Die Erfindung betrifft neue Leukotrien B ₄ -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Strukturanaloge von vorbekannten Leukotrien-B ₄ -Antagonisten, die einen Sechsring als Grundstrukturelement enthalten (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790.6). Leukotrien B ₄ (LTB ₄ ) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäu- re entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A ₄ gebildet, das dann durch eine spezifi¬ sche Hydrolase in das LTB ₄ umgewandelt wird.

5-HPETE

Leukotrien A (LTA )

.Hydrolase

Glutathion- S-transferase

Leukotrien B ₄ (LTB ₄ )

Leukotrien C ₄ (LTC ₄ )

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden: a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); U, 785 (1979).

ERSATZBLATT

b) C. N. Serhan et aL, Prostaglandins 34, 201 (1987)

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leuko¬ trien B ₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Cha rin, D. M. Bailey, Acade ic Press 1984. b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future J2, 453 (1987). c) B. Samuelson ., Sciences 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drag Development Research JO, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB ein wichtiger Entzündungsmediator füe entzündliche Erkrank¬ ungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern. Die Effekte von LTB ₄ werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB ₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB ₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefaßwand ver¬ ursacht. LTB ₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Per¬ meabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E ₂ beobachtet wird. LTB ₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB ₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit ent¬ zündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltra- tion), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispiels¬ weise bei Ekzemen, Erythe en, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ur¬ sächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrienkonzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Der- matitis gemessen.

Leukotriene und insbesondere LTB sind auch an Erkrankungen innerer Organe betei¬ ligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B.: Gelenkerkrankungen (Athritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma, Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfu- sionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB ₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikanonen bei der Nierendialyse

ERSATZBLATT

oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB ₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskel¬ zellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB ₄ ist daher bei Erkran¬ kungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukemie oder Arthero- sklerose dar.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB ₄ sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Er¬ krankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine patholo¬ gische Rolle spielen.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB - Wir ung mit LTB ₄ -Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und poten¬ tielle Anwendung von Leukotrien B ₄ -Agonisten zur Behandlung von Pilzerkran- kungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34, 797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B -Derivate der allgemeinen Formel I,

woπn

R _j CH ₂ OH, CH ₃ , CF ₃ , COOR ₄ , CONR ₅ R ₆ , und R ₂ H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt, R ₃ H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Cj-C ₁₄ -Alkyl, C ₃ -C ₁₀ - Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, C ₁ -C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Tri¬ fluormethyl, Carbonyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C ₆ -C ₁₀ -Arylrest

oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren,

R Wasserstoff, C C^ Alkyl, C ₃ -C ₁₀ Cycloalkyl, gegebenenfalls durch 1-3 Halo¬ gen, Phenyl, C _j -C -Alkyl, C _j - -Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluor¬ methyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C ₆ -C ₁₀ -Arylrest, CH ₂ -CO-(C ₆ -C ₁₀ ) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet,

A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine -CH ₂ CH ₂ -CH=CH- oder eine Tetra¬ methylengruppe,

B eine C C ₁₀ - gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann oder die Gruppe

— C— CH ₇ — oder — CH ₂ C / \ ^/

(CH ₂ )n (CH ₂ )n

symbolisiert,

D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, -C≡C-, -CH=CR ₇ , oder gemeinsam mit

B auch eine Direktbindung bedeuten können,

R ₅ und R ₆ gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C _j -C ₄ -Alkyl oder R ₆ H und R ₅ C _r C _j5 -Alkanoyl oder R ₈ SO - darstellen, gegebenenfalls mit OH substituiert sind,

R ₇ H, C _r C ₅ Alkyl, Chlor, Brom bedeutet,

R ₈ die gleiche Bedeutung wie R ₃ besitzt, m 1-3 bedeutet n 2-5 ist sowie, wenn R Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch ver¬ träglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

X und Y eine direkte Bindung bedeutet, wobei das resultierende Olefin E oder Z kon¬ figuriert sein kann oder X ein α- oder ß-ständiges Fluoratom darstellt, und y ein ß-ständiges Wasserstoffatom bedeutet.

Die Gruppe OR ₂ kann α- oder ß-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als Alkylgruppen R kommem gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl,

tert.-Butyl, Penty, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R ₄ können gegbenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgrup- pen mit 6-10 C-Atomen (Bezüglich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R ₄ ), Di- alkylamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil, wobei die ein¬ fache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Die Cycloalkyl gruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substi¬ tuiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl.

