATZBLÄIT(REGEL26)

R ² Wasserstoff, (C ₁ -C ₄ )-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei das (C ₁ -C ₄ )-Alkyl und das Phenyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Hydroxy, Amino, (Cι-C ₄ )-Alkoxy, Imidazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, Phenyl oder Halogen substituiert sein kann;

R ³ Wasserstoff, -COOR ⁴ , -CO-N(CH ₃ )R ⁴ oder -CO-NH-R ⁴ be¬ deutet;

R Wasserstoff oder (C ₁ -C g)-Alkyl bedeutet, das gegebe¬

10 nenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschie¬ dene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl. Mono- oder Di-( (C ₁ -C ₁ g)-alkyl)-aminocarbonyl, )-alkyl- phenyl-(C-L-C3)-alkylaminocarbonyl, ( -^-C-^g)-Alkylcarbo-

₁ 5 nylamino- )-alkylphenyl- )-alkylaminocarbonyl, (C ₁ -C* _L g)-Alkylcarbonyl-amino-(C -C ₁ g)-alkylaminocarbonyl, (Cg-C* _L4 J-Aryl-JC^-Cg)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C-^-C _j )- Alkoxy, (C-^-C-^g)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substitu¬

20 iertes (C3-Cg)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder durch den Rest R substituiert sein kann, wobei R ^J gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl, im Aryl¬ rest gegebenenfalls substituiertes (C -C^)-Aryl-(C^-C )- alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12-gliedrigen

₂₅ heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R° oder einen Rest R°CO- bedeutet, wobei der Aryl-

₃₀ und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C-^-C^g)-Alkyl, (C^-C^g)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können; R ⁶ -NR ⁷ R ⁸ , -OR ⁷ , -SR ⁷ , -S0 ₂ -OH, -S0 ₂ -NHR ⁹ , Tetrazolyl,

-,- eine Aminosäureseitenkette, einen natürlichen oder unna-

türlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C ₁ -C ₈ )-alkylierten oder N-( (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alky- lierten) Azaaminosaure- oder einen Dipeptid-Reεt, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptid- bindung zu -NH-CH ₂ - reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei freie funktioneile Grup¬ pen gegebenenfalls durch Wasserstoff oder Hydroxymethyl ersetzt oder durch in der Peptidchemie übliche Schutz¬ gruppen geschützt sein können;

R ⁷ Wasserstoff, (C-L-C _j g)-Alkyl, (Cg-C ₁ )-Aryl-(C ₁ -Cg)- alkyl, (C-^-C-^g)-Alkylcarbonyl, ( C^- - ^ _Q )-Alkoxycarbonyl, ( g-C ₁₄ )-Arylcarbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C- _j^ -Cg)-alkylcarbo¬ nyl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -C ₁ g)-alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehr¬ fach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschie¬ dene Reste aus der Reihe (C^-Cg)-Alkyl, (C^-Cg)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Amino- säure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C ₁ -Cg)-alkylierten oder N-( (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C -Cg)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substitu¬ iert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH - redu¬ ziert sein kann, bedeutet; R Wasserstoff, (C^-C^)-Alkyl, gegebenenfalls substitu¬ iertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C- _j^ -Cg)-alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet; R^ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C-^-C-^g)-Alkylaminocarbo¬ nyl, (C3-Cg)-Cycloalkylaminocarbonyl, (C^-C^g)-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl bedeutet;

R ^s eine Aminosäureseitenkette bedeutet; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

ERSATZBLÄTT(REGEL26)

Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobu- tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise (C _j _-C ₄ )-Alkyl substi¬ tuiert sein können. Beispiele für substituierte Cyclo- alkylreste sind 4-Methylcyclohexyl und 2, 3-Dimethylcyclo- pentyl.

Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substi- tuenten anderer Reste auftreten. Beispiele für geeignete Cι-C ₂ g-Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Hepta- cosyl, Octacosyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl, Iso- hexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl und tert.-Butyl.

(C -C* )-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naph- thyl, Biphenylyl oder Fluorenyl, wobei Phenyl und Naph- thyl bevorzugt sind. Entsprechendes gilt für Reste wie Aralkyl oder Arylcarbonyl. Aralkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl, die auch substitu¬ iert sein können. Substituierte Aralkylreste sind bei¬ spielsweise Halobenzyl oder (C ₁ -C ₄ )-Alkoxybenzyl.

Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituen¬ ten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Die 1,3- sowie die 1,4-Position sind bevorzugt.

Mono- oder bicyclische 5- bis 12-gliedrige heterocycli- sche Ringe sind beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidi- nyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chino- lyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl oder ein benzanelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste.

Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch (C-L-C-7)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phe¬ nyl-(C ₁ -C ₄ )-alkyl, z. B. Benzyl und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C ₁ -C ₄ )-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C^C^-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C ₁ -C ₄ )- alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und aroma¬ tisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sein. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.

Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, z. B. l-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, l,3-Thiazol-2- yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5- Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-,

5-Methyl-, 5-Methoxy, 5-Benzyloxy, 5-Chlor oder 4,5-Dime- thyl-2-indolyl, l-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7- Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, l-Oxo-1,2- dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl. Teil¬ hydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl,

z. B. 2-, 3- oder 4-(N-methylpyrrolidinyl) , Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzo- dioxolanyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbeson¬ dere für Fluor oder Chlor.