Als Arylgruppen R ₄ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgrup- pen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige aromatische Heterocyc- len in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrid-azinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R ₅ kommen solche physiologisch verträglicher Säuren in Frage. Bevor¬ zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoff¬ atomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphati- schen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesät¬ tigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C _M -Alkyl-, Hydroxy-, ^-Alkoxy, Oxo- oder Amino- gruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Car¬ bonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobutter¬ säure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelar- gonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure,

ERSATZBLATT

Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropan- carbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoes- sigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Beπzoesäure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C _M -Alkoxy- oder Carboxy- Gruppen substituierte Benzoe- säuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropion- säure. Als bevorzugte Arylsulfonylreste und Alkansulfonylreste R ₈ S0 ₂ - werden sol¬ che betrachtet, die sich von einer Sulfonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Isopropansulfonsäure, ß-Chlorethansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopen- tansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosul- fonsäure, N,N-Bis-(ß-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfon- säure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Me- thylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R ₃ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättig¬ te Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R ₅ ) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methy-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R ₃ Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R ₃ kommen Alkyle mit termi- nalen Trifluormethylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R ₃ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gege¬ benenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R ₃ kommen beispielweise in Be¬ tracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch

1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C _r C ₄ Alk¬ oxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4- Stellung an Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4- Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R ₃ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocy- clen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3- Furyl, 3-Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge¬ sättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Bei¬ spielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluoimethylen, Ethylen, 1,2- Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethy- len, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethy- len, 1-Methylen-tetramethylen. Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe

— C- CH ₂ — oder — CH ₂ - C — / \

(CH ₂ )n (CH ₂ )n

darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.

Als Säurereste R ₂ kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäurεn und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aro- matisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C -Alky, Hydroxy, C -Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, But¬ tersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure,

Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäurε, tert.-Butyl- essigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäu-rε, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidino- essigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bemsteinsäure, Adipinsäure, Benzoe- säure, mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C _j ^-Alkoxy- oder Car- boxy-Gruppen substituierte Beπzoesäureπ, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2- carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R ₂ und R ₃ werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet

Die Alkyreste R ₅ und R ₆ , die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind gerad¬ kettige oder verzweigte Alkylreste, insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.

R ₇ als C _j.5 -Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R ₃ bzw. R ₄ bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R ₇ sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fach¬ mann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxiden wie Natrium- und Kaliu hydroxid, Erdalkalihydo- xide wie Calciumhydoxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Tri- ethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind ß-Cyclodextrinderivate.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:

R ₂ ist CH ₂ OH, CONR ₅ R ₆ , COOR ₄ mit R ₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-10 C-Atomen, eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C _lJt - Alkyl, C - Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenylrestes

m ist 1-3

A ist eine trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe;

B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alky¬ lengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe

— C— CH ₂ — / \ (CH ₂ )n mit n=2-5;

D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR ₇ -Gruppe mit R ₇ als Wasserstoff, C^-Alkyl, Chlor oder Brom;

B und D sind gemeinsam eine Direktverbindung;

R ₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen;

R ₅ und R ₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;

R ₃ ist ein Wasserstoffatom, Cj. ₁₀ -Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebe¬ nenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C -Alkyl, C -Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und falls

R ₄ ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyclodextrinclathrate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben:

R _j ist CH ₂ OH, CONR ₅ R ₆ , COOR mit R ₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen R ₂ bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C-Atomen; R ₃ ist ein Wasserstoffatom oder C _{1 Q} - Alkyl; R ₅ und R ₆ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen; A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH- oder Tetramethylengruppe; B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-

Atomen; D ist eine Direktverbindung oder eine -C≡C-Gruppe oder eine -CH=CR ₇ -Gruppe mit R ₇ als Wasserstoff oder C^-Alkyl; B und D sind gemeinsam eine Direktbindung; und falls R ₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch

ERSATZBLATT

verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Alkohol der Formel II, oder einen intermediären Sulfonsäurester,

worin A, B, D, R _j , R ₂ und R ₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R die glei¬ che Bedeutung wie R _: besitzt oder die Gruppierung -CH ₂ OR ₉ darstellt, worin R ₉ ei¬ nen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz freier Hy- droxygruppen in OR ₂ mit einem Wasserabspaltungsreagenz oder Fluorierungsreagenz der allgemeinen Formel III,

F ₃ SN(Alk) ₃ (HI)

worin Alk -CH ₃ oder -CH ₂ CH ₃ darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert und/oder die 1 -Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Als Etherreste R ₉ in der Verbindung der Formel II kommen die dem Fachmann ge¬ läufigen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie bei¬ spielsweise Dimethyl-tert.-butylsilyl, Trimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.- butylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl, und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen.

EBSA ffZBLtf*

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Fluorierungs¬ reagenz der allgemeinen Formel HI wird bei Temperaturen von -100°C bis 100°C, vorzugsweise -78°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder -Lösungsmit¬ telgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Amins vorgenommen. Als Amine kommen beispielsweise Triethylamin, Dimethylaminopyridin oder Pyridin in Frage. Bei dieser Unsetzung erhält man neben der 5-Fluorverbindung auch das Δ ^5,6 -Olefin, welches chromatographisch abgetrennt werden kann.

Will man nur das Δ ⁵ ' ⁶ -Olefin erhalten, kann man die Hydroxygruppe, gegebenenfalls über einen intermediären Sulfonsäurrester, abspalten. Als Wasserabspaltungsreagenz kommt beispielsweise das sogenannte Burgess-Reagenz (J. Am. Chem. Soc. 90, 4744 (1968)) in Frage.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II zu einem intermediären 9-Sulfonsäureester erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Aryl- sulfonylchlorid bzw. Alkyl- oder Arylsulfonylanhydrid in Gegenwart eines Amins wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder DMAP bei Temperaturen zwischen -60°C und +100°C, vorzugsweise -20°C bis +50°C. Die Eliminierung des 5-Sulfonats erfolgt mit einer Base, vorzugsweise Kalium-terL-butylat, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- non-5-en oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran usw. bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugswei¬ se 20°C bis 80°C.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R ₁ in der Bedeutung einer CH ₂ OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren ge¬ eigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl- aluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetra¬ hydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Tempera¬ turen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugs¬ weise 0°C bis 30°C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R ₂ =H) erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise NaH, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylamino- pyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungs¬ mittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Di-

ERSATZBLÄΓT

methylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtempera¬ tur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vor¬ genommen werden.

Die Oxidation der 1 -Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Metho¬ den vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen: Pyridinium- dichromat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962) oder Collins-Oxidarion (Tetrahedron Letters 1968, 3363 und anschließende Jones-Oxi- dation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidation mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von -40°C bis +40°C, vor¬ zugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel ausgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vor¬ zugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Me¬ thoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbin¬ dungen der Formel I können durch die üblichen Trennmethoden in die optischen Iso¬ meren getrennt werden (Asymmetrie Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Acade- mic Press. Inc. Orlando etc., 1985; Chiral Separarations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley & Sons New York etc. 1989).

Die Freisetzung der funktioneil abgewandelten . Hydroxygruppen erfolgt nach be¬ kannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer or¬ ganischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesezL Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Ab-

ERSATZBLATT

Spaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoni- umfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Bei¬ spiel Dibenzo[18]-Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetra¬ hydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali- carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25 °C.

Die Einführung der Estergruppe -COOR ₄ für R _j , bei welcher R eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen er¬ folgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem iner¬ ten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylen¬ chlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungs¬ mittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe -COOR ₄ für R _j , bei welcher R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxy Verbindungen mit den entsprechen¬ den Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer ge¬ eigneten Base, beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethy- lenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugswei¬ se bei 10°C durch ^Λ igeführt.

ERSATZBLATT

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

Die Hydrierung des Δ ⁸ ' ¹⁰ -Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatmos¬ phäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B ₄ -Derivate der Formel I mit R ₄ in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neu¬ tralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lö¬ sungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird LTB ₄ -Säure z. B. in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins der Lösung zugesezt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe -CONHR ₅ mit R ₅ in der Bedeutung von Alkanoyl er¬ folgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R =H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Tri¬ ethylamin, mit Chlorameisensäurebutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R ₅ =H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lö¬ sungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethyl- formanid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die Amide besteht in der Amidolyse des 1 -Esters (R _j =COOR ₄ ) mit dem entsprechenden Amin.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe -CONHR ₅ besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R ₄ =H), in der freie Hydroxygrup- pen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV,

ERSATZBLATT

0 = C = N - R ₅ (IV)

worin R ₅ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R ₄ =H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethyl- acetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säure¬ anhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B -Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangs¬ produkten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Metho¬ den, beispielsweise durch Säulenchromatographie.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II sind in der DE-A 42 27 790.6 beschrieben oder können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise cis-l,2-Diacetoxymethyl-cyclohex-4-en oder cis- 1,2-Diacetoxymethyl-cyclohexan oder cis-l,2-Diacetoxymethyl cyclopentan oder cis-l,2-Diacetoxymethyl cycloheptan mit einer Lipase enantioselektiv hydrolysiert (J. B. Jones et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1563; M. Schneider et al., Tetra¬ hedron Leu. 26, 2073 (1985); H. J. Gais et al., Tetrahedron Leu 28, 3471 (1987)). Das auf diese Weise hergestellte optisch aktive Monoacetat wird anschließend in den Tert.butyldimethylsilylether überführt, gegebenenfalls hydriert und anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid in den Monosilylether der Formel V

ERSÄΓZBLATT

worin R ₁₀ , R _n und R ₁₂ gleich oder veπchieden sind und C C -Alkyl oder Phenyl bedeuten, überfuhrt.

Durch die Oxidation z. B. mit Collins-Reagenz oder durch das Swem- Verfahren (Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978)) wird der Aldehyd der Formel VI erhalten,

O (EtO) ₂ PCH ₂ CO ₂ Et (VII) oder

O (EtO) ₂ P-CH ₂ CH=CH-COOEt (VIII)

der in einer Wittig-Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Re¬ duktion der Estergruppe, Oxidation des primären Alkohols, nochmaliger Wittig-Hor¬ ner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und gegebenenfalls anschlies- sender Hydrierung in den Ester der Formel IX oder einer Wittig-Homer Reaktion des Aldehyds der Formel VI mit einem Phosphonat der Formel VIII überführt wird, wobei A die

ERS _Ä ΓZBLATT

oben angegebene Bedeutung besitzt. Als Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.- butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Re¬ duktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und an¬ schließende Oxidation des erhaltenen primären Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardrea- genz der Formel XI, worin B, D

X-Mg-B-D-R ₃ (XI)

und R ₃ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chlor, Brom oder lod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII

Die Herstellung der für die metallorganische Unsetzung benötigten Verbindung der Formel XI erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Ma¬ gnesium. Durch Umsetzung des Silylethers XII mit Tetrabutylammoniumfluorid und gegebenenfalls Diastereomerentrennung wird der Alkohol der Formel XIII erhalten.