Natürliche und unnatürliche Aminosäuren können, falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen. Bevorzugt sind α-Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl. Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu 7Abu, ABz, 2ABz, £Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ΔAla, Alg, All, Ama,

Amt, Ape, Ap , Apr, Arg, Asn, Aεp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) ₂ , Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fei, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp,

Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, See, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)- 2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessig- säure.

Unter Aminosäureseitenketten werden Seitenketten von na¬ türlichen oder unnatürlichen Aminosäuren verstanden. Aza- aminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäu¬ ren, in denen der Zentralbaustein

ERSATZBUTT -(REGEL 26)

ersetzt Ist

Als Rest einer Iminosäure kommen insbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:

Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; Tetra- hydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3- carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochi- nolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-car- bonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Aza- bicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]- hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]- heptan) -2 ,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; Spiro(bicyclo- [2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricy- clo[4.3.0.l ^{6 9} ]decan-3-carbönsäure; Decahydrocyclohepta- [b]pyrrol-2-carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2- carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydro- cyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a-Hexahy- droindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3-carbpnsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure; Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure; die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):

Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus

US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.

Dipeptide können als Bausteine natürliche oder unnatürli¬ che Aminosäuren, Iminosäuren sowie Azaaminosäuren enthal¬ ten. Ferner können die natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren und Dipeptide auch als Ester bzw. A ide vorliegen, wie z. B. Methyl- ester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert.- Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder w-Amino-(C ₄ -C )-alkylamid.

Funktionelle Gruppen der Aminosäuren, Iminosäuren und Dipeptide können geschützt vorliegen. Geeignete Schutz¬ gruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschütz- gruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N0 ₂ ), Z(Hal _ή ), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert.-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze.

ERSÄΓZBLATT(REGEL26)

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carb- oxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebil¬ det, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor¬ säure und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Malein¬ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I können optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder in Form von Enantiomerengemisehen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Diastereomere und Dia- stereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vor¬ liegen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorlie¬ genden Erfindung.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin

Y -(CH2) _m C0-, wobei m für 1 oder 2 steht, oder -CHR ^s C0-, wobei R ^s für die Seitenkette der Aminosäuren Alanin,

Valin, Phenylalanin, Tyrosin, Leucin, Isoleucin, Trypto- phan, Lysin, Histidin, Asparagin, Glutamin oder Phenyl- glycin steht, oder

bedeutet; r für 1 steht;

W -COW ¹ bedeutet;

2

Z —C— bedeutet ; ¹ Hydroxy, (C ₁ -C )-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 2-Propyloxy, Isobutyloxy oder tert.-Butyloxy, oder Ben¬ zyloxy bedeutet; R Wasserstoff bedeutet;

R -(CH ₂ ) _n -NH-X, wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, -(CH ₂ ) _p -C ₆ H ₄ -(CH ₂ ) _q -NH-X oder -(CH ₂ ) _p -CgH ₄ -(CH ₂ ) _q - -C(=NX)-NH ₂ , wobei p und q unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, bedeutet;

X Wasserstoff, (C-^-Cg)-Alkoxycarbonyl, (C-^-Cg)-Alkylcar¬ bonyl, (C-^-C-^g)-Alkylcarbonyloxy-(C-^-Cg)-alkoxycarbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C2-Cg)-alkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel

'—NH—c=^i— "

bedeutet, worin R' und R" unabhängig voneinander für Was¬ serstoff, Trifluorethyl, (C- _j^ -Cg)-Alkylcarbonyl, (C-L-C )- Alkoxycarbonyl, (C ₁ -C ₁₈ )-Alkylcarbonyloxy-(C- _j^ -Cg)-alkoxy¬ carbonyl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alkoxycarbonyl

stehen;

X ¹ -(CH ₂ ) -NH-X oder -C(=NX)-NH ₂ , wobei q für 0 oder 1 steht, bedeutet;

R ^Λ Wasserstoff bedeutet;

R ³ -CO-NH-R ⁴ bedeutet, wobei -NH-R ⁴ für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C ₂ -Cg)-alkylamid oder deren (C^-Cg)-Alkyl- oder Benzylester steht, oder wobei

R ⁴ Methyl bedeutet, das durch eine Aminosäureseitenkette

Q und durch einen Rest aus der Reihe -S0 ₂ -OH, -S0 ₂ -NHR , Tetrazolyl substituiert ist.

Für -NH-R ⁴ stehende Reste von α-Aminosäuren sind dabei besonders bevorzugt der Valin-, Lysin-, Phenylalanin-, Phenylglyein- oder 4-Chlorphenylglycin-Rest. Steht -NH-R 4 dabei für einen Ester einer dieser α-Aminosäuren, so ist der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- ester oder Benzylester bevorzugt.

Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Fragmentkondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Y—OH

1 Z N (III)

^A ^ ²

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R R ²

wobei die Reste Z ¹ , Z ² , A, B, R, R , R , Y und W sowie r wie oben angegeben definiert sind.