ERSATZBLATT

Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH ₂ -Gruppe und D eine -C≡C- Gruppe oder eine CH=CR ₇ -Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls anschlies- sende Lindlar-Hydrierung.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Aldehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Homer-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduk¬ tion und Oxidation resultierte.

Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIII mit einem Phosphonat der Formel XV

O O

(CH ₃ O) ₂ PCH ₂ -C-B-D-R ₃ (XV),

und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII und nach Acylierung und Silyletherspaltung zum Alkohol der Formel III, der gegebenen¬ falls in die Diastereomeren getrennt werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind in der DE-A 42 27 790.6 be¬ schrieben oder können gemäß des in DE-A 42 27 790.6 vorgestellten Verfahrens

ERSATZBLATT

hergestellt werden.

Die Oxidation der primären Alkoholgruppe in XIII z. B. mit Collinsreagenz oder Pyridiniumdichromat oder mit der Swemmethode führt zum Aldehyd der Formel XVI

Die Umsetzung des Aldehyds der allgemeinen Formel XVI mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel

HalMg-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -R' ₁ (XVII)

worin Hai Chlor, Brom oder lod und R -CH ₃ , CF ₃ , oder -CH ₂ OR ₉ darstellt, worin R ₉ einen leicht abspaltbaren Etherrest bedeutet, führt zum Alkohol der allgemeinen Formel II. Anschließend kann man gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge Isomere trennen, geschützte Hydroxygruppen freisetzen und/oder eine freie Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidieren und/oder Doppelbindungen hydrieren und/oder eine ver¬ esterte Carboxylgruppe (R _j = COOR ₅ ) verseifen und/oder eine Carboxylgruppe (R ₅ = H) verstern und/oder eine freie Carboxylgruppe (R ₅ = H) in ein Amid (R _l = CONR ₆ R ₇ ) überführen oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträgli¬ chen Base in ein Salz überführen.

Als Etherreste R- ₉ in der Verbindung der Formel II kommen die dem Fachmann geläu¬ figen Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispiels¬ weise Dimethyl-tert.-butylsilyl-, Trimethylsily-, Tribenzylsilyl-, Diphenyl-tert.butyl- silyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, und α-Ethoxyethyl, um nur einige zu nennen.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer metallorganischen Verbin¬ dung der Formel XVII erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungs¬ mittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Dioxan, Toluol, Dimethoxye- than oder vorzugsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei

_ER SÄΓZBLATT

Temperaturen zwischen -100°C und 60°C, vorzugsweise bei 78°C bis 0°C durchge¬ führt.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung XVII erfolgt durch Reaktion des entsprechenden durch eine leicht abspaltbare Ethergruppe geschützten Hydroxyhalogenids und anschließende Umsetzung mit Magnesium.

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-Δ ^6,7 -Doppelbindung des LTB ₄ in einen cis-l,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei ins¬ besondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder struk¬ turelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB ₄ -Derivate erhalten wurden, die als LTB ₄ -Antagonisten wirken können (DE-A 39 17 597 und DE-A 42 27 790.6 und DE-A 41 08 351 und 41 39 886.8).

Es wurde nun gefunden, daß durch Substitution der 5-Hydroxygruppe durch ein Fluoratom oder durch Einführung einer Doppelbindung in der 5,6-Position (Zählweise beginnend beim Caboxyl-C-Atom mit 1) und Weglassen der Hydroxygruppe in der 5-Position in derartigen Leukotrien B ₄ -Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich, antiallergetisch und antiproli- ferativ. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften. Folglich stellen die neuen Leukotrien-B -Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind besonders zur topischen Applikation geeig¬ net, da sie eine Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und uner¬ wünschten systemischen Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Leukotrien-B -Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs- und Trägermitteln zur lokalen Behand¬ lung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, z. B.: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Ery- throdermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen. Außerdem sind die neuen Leukotrien-B -Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man

ERSATZBLATT

die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überfuhrt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applika¬ tionsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkon¬ zentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalations¬ mitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B ₄ -Derivate auch in Form von Kapseln, Ta¬ bletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugseise 1-200 mg Wirk¬ stoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wie z. B.: allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

In diesen neuen Applikationformen eignen sich die neuen LTB ₄ -Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachs¬ tum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artherosklerose (gesteigertes Wachstum glatter Muskelzellen von Blutgefäßen).

Die neuen -Leukotrien-B ₄ -Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Li- poxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinago- nisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D ₄ -Antagonisten, Leukotrien E ₄ -Anta- gonisten, Leukotrien-F ₄ -Antagonisten, Phosphodiesterasehemmem, Calciumantagoni- sten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Er¬ krankungen, verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfin¬ dungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert

ERSATZBLÄΓT

(z. B. Diastereomer unpol (12)).