Die AusgangsVerbindungen der allgemeinen Formel IV werden in der Regel vom C-terminalen Ende her stufenweise aufge¬ baut. Zur Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit denen der allgemeinen Formel IV verwendet man vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungs¬ methoden der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Meth- öden der organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Stutt¬ gart, 1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß in R ¹ und R ^J und W enthaltene Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen während der Kondensation geschützt werden. Gleiches gilt für die Carboxylgruppen der Verbindungen der Formel IV, die bevorzugt als (C^-Cg)-Alkyl, Benzyl- oder tert.-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz erübrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kupplung durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupplung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeig¬ neter Weise abgespalten. Beispielsweise können N0 ₂ -Grup- pen (Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert.-Butyltyp werden sauer gespalten, während der 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können, wenn A für -CHR - und B für -CH ₂ - steht und Z ¹ und 7ι~- für -CO- stehen, wie folgt erhalten werden:

Durch Reaktion von Bernsteinsäurederivaten der allgemei¬ nen Formel V oder deren Estern

COOH COOH

R ¹ - I / ^{( v )}

oder von Ethantricarbonsäurederivaten der allgemeinen F Foorrmmeell VVaa ooddeerr deren Estern, wobei R ¹ wie oben angegeben definiert ist,

COOH

mit Aminosäuren der allgemeinen Formel VI oder bevorzugt deren Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylestern,

H ₂ N-Y-OH (VI)

wobei Y wie oben angegeben definiert ist (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 11/2 und E5) .

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kön¬ nen, wenn A für -NR ¹ - und B für Sauerstoff steht und Z ¹ und ^~~ ~ ^~ für -CO- oder -CS- stehen, wie folgt erhalten werden:

ERSATZBLÄTT(REGEL26)

Durch Umsetzung von Hydroxylaminderivaten der allgemeinen Formel VII, wobei R ¹ wie oben angegeben definiert ist,

R ¹ -NH-OH (VII)

mit einem Isocyanato- oder Isothiocyanatoester der allge¬ meinen Formel VIII, wobei Z ¹ und Y wie oben angegeben de¬ finiert sind,

Z ¹ =N-Y-0CH ₃ (VIII)

erhält man Hydroxyharnstoffderivate der allgemeinen Formel IX,

R ¹ z ¹ \ / \

N HN Y OCH, (IX)

I ³

OH

die durch Umsetzung mit Phosgen oder Thiophosgen cycli- siert werden und durch anschließende Verseifung der Esterfunktionen die Verbindungen der allgemeinen Formel lila liefern.

Y—OH

1 / Z N (111a)

I I R ¹ -^ XL ²

Während der Cyclisierung können Guanidinogruppen durch Schutzgruppen, wie N0 ₂ oder Mtr, blockiert werden. Ebenso müssen Aminogruppen oder Amidinogruppen in der Seitenket-

te in geschützter Form (beispielsweise als Boc-oder

Z-Derivat) oder noch als N0 ₂ - oder Cyanofunktion vorlie¬ gen, die später zur Aminogruppe reduziert oder im Falle der Cyanogruppe auch in die Amidinogruppe umgewandelt werden kann.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kön- nen, wenn A für -CHR B für Sauerstoff, Z und Z^ für -CO- stehen, erhalten werden durch Umsetzung von Verbin- düngen der allgemeinen Formel X,

die nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden können (s. z.B. J. W. Clarke-Lewis, Chem. Rev. 58 (1958), 63; R. L. Dow et al, J. Med. Chem. 34 (1991), 1538 und dort zitierte Literatur; EP-A 428 312), mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI

R ¹⁰ -Y-OCH ₃ (XI)

wobei R ¹ und Y wie oben angegeben definiert sind und R ¹⁰ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, und anschließende Verseifung der Esterfunktionen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kön¬ nen, wenn A für -NR ¹ - und B für -CH ₂ - steht und Z ¹ für 9

-CO- oder -CS- und Z" für -CO- steht, wie folgt erhalten werden :

Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For¬ mel XII,

R ¹ -NH ₂ (XII)

wobei R ¹ wie oben angegeben definiert ist, mit Glyoxyl- säure oder deren Ester erhält man unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel XIII.

Durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen For¬ mel XIII mit einem Isocyanato- oder einem Isothiocya- natocarbonsäureester beispielsweise der allgemeinen For¬ mel VIII oder einer entsprechenden Carbonsäure erhält man Harnstoffderivate beispielsweise der allgemeinen For¬ mel XIV,

(XIV) (Illb)

die zu Verbindungen der allgemeinen Formel Illb cycli- siert und verseift werden können .