Beispiel 1

5-r(E)-r2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-Hvdroxy-6.6-trimethylen-9-p henyl-l,3-nonadien-8- inyl)-cvclohexylidenl-pentansäure Diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 1,82 g (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-acetoxy- 6,6-trimethylen-9-phenyl-l,3-nonadien-8-inyl)-(lS)-cyclohexy I]-pentan-l-ol-tert.- butyldimethylsilylether (Diastereomer pol (12)) in 28 ml Dichlormethan und 0,78 ml Pyridin tropft man bei -70°C unter Argon 0,39 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid und rührt 2 Stunden bei -70°C. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, fügt vorsichtig eine 5%ige Natriumbicarbonatlösung zu, rührt 15 Minuten, verdünnt mit 200 ml Di¬ chlormethan und wäscht mit je 30 ml Sole. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand trennt man durch Chromatographie an Kie- selgel. Mit Hexan Essigsäurethylester (97+3 und 94+6) erhält man zunächst als unpo¬ lare Komponente 280 mg 5-[(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-Acetoxy-6,6-trimethylen-9- phenyl-l,3-nonadien-8-inyl)-cyclohexyliden]-pentan-l-ol-tert .-butyldimethylsilyl- ether, 800 mg Mischfraktionen und als polare Komponente 550 mg (5R)-5-Fluor-5- [cis-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl -l,3-nonadien-8- inyl)-(lS)-cyclohexyl]-pentan-l-ol-tert.-butyldimethylsilyle ther als farbloses Öl. IR-Spektrum des Olefms: (CHCL ₃ ) 2930, 2858, 1729, 1248, 990, 837 cm ^'1 .

Zur Silyletherspaltung rührt man 220 mg des vorstehend hergestellten unpolaren Ole¬ fms in 12 ml Tet-rahydrofuran mit 363 mg Tetrabutylammoniumfluorid 3 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand Chromatographien man mit Hexan/Essigsäureethylester (8+2) an Kieselgel. Dabei er¬ hält ma 140 mg des 1-Alkohols als farbloses Öl (polare Komponente). Als unpolare Komponente werden 50 mg des Z-konfigurierten Δ ^5,6 -Olefιns hier abgetrennt. IR: 3430, 2925, 2850, 2220, 1735, 1665, 1240, 992 cm ^"1 .

Zur Oxidation der 1 -Hydroxygruppe fügt man bei 0°C zu 350 mg des vorstehend her¬ gestellten Alkohols in 25 ml Dichlormethan 1,6 g Collinsreagenz (Bis-pyridin- chrom(VI)-oxid-Komplex; Tetrahedron Letters 1968, 3363) und rührt 10 Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.

ERSÄΓZBLATT

Zu einer Lösung von 320 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 6 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -20°C 0,52 ml Jones-Reagenz (Chrom(VI)-oxid in H ₂ S0 ₄ ; J. Chem. Soc. 1953, 2555) und rührt 10 Minuten bei -20°C unter Argon. An¬ schließend fügt man 2,5 ml Isopropanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit 50 ml Di¬ ethylether, schüttelt zweimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essig- säureethlester (3+2) erhält man 260 mg der 1 -Carbonsäure als farbloses Öl. IR: 3520, 2935, 2860, 1728, 1245, 992 cm ^"1 .

Zur Acetatverseifung fügt man zu 250 mg der vorstehend hergestellten Säure in 5 ml Methanol bei 25°C 5,3 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 5 Stunden bei 25°C unter Argon. Anschließend säuert man mit 1 normaler Schwefelsäure auf pH 4-5 an. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht zweimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester erhält man 211 mg der Titelverbindung als farbloses ÖL IR: 3400, 2930, 2855, 2220, 1708, 1599, 1490, 992 cm ^"1 .

Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:

la) 2-Oxo-3.3-trimethyIen-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimeth ylester

Zu einer Lösung von 4,1 g Diisopropylamin in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -30°C 250 ml einer 1,6 molaren Butyllithiumlösung in Hexan und anschließend eine Lösung von 20 g Cyclobutancarbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran. Man rührt noch 40 Minuten bei -10°C und tropft dann 43 g l-Brom-3-phenyl-2-propin zu, rührt 16 Stunden bei 25°C und gießt auf 400 ml Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2 N Salzsäure auf pH 4 wird mit Diethylether extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird in 83 ml Methanol gelöst, mit 4,3 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 6 Stunden am Rückfluß gekocht Man kühlt ab, rührt in Eiswasser ein und extrahiert mit Diethylether. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Diethylether im Vakuum eingedampft. Man erhält nach Destillation (Kp. 123-125°C bei 0,05 mm) 43 g 2,2-Trimethylen-5-phenyl-pent-4-insäuremethylester.

Zu einer Lösung von 59 g Methanphosphonsäuredimethylester in 700 ml Tetrahydro¬ furan tropft man bei -70°C 268 ml 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan. Nach 1 Stun-

ERSATZBLATT

2b

de wird eine Lösung von 44 g des vorstehend hergestellten Esters in 120 ml Tetra¬ hydrofuran zugetropft und weiter 5 Stunden bei -70°C gerührt. Anschließend wird mit 35 ml Essigsäureethylester versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Essigsäureethylester erhält man 43 g des Phosphonats als farblose Flüssigkeit. IR: 3420, 2998, 2875, 1703, 1250 cm ^"1 .

lb) cis-(lS)-l-(Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-methvD-2fR)-2-formy l-cvclohexan

Zu einer Lösung von 500 g cis-(lS)-Hydroxymethyl-(2R)-acetoxymethyl-cyclohex- 4-en (hergestellt beispielsweise nach K. Laumen et al., Tetrahedron Letters 26, 2073 (1985)) in 2400 ml Dimethylformamid fügt man bei 0°C 481 g Imidazol und 532 g tert.-Butyldimethylsilychlorid und rührt 20 Stunden bei 24°C. Man verdünnt mit Di¬ ethylether, schüttelt mit 500 ml einer 5%igen Schwefelsäure, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chroma¬ tographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylestergemischen erhält man 519 g cis-(lS)-tert.-Butyl-dimethylsilyloxymethyl-(2R)-acetoxymeth yl-cyclohex-4- en.

Zur Hydrierung rührt man 379 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 2400 ml Essigsäureethylester mit 20 g Palladium- 10%ig auf Kohle unter einer Wasserstoff¬ atmosphäre bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach 6 Stunden war keine Was¬ serstoffaufnahme erkennbar. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 359 g der hydrierten Verbindung. [α] _D = -7,1° (c = 1,005, Aceton)

Zur Acetatabspaltung tropft man zu einer Lösung von 35 g des vorstehend hergestell¬ ten Silylethers in 450 ml Toluol 194 ml einer ca. 1,2 molaren Lösung von Diisobutyl- aluminiumhydrid in Toluol und rührt 15 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man 80 ml Isopropanol und dann 97 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C, filtriert, wäscht mit Toluol und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (9+1) erhält man 22 g des Alkohols als farbloses Öl. [α] _D = +3,5° (c = 1,350/ Aceton) IR: 3420, 2925, 2858, 1465, 1255, 833 cm ^"1 .

ERSATZBLATT

Zur Überführung der Hydroxygruppe in die Formylgruppe tropft man bei -70°C 15,9 g Dimethylsulfoxid in 60 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 12 g Oxalychlorid in 90 ml Dichlormethan und rührt 10 Minuten bei -60°C. Zu dieser Lösung fügt man bei -60°C eine Lösung von 19,5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 60 ml Dichlormethan, rührt 1,5 Stunden bei -60°C, tropft 30 ml Triethylamin zu und rührt 1,5 Stunden bei -50°C. Anschließend wird in 100 ml Eiswasser gegossen, zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, einmal mit 50 ml 5%iger Zitronensäure geschüttelt und zweimal mit Sole gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. IR: 2930, 2858, 2730, 1713, 840 cm" ¹ .

lc) 3-rcis-(lS)-l-Tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cvclo hex-2-vIl-(2E)-pro- pen-l-al

Zu einer Suspension von 4,42 g Lithiumchlorid in 300 ml Acetonitril tropft man unter Argon bei Raumtemperatur 20,7 ml Phosphonoessigsäuretriethylester und dann 13,9 ml Diazabicycloundecen (DBU) und rührt 15 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 19,12 g des unter lb hergestellten Aldehyds in 40 ml Acetonitril zu, rührt 3 Stunden bei 24°C und verdünnt dann mit Diethylether. Man schüttelt nacheinander mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Hexan/Diethyl¬ ether (9+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 17 g des α,ß-ungesättigten Esters als farbloses Öl. IR: 2930, 2838, 1706, 1648, 1270, 840 cm ^"1 .

Zur Reduktion der Estergruppe tropft man zu einer Lösung aus 17 g des vorstehend hergestellten Esters in 240 ml Toluol bei -70°C 86 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 30 Minuten bei -70°C. Anschließend tropft man 30 ml Isopropanol und dann 40 ml Wasser zu, rührt 2 Stunden bei 22°C, filtriert, wäscht mit Dichlormethan und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chro¬ matographiert man mit Hexan/Essigsäureethyleser (4+1) an Kieselgel. Dabei erhält man 14,5 g des Allylalkohols als farbloses Öl. IR: 3610, 3450, 2930, 2858, 1460, 838 cm ^"1 .

Eine Lösung von 14,4 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 280 ml Toluol ver-

ERSATZBLATT

setzt man mit 44 g Braunstein und rührt 5 Stunden bei 24°C. Anschließend wird fil¬ triert, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan/Diethylether (9+1) eluiert man 13,3 g des Aldehyds als farbloses Öl. IR: 2930, 2860, 2740, 1685, 1630, 840 cm ^'1 .

ld) (5S)-5-Acetoxy-l-rcis-(lS)-l-hvdroxymethyl)-(2S)-cvclohex-2- yll-6,6-trimethv- len-g-phenyl-dE.SEVl.S-nonadien-S-in

Zu einer Suspension von 5 g Natriumhydrid (60 ige Suspension in Öl) in 190 ml Di- methoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 40,10 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6- phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethylester in 290 ml Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Anschließend tropft man eine Lösung des unter lc) beschriebenen Aldehyds (30,75 g) in 350 ml Dimethoxyethan zu, rührt 1 Stunde bei 0°C, 4 Stunden bei 25°C und gießt dann auf 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extra¬ hiert dreimal mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säu¬ lenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 41 g des α,ß-ungesättigten Ketons als farbloses Öl. IR: 2925, 2858, 1673, 1625, 1590, 1001, 838 cm ^"1 .