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kön¬ nen, wenn A für -CHR - und B für -CH ₂ - steht und Z ¹ für -CO- und Z ² für -CH - steht, wie folgt erhalten werden:

Durch N-Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen For¬ mel XV

mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel XV durch C-Alkylie- rung von am Stickstoff geschütztem 2-Pyrrolidinon mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,

R^R ¹⁰ (XVI)

worin R ¹⁰ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, erhält¬ lich sind. Entsprechende Alkylierungsreaktionen an Pyrro- lidinonen sind beispielsweise beschrieben bei M. A. E. Bowman et al., Org. Prep. Proced. Int. 22 (1990) 636; C. H. Kochbar et al., J. Org. Chem. 50 (1985) 3019; J. D. Stewart et al. , J. Org. Chem. 52 (1987) 2113; T. J. Hagen, Synlett (1990) 63.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kön¬ nen, wenn A für -NR ¹ - und B für -CH ₂ - steht und Z für -CO- oder -CS- und Z ² für -CH ₂ - steht, wie folgt erhalten werden:

Durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen For¬ mel XVII,

(XVII) (XVIII)

oder beispielsweise deren Estern mit Phosgen oder Thio- phosgen oder Synthese-Äquivalenten des Phosgens oder Thiophosgens, wobei Verbindungen der allgemeinen For¬ mel XVII beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII durch eine reduktive Aminierung erhältlich sind (s. z.B. W. S. Saari et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 2590). Alternativ erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen A für -NR ¹ - und B für

-CH ₂ - steht und Z ¹ für -CO- und Z ² für -CH ₂ - steht, durch sukzessive N-Alkylierung der Verbindung der Formel XIX

H HNN//\\ IH (XIX)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI und Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel XVI.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kön¬ nen, wenn A für X -CgH -CH=C _\ steht, durch Kon¬ densation von Verbindungen der allgemeinen Formel XX

(XX) (XXI)

mit den Benzaldehyden der allgemeinen Formel XXI und an-

ERSATZBLÄΓΓ (REGEL 26)

schließende Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI erhalten werden.

Bei allen Reaktionsschritten müssen gegebenenfalls freie funktioneile Gruppen durch geeignete reversible Schutz- gruppen blockiert werden, die später in geeigneter Weise wieder abgespalten werden.

Für die Guanylierung und Nitroguanylierung der Aminover- bindungen können folgende Reagentien verwendet werden:

1. O-Methylisoharnstoff

(S. Weiss und H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617 - 618), 2. S-Methylisothioharnstoff

R.F. Borne, M.L. Forrester und I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771 - 776),

3. Nitro-S-methylisothioharnstoff

(L.S. Hafner und R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) ¹¹⁵⁷ >'

4. Formamidinsulfonsäure

(K. Kim, Y.-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183 - 3186),

5. 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F.L. Scott, D.G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053 - 4054),

6. N,N'-Di-tert.-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharn- stoff

(R.J. Bergeron und J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700 - 1703),

7. N-Alkoxycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcar- bonyl- und N,N'-Dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharn- stoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers,

A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531 - 542).

Amidine können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen durch Anlagerung von Alkoholen (z. B. Methanol oder Etha¬ nol) in saurem wasserfreiem Medium (z. B. Dioxan, Metha¬ nol oder Ethanol) und anschließende Aminolyse hergestellt werden (G. Wagner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharma¬ zie 29, (1974) 12 - 15). Eine weitere Methode, Amidine herzustellen, ist die Anlagerung von H2S an die Cyano- gruppe, gefolgt von einer Methylierung des entstandenen Thioamids und anschließender Umsetzung mit Ammoniak (DDR-Patent Nr. 235 866).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre phy¬ siologisch verträglichen Salze können als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis minde¬ stens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch ein¬ wandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.% der therapeutisch wirksamen Verbindung.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Ta- bletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und

Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, ^• Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien oder parenteral, z. B. in Form von In- jektions- oder Infusionslösungen oder Mikrokapseln, per¬ kutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder na¬ sal, z. B. in Form von Nasalsprays, erfolgen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte an¬ organische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glu¬ kose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Gly- cerin, Polyole, pflanzliche öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln oder Implantate eignen sich Mischpolymerisa¬ te aus Glykolsäure und Milchsäure.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie- rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge¬ schmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungs¬ mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lö¬ sungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depot- effekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen

Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und noch einen oder mehrere andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihy- droergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naf- tidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Ver¬ bindungen, wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbochromen; Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Ver¬ bindungen, wie Isosorbiddinitrat, Isosorbid ononitrat, Glycerolnitrat, Molsidomin und Verapamil; ß-Blocker, wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbu- tolol. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen bei¬ spielsweise auch mit nootrop wirksamen Substanzen, wie z. B. Piracetam, oder ZNS-aktiven Substanzen, wie Pirlin- dol, Sulpirid etc. kombinieren.

Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabrei- chung eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis 1 mg/kg, vorzugs¬ weise 0,3 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirk¬ samer Ergebnisse angemessen, bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3, oder 4, Teilver¬ abreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten ab¬ zuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten normaler¬ weise 0,2 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze pro Dosis.

Die erfindungsgemäßen neuen Heterocyclen der Formel I ha¬ ben die Fähigkeit, die Bindung von Fibrinogen, Fibronec- tin und des von Willebrand-Faktors an Integrinrezeptoren zu hemmen. Sie beeinflussen auf diese Weise die Zeil- Zeil- und Zell-Matrix-Wechselwirkung und können so die Bildung von Blutplättchenthromben verhindern. Integrine sind Zellmembran-Glykoproteine und vermitteln Zelladhä¬ sion durch Wechselwirkung mit einer Vielzahl extrazellu¬ lärer Proteine wie Fibronectin, Laminin, Kollagen, Vitro- nectin und von Willebrand-Faktor oder mit anderen Zell¬ membranproteinen wie z. B. ICAM-1. Ein wichtiger Rezeptor aus der Integrinfamilie ist das auf Blutplättchen lokali¬ sierte Glykoprotein Ilb/IIIa (Fibrinogen-Rezeptor) - ein Schlüsselprotein der Plättchen-Plättchen-Wechselwirkung und Thrombenbildung. Ein zentrales Fragment in der Rezep¬ torerkennungssequenz dieser Proteine ist das Tripeptid Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti und M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491 - 497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise und L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831 - 843) .

Eine Anwendung finden die Heterocyclen der allgemeinen Formel I daher zur Prophylaxe und Therapie von arteriel¬ len Gefäßerkrankungen wie akutem Myokardinfarkt in Kombi- nation mit Lysetherapie, post-Infarktbehandlung, Sekun¬ därprävention des Myokardinfarktes, Reocclusionsprophy¬ laxe nach Lyse und Dilatation, instabiler Angina Pecto- ris, transitorischer ischämischer Attacken, Schlaganfall, koronarer Bypass-Operation und Reocclusionsprophylaxe des Bypasses, Lungenembolie, peripherer arterieller Ver¬ schlußkrankheiten, dissezierendem Aneurysma, zur Therapie venöser und mikrozirkulatorischer Gefäßerkrankungen wie tiefer Venenthrombose, disseminierter intravaskulärer Ge¬ rinnung, post-operativem und post-partu Trauma, chirur- gischem oder infektiösem Schock, Septicämie, zur Thera-

pie bei Erkrankungen mit hyperreagiblen Thrombozyten, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Preeklampsie, prämenstruelles Syndrom, Dialyse, extrakorporale Zirkula¬ tion; eine weitere Anwendung ist bei Entzündungen und bei der Behandlung von Tumoren gegeben. Ferner kann Osteopo- rose durch Hemmung der Osteoclastenbindung an die Kno¬ chenoberfläche verhindert werden.

Geprüft werden die Verbindungen vor allem auf ihre hem¬ mende Wirkung bei der Blutplättchenaggregation und der Anhaftung von Fibrinogen an Blutplättchen. Verwendet wer¬ den gelfiltrierte Blutplättchen aus humanem Spenderblut, die mit ADP oder Thrombin aktiviert werden.

Geprüft wird die Hemmung der Bindung von Fibrinogen an seinen Rezeptor (Glykoprotein Ilb/IIIa) an intakten, gelfiltrierten Human-Thrombozyten durch die erfindungs- gemäßen Verbindungen. Angegeben wird der Ki-Wert der Bindungshemmung von ¹²⁵ I-Fibrinogen nach Stimulierung mit

ADP (10 μM) . (Literatur: J.S. Bennett u. G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979) 1393 - 1401; E. Kornecki et al., J. Biol. Chem. 256 (1981), 5695 - 5701; G.A. Mar- guerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979) 5357 - 5363; G.A. Marguerie et al. J. Biol. Chem. 255 (1980 154 - 161).

Als funktioneller Test wird die Hemmung der Aggregation gelfiltrierter Human-Thrombocyten nach ADP- bzw. Throm¬ bin-Stimulierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Angegeben ist der ICgg-Wert der Hemmung (Literatur: G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363).

Bei der Prüfung der Hemmung der Fibrinogenbindung und der Hemmung der Aggregation werden für die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten:

B E I S P I E L E

Beispiel 1

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

a) Synthese von 4-(4-Cyanobenzyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- buttersäureethylester

24.6 g 1,1,2-Ethantricarbonsäuretriethylester werden in

ERSATZBLÄTT REGEL2

₁ 500 ml abs. Ethanol gelöst und in Portionen mit 11.2 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Zu dieser Mischung werden

19.6 g p-(Brommethyl)-benzonitril in Portionen zugegeben. Man erwärmt für 5 Stunden auf ca. 60°C. Dann läßt man auf

5 Raumtemperatur abkühlen, filtriert vom Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol/Wasser/Essigsäure (100/10/1/1) chromatogra- phiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im o Vakuum zur Trockene eingeengt. Es verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert. Ausbeute: 28.7 g MS(CI): 362 [M+H] ⁺ NMR(CDC1 ₃ ): 6 = 1.25 ppm (m, 9H) ; 2.82 ppm (s, 2H) ; 5 3.45 ppm (s, 2H) ; 4.20 ppm (m, 6H) ; 7.25 ppm

(d, 2H); 7.55 ppm (d, 2H) .

b) Synthese von 4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-3,3- bis-ethoxycarbonyl-buttersäureethylester-hydrochlorid 0

28.7 g 4-(4-Cyanobenzyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butter- säureethylester werden in 900 ml abs. Ethanol gelöst und in einem Trockeneisbad auf -5°C abgekühlt. In diese Lö¬ sung wird trockenes HCl-Gas eingeleitet, wobei man die 5 Temperatur immer unter 0°C hält. Nach ca. 4 h läßt die stark exotherme Reaktion nach und man läßt die Reaktions- mischung bei 0°C über Nacht stehen. Dann wird das Lö¬ sungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in 200 ml trockenem Isopropanol ₀ gelöst und vorsichtig mit NH3/Isopropanol versetzt bis die Mischung pH 8 erreicht hat. Die Mischung wird 3 h bei 60 - 70°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur ste¬ hengelassen. Die erkaltete Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit ₅ Diethylether verrieben. Das feste Präzipitat wird abge-