Zur Reduktion der Ketogruppe fügt man zu einer Lösung von 40,5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 700 ml Methanol und 74 ml Tetrahydrofuran bei -60°C 4,75 g Ce(iπ)-chloridΗeptahydrat, rührt 20 Minuten und versetzt dann portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid. Man rührt 20 Minuten bei -60°C, versetzt mit 34 ml Aceton, rührt 15 Minuten, neutralisiert bei Raumtemperatur mit Eisessig und engt im Vakuum ein. Anschließend nimmt man den Rückstand in einer Diethylether/W asser-Mischung auf, schüttelt die wässrige Phase mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rück¬ stand chromatographiert man mehrfach an Kieselgelsäulen. Mit Hexan/Essigsäure- ethylester (8+2) erhält man zunächst 11 g des unpolaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy- 1 -[cis-( 1 S)- 1 -(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cyclohex- 2-yl]-6,6trimethylen-9-phenyl-(lE,3E)-l,3-nonadien-8-in sowie 18 g des polaren S- konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-l-[cis-(lS)-l-tert.-butyldimethylsilyoxy- methyl)-(2S)-cyclohex-2-yl]-6,6-trimethylen-9-phenyl-(lE,3E) -l,3nonadien-8-in als farblose Öle. IR (polarer Alkohol): 3530, 2925, 2853, 990, 838 cm ⁴ .

ERSATZBLATT

Zur Acetylierung fügt man zu einer Lösung von 17,8 g des vorstehend hergestellten polaren Alkohols in 60 ml Pyridin 30 ml Essigsäureanhydrid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) er¬ hält man 19,1 g des Acetats als farbloses Öl. IR: 2925, 2852, 1727, 1245, 990, 838 cm ^"1 .

Zur Silyletherspaltung fügt man zu 19,1 g des vorstehend hergestellten Acetats in 480 ml Tetrahydrofuran bei 0°C 25 g Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 3 Stunden bei 24°C. Anschließend verdünnt man mit Diethylether und wäscht dreimal mit Sole. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (7+3) eluiert man 14 g des Alkohols als farbloses Öl. IR: 3450, 2930, 2858, 1729, 1245, 990 cm ^"1 .

le) (5S)-5-Hvdroxy-5-rcis-(2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-tri methylen-9- phenyl-l,3-nonadien-8-inyI)-(lS)-cyclohexyl1-pentan-l-oI-ter t.-butyldimethvI- silylether Diastereomer pol(12)

Zu einer Lösung von 8,95 g des vorstehend unter ld) hergestellten Alkohols in 230 ml Dichlormethan fügt man bei 0°C 45 g Collins-Reagenz (Chromsäure-Pyridin-Kom- plex) und rührt 15 Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (2+1), fügt Celite hinzu, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung verwendet (Rohausbeute 8,2 txJ-

IR: 2930, 2858, 2720, 1723, 1245, 990, 968 cm ^"1 .

Zur Grignardreaktion tropft man zu 5,76 g Magnesium bei 25°C unter Argon eine Lö¬ sung 26,7 g 4-Chlor-l-(tert.-butyldimethylsilyoxy)-butan in 24 ml Tetrahydrofuran, fügt ein Kristall lod hinzu und rührt 30 Minuten bei 60°C. Anschließend verdünnt man mit 74 ml Tetrahydrofuran.

Zu 23 ml dieser Grignardlösung tropft man unter Argon bei -70°C die Lösung von 4,6 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 35 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minu¬ ten bei -70°C. Man vesetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert drei¬ mal mit Diethylether, schüttelt die organische Phase mit Sole, trocknet über Natrium¬ sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kiesel¬ gel. Mit Hexan Diethylether (9+1) erhält man zunächst 720 mg des 5R-konfιgurierten

ERSATZBLATT

diastereomeren Alkohols sowie als polarere Komponente 3,6 g des 5S-konfigurierten diastereomeren Alkohols (Titelverbindung).

IR: 3580, 2923, 2850, 1728, 1245, 990, 965, 835 cm' ¹ .

Beispiel 2

(5R)-5-Fluor-5-rcis-(2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-hvdroxy-6,6-tr imethyleπ-9-phenyl- 1.3-nonadien-8-inyl)-( 1 S)-cvclohexyll-pentansäure Diastereomer polfl 2)

Zu einer Lösung von 540 mg des in Beispiel 1 hergestellten (5R)-5-Fluor-5-[cis- (2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-trimethylen-9-phenyl-l,3- nonadien-8-inyl)- (lS)-cyclohexyl]-pentan-l-ol-terL-butyldimethylsilylethers in 24 ml Tetrahydrofuran fügt man 860 mg Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 3 Stunden bei 24°C unter Ar¬ gon. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trock¬ net über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatogra¬ phiert man mit Hexan/Essigsäureethylester (7+3) an Kieselgel. Dabei erhält man 393 mg des 1 -Alkohols als farbloses Öl. IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1243, 992 cm ^"1 .

Zur Oxidation der 1 -Hydroxygruppe fügt man bei 0°C zu 580 mg des vorstehend hergestellten Alkohols in 30 ml Dichlormethan 2,5 g Collins-Reagenz und rührt 10 Minuten bei 0°C. Anschließend verdünnt man mit einer Mischung aus Hexan/Diethylether (1+1), fügt Celite hinzu, filtriert, wäscht mit Hexan/Diethylether (1+1) und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene 1-Aldehyd wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.