1 saugt und mit Diethylether gewaschen. Nach Trocknung im Exsiccator verbleiben 25.47 g. MS(FAB): 379.2 [M+H] ⁺

NMR(CDC1 ₃ ): δ = 1.25 ppm ( , 9H); 2.75 ppm (s, 2H); 5 3.40 ppm (s, 2H); 4.18 ppm ( , 6H); 7,28 ppm

(d, 2H); 7.88 ppm (d, 2H); 8.43 ppm (br s, 2H); 9.33 ppm (br s, 2 H) .

c) Synthese von 4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-3,3- o bis-ethoxycarbonyl-buttersäure-hydrochlorid

11.34 g 4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-3,3-bis-ethoxy- carbonyl-buttersäureethylester-hydrochlorid werden in 250 ml 6N HCl 1 h bei 40°C und 2 h bei 80°C gerührt. Dann 5 läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt im Vakuum bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 10.5 g

MS(FAB): 351.2 [M+H] ⁺ 0 d) Synthese von {4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-3,3- bis-ethoxycarbonyl-butyryl}-glycin-methylester-hydrochlo- rid

5 10.5 g 4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-3,3-bis-ethoxy- carbonyl-buttersäure-hydrochlorid werden in 500 ml Dime- thylformamid gelöst. Dann werden nacheinander 3.75 g Gly- cin ethylester-hydrochlorid, 9.83 g 0-[ (Cyan-ethoxycarbo- nylmethylen)-amino]-N,N,N' ,N'-tetramethyluroniumtetra- ₀ fluoroborat (TOTU) und 11,5 ml N-Ethylmorpholin zugege¬ ben. Man rührt die Mischung 24 h und zieht dann das Lö¬ sungsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure (100/10/1/1) chromatographiert. Die das Produkt enthal- 5

tenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 7.8 g MS(FAB): 422.2

e) Synthese von {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5- dioxo-pyrrolidin-l-yl}-essigsäure-hydrochlorid

4 g *{4-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-3,3-bis-ethoxy- carbonyl-butyryl}-glycin-methylester-hydrochlorid werden in 100 ml konz. HCl 30 min unter Rückfluß erhitzt, dann im Vakuum zur Trockene eingeengt, zweimal mit 10 ml Wasser nachdestilliert und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3 g

MS(FAB): 290.1 [M+H] ⁺

f) Synthese von {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5- dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-(ß-tert.-butyl)aspartyl- L-phenylglycin-tert.-butylester

1 _/ 74 g {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyr- rolidin-l-yl}-essigsäure-hydrochlorid werden in 120 ml DMF gelöst und nacheinander mit 2.49 g H-Asp(OtBu)-Phg- OtBu, 2.95 g TOTU und 3.45 ml N-Ethylmorpholin versetzt. Man rührt 24 h und engt dann die Mischung zur Trockene ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure (100/10/1/1) chromatographiert. Die vereinigten substanzhaltigen Frak¬ tionen werden eingeengt. Es verbleiben 0.98 g. MS(FAB): 650.3 [M+H] ⁺

g) Synthese von {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5- dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

980 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyr-

1 rolidin-1-yl}-acetyl-L-(ß-tert.-butyl)aspartyl-L-phenyl- glycin-tert.-butylester werden mit 20 ml Trifluoressig- säure versetzt und nach 20 min. Stehenlassen zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit etwas Diethyl- 5 ether nachdestilliert, dann in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 398 mg MS(FAB): 538.2 [M+H] ⁺

^-H-NMR (D ₂ 0): δ = 2.51 - 3.51 ppm (m, 8H), 4.10 - ₁₀ 4.35 ppm (m, 2H), 5.45 (d, 1H), 7.30 -

7.80 ppm (m, 9H) Aminosäureanalyse: Asp: 0.99 (1); Gly: 1.00 (1);

Phg: 1.01 (1).

_, c Analog werden erhalten:

Beispiel 2

{3- [ 4- ( Amino-imino-methyl ) -benzyl ] -2 , 5-dioxo-pyrrolidin- l-yl>-acetyl-L-aspartyl-L-phenylalanin

20

Beispiel 3

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-valin

₂ 5 Beispiel 4

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Beispiel 5

30 2-{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrroli- din-l-yl}-propionyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Beispiel 6

{ 2- [ 4- (Amino-imino-methyl ) -benzyl ] -3 , 5-dioxo- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-

35 diazolidin-4-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

ERSATZBLÄTT (REGEL 26)

Beispiel 7

{5-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,4-dioxo-[1,3]oxazo- lidin-3-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Beispiel 8

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-phenyl]-2,5-dioxo-imidazoli- din-l-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Beispiel 9 [ -(3-Guanidino-propyl)-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl]-acet- yl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Beispiel 10

3-[3-(3-Amino-propyl)-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl]-benzoyl- L-aspartyl-L-phenylglycin

Beispiel 11

<{{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxopyrrolid in- l-yl}-acetyl-L-aspartylamido}-phenyl-methylsulfonyl>- harnstoff

Beispiel 12

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-L-tryptophan-methylester

403 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- pyrrolidin-l-yl}-essigsäure-hydrochlorid werden nach dem oben beschriebenen Verfahren mit 356.6 mg L-Tryptophan- methylester-hydrochlorid gekuppelt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 270 mg

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-L-tryptophan-methylester.

MS(FAB): 490.2 [M+H] ⁺

ERSATZBLÄTT(REGEL26)

Beispiel 13

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-D,L-homophenylalanin-methylester

403 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- pyrrolidin-l-yl}-essigsäure-hydrochlorid werden nach dem oben beschriebenen Verfahren mit 270 mg D,L-Homophenyl- alanin-methylester gekuppelt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 343 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1-yl}-acetyl-D,L-homophenylalanin-methylester. MS(FAB): 465.2 [M+H] ⁺

Beispiel 14 {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- l-yl}-acetyl-L-(ß-isopropyl)aspartyl-L-phenylglycin- isopropylester

412 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- pyrrolidin-l-yl}-essigsäure-hydrochlorid werden nach dem oben beschriebenen Verfahren mit 500 mg L-(ß-Isopro- pyl)aspartyl-L-phenylglycin-isopropylester gekuppelt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung er¬ hält man 330 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]- 2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-(ß-isopropyl)aspartyl -L-phenylglycin-isopropylester. MS(FAB): 622.4 [M+H] ⁺

Beispiel 15 3-(R,S)-3-<{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- pyrrolidin-1-yl}-acetamido>-3-(3-hydroxyphenyl)-propion- säuremethylester

500 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- pyrrolidin-l-yl}-essigsäure-hydrochlorid werden nach dem oben beschriebenen Verfahren mit 400 mg 3-(R,S)-3-Amino- 3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester-hydrochlorid gekuppelt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 78 mg 3-(R,S)-3-<{3-[4-(Amino- imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}- acetamido>-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester. MS(ES): 467.2 [M+H] ⁺

Beispiel 16

3-(R,S)-3-<{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl] -2,5-dioxo- pyrrolidin-l-yl}-acetamido>-3-(3-hydroxyphenyl)-propion- säure

50 mg 3-(R,S)-3-<{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5- dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetamido>-3-(3-hydroxyphenyl)- propionsäuremethylester werden 1 h mit 5 ml konzentrier¬ ter Salzsäure bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Man er¬ hält 22 mg 3-(R,S)-3-<{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]- 2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetamido>-3-(3-hydroxy- phenyl)-propionsäure. MS(ES): 453.1 [M+H] ⁺

Beispiel 17

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-

1-yl}-acetyl-D,L-homophenylalanin

45 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- pyrrolidin-1-yl>-acetyl-D,L-homophenylalanin-methylester werden 1 h mit 5 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtem¬ peratur stehengelassen. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.

ERSATZBUTT(REGEL26)

₁ Man erhält 24 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5- dioxo-pyrrolidin-1-yl}-acetyl-D,L-homophenylalanin. MS(FAB): 451.2 [M+H] ⁺

5 Beispiel 18

{3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1-yl}-acetyl-L-tryptophan

204 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)-benzyl]-2,5-dioxo- 1 ₀ pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-tryptophan-methylester werden 3 min mit 10 ml 6N HCl erwärmt, dann zur Trockene einge¬ dampft und zweimal mit Wasser nachdestilliert. Der Rück¬ stand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefrierge¬ trocknet. Man erhält 68 mg {3-[4-(Amino-imino-methyl)- 15 benzyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-tryptophan. MS(FAB): 476.2 [M+H] ⁺

Beispiel 19

{3-[Piperidin-4-yl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L- 2 ₀ aspartyl-L-phenylglycin

a) Synthese von 4-(4-Pyridyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- buttersäureethylester

25 24.6 g 1,1,2-Ethantricarbonsäuretriethylester werden in 900 ml abs. Ethanol gelöst und in Portionen mit 38.6 g Kalium-tert.-Butylat versetzt. Zu dieser Mischung werden 29.8 g 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid suspendiert in 400 ml abs. Ethanol in Portionen zugegeben. Man erwärmt

₃₀ für 5 h auf ca. 50°C und läßt über Nacht bei Raumtempera¬ tur stehen. Dann filtriert man vom Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat chromato¬ graphiert. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und

_ ₅ im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert.

ERSATZBUTT(REGEL26)

Ausbeute: 19.7 g MS(CI): 338 [M+H] ⁺

NMR(CDC1 ₃ ): 1.25 ppm (m, 9H); 2.84 ppm (s, 2H); 3.40 ppm (s, 2H): 4.20 ppm (m, 6H); 7.08 ppm (dd, 2H); 8.50 ppm (dd, 2H).

b) Synthese von 4-(4-Pyridyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- buttersäure

8.75 g 4-(4-Pyridyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butter- säureethylester werden in 500 ml 6N HCl 2 h bei 50-60°C gerührt. Dann engt man im Vakuum ein und läßt nochmals mit 500 ml 6N HCl 2h bei 50-60°C reagieren. Dann engt man im Vakuum bis zur Trockne ein und destilliert zweimal mit wenig Toluol nach. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.

Ausbeute: 9.31 g (enthält noch etwas Triester)

MS(FAB): 310.1 [M+H] ⁺

c) Synthese von [4-(4-Pyridyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- butyryl]-glycin-methylester

9.27 g 4-(4-Pyridyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butter- säure werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst. Dann werden nacheinander 3.69 g Glycinmethylester- hydrochlorid, 8.78 g TOTU und 11.5 ml N-Ethylmorpholin zugegeben. Man rührt die Mischung 24 h und zieht dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat chromatographiert. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 6.6 g MS(FAB): 381.1 [M+H] ⁺

d) Synthese von [3-(4-Pyridyl)-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1-yl]-essigsaure

3.58 g [4-(4-Pyridylyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butyryl]- glycin-methylester werden in 1000 ml. konz. HCl 30 min refluxiert, dann im Vakuum zur Trockne eingeengt, fünfmal mit Toluol nachdestilliert und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 2,75 g

MS(DCl): 249 [M+H] ^'

e) Synthese von [3-(Piperidin-4-yl)-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1-yl]-essigsaure

2.8 g [3-(4-Pyridyl)-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl]-essig¬ saure werden in 160 ml Essigsäure suspendiert und mit 100 mg 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator 24 h bei 100°C und 150 bar Wasserstoffdruck im Autoklaven hy¬ driert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird in wenig Wasser aufgenommen und gefrier¬ getrocknet. Ausbeute: 2.3 g MS(ES): 255 [M+H] ⁺

f) Synthese von {3-[ (l-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin- 4-yl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-essigsaure

100 mg [3-(Piperidin-4-yl)-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl]- essigsäure werden in 15 ml DMF gelöst und mit 87.3 mg Di-tert.-butylcarbonat und 51 μl Triethylamin versetzt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann

ERSATZBUTT(REGEL26)

im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 120 mg eines Öls, das sofort weiter umgesetzt wird. MS(FAB): 377.2 [M+Na] ⁺ , 355.3 [M+H] ⁺

g) Synthese von {3-[ (1-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-

4-yl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-(ß-tert.- butyl)aspartyl-L-phenylglycin-tert.-butylester

HO mg {3-[(1-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-

2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-essigsaure werden in 15 ml DMF gelöst und nacheinander mit 128.5 mg H-Asp(OtBu)-Phg- OtBu, 101.7 mg TOTU und 120 μl N-Ethylmorpholin versetzt. Man rührt 24 h und engt dann die Mischung zur Trockne ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure (100/10/1/1) chromatographiert. Die vereinigten substanzhaltigen Fraktionen werden eingeengt. Es verbleiben 90 mg, die sofort weiter umgesetzt werden. MS(ES): 715 [M+H] ⁺

h) Synthese von {3-[Piperidin-4-yl]-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1-yl}-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

90 mg {3-[ (1-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- 2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl}-acetyl-L-(ß-tert.-butyl)aspar¬ tyl-L-phenylglycin-tert.-butylester werden in 10 ml Tri- fluoressigsäure gelöst, 20 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Diethylether zweimal nachdestilliert, in wenig Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 60 mg MS(FAB): 503.4 [M+H] ⁺

ERSATZBUTT (REGEL 28)

Beispiel A

Emulsionen mit 3 mg Wirkstoff per 5 ml können nach fol¬ gender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff 0,06 g

Neutralöl q. s.

Natriumcarboxymethylzellulose 0,6 g

Polyoxyethylenstearat q. s.

Reinglycerin 0,6 bis 2 g Aromastoffe q. s. Wasser

(entmineralisiert oder destilliert) ad 100 ml

Beispiel B Tabletten können nach folgender Formulierung hergestellt werden:

Wirkstoff 2 mg

Lactose 60 mg Maisstärke 30 mg lösliche Stärke 4 mg

Magnesiumstearat 4 mg

100 mg

Beispiel C

Für die Herstellung von Weichgelatinekapseln mit 5 mg Wirkstoff pro Kapsel eignet sich die folgende Zusammen¬ setzung:

Wirkstoff 5 mg

Mischung von Triglyceriden aus Kokosöl 150 mg

Kapselirihalt 155 mg

ERSATZBUTT(REGEL26)

200 mg

Beispiel E

Dragees, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen Stoff:

Wirkstoff 6 mg

Propanolol 40 mg

Milchzucker 90 mg

Maisstärke 90 mg sec. Calciumphosphat 34 mg lösliche Stärke 3 mg

Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg

270 mg

Beispiel F

Dragees, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen Stoff:

ERSATZBUTT (REGEL 26)

Wirkstoff 5 mg

Pirlindol 5 mg

Milchzucker 60 mg

Maisstärke 90 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 3 mg

Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg

200 mg

Beispiel G

Kapseln, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen Stoff:

Wirkstoff 5 mg

Nicergolin 5 mg

Maisstärke 185 mg

195 mg

Beispiel H

Injektionslösungen mit 1 mg Wirkstoff pro ml können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff 1,0 mg

Polyethylenglykol 400 0,3 mg

Natriumchlorid 2,7 mg Wasser zu Injektionszwecken auf 1 ml

ERSATZbLATT(REGEL28)