Zu einer Lösung von 555 mg des vorstehend hergestellten Aldehyds in 10 ml Aceton tropft man unter Rühren bei -20°C 0,87 ml Jones-Reagenz und rührt 15 Minuten bei -20°C unter Argon. Anschließend fügt man 3,8 ml Isopropanol zu, rührt 5 Minuten, verdünnt mit 50 ml Diethylether, schüttelt zweimal mit Sole, trocknet über Natrium¬ sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kiesel¬ gel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (4+1) erhält man 520 mg der 1-Carbonsäure als farbloses Öl. IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1708, 1238, 992 cm ^"1 .

Zur Acetatverseifung fügt man zu 500 mg der vorstehend hergestellten Säure in 10 ml Methanol bei 25°C 10 ml einer 0,5 normalen Natronlauge und rührt 5 Stunden bei 25°C unter Argon. Anschließend säuert man mit 1 normaler Schwefelsäure auf pH

ERSATZBLATT

4-5 an. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht zweimal mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Essigsäureethylester/Hexan (4+1) erhält mam 420 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3420, 2934, 2862, 2220, 1710, 1599, 993 cm" ¹ .

Beispiel 3

5-r(E)-(2S)-2-((lE.3E)-(5R)-5-Hvdroxy-6.6-trimethylen-9-p henyl-1.3-nona- dien-8-inyl)-cvclohexyliden]-pentansäure Diastereomer unpol (12)

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dem in Beispiel ld nach Chromatograph i- scher Trennung erhaltenen unpolaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy-l- [cis-(lS)-l-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cyclohe x-2-yl]-6,6-trime- thylen-9-phenyl-(lE,3E)-l,3-nonadien-8-in die Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3420, 2931, 2856, 2221, 1708, 1600, 1490, 991 cm ^"1 .

Beispiel 4

(5R)-5-Fluor-5-rcis-(2S)-2-((lE.3E)-(5R)-5-hvdroxy-6.6-tr imethylen-9-phenyl- 1.3-nonadien-8-inyl)-(lS)-cyclohexyll-pentansäure Diastereomer unpol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus dem nach Beispiel 1 hergestellten

(5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-(lE,3E)-(5R)-5-acetoxy-6,6-tri methylen-9-phenyl- l,3-nonadien-8-inyl)-(lS)-cyclohexyl]-pentan-l-ol-tert.-buty ldimethylsilylether die

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR: 3400, 2935, 2860, 2220, 1710, 1600, 992cm ^"1 .

Beispiel 5

5-r(E)-(2S)-2-f(lE.3E)-(5R)-5-hvdroxy-5-cyclohexyl-1.3-pe ntadienyl)-cyclo- hexylidenl-pentansäure Diasteromer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,5 g (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2- ((lE,3E)-(5R)-5-acetoxy-5-cyclohexyl-l ,3-pentadien)-( 1 S)-cyclohexyl]-pentan- l-ol- tert.-butyldimethylsilylether (Diasteromer pol (12)) als unpolare Komponente 470 mg 5-[(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5R)-5-Acetoxy-cyclohexyl-l,3-pentadi enyl)-cyclohexyliden]- pentan-1-ol-tert.-butyldimethylsilylether, 350 mg Mischfraktionen und als polarere Komponente 560 mg (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((lE,3E)-(5R)-5-acetoxy-cyclo- hexyl- 1 ,3-pentadienyl)-cyclohexyliden]pentan- 1 -ol-tert.-butyldimethylsilylether als

ERSATZBLATT

farblose Öle.

IR Spektrum des Olefins: 2930, 2858, 1735, 1653, 1235, 1100, 990, 836 cm" ¹ .

IR-Spektrum des Fluorproduktes: 2930, 2858, 1737, 1238, 1102, 990, 938 cm" ¹ .

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 460 mg des vorstehend hergestellten Olefins 270 mg des 1 -Alkohols als farbloses Öl. Da¬ neben trennt man hier 60 mg des isomeren Z-konfigurierten Δ ^5,6 -Olefιns ab. IR: 3450, 2923, 2858, 1733, 1236, 990, 972 cm' ¹ .

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1 -Hydroxygruppe erhält man aus 270 mg des vorstehend hergestellten 1 -Alkohols 140 mg der 1 -Carbonsäure als farbloses Öl. IR: 3500, 2936, 2860, 1726, 1245, 991 cm ^"1 .

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetatverseifung erhält man 140 mg der vorstehend hergestellten Carbonsäure 118 mg der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR: 3400, 2925, 2850, 1708, 1450, 990 cm" ¹ .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

5a) (5R)-5-Acetoxy-l-rcis-(lS)-l-hvdroxymethyl)-(2S ^' )-cvclohex-2-yll-5-cvclo hexyl-(lE,3E)-pentadien Diastereomer pol (12)

Zu einer Suspension von 4,03 g Natriumhydrid (65%ige Suspension in Öl) in 195 ml Dimethoxyethan tropft man bei 0°C eine Lösung aus 26 g Dimethyl-(3-cyclohexyl- 2-oxo-ethyl)-phosphonat in 283 ml Dimethoxyethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. An¬ schließend tropft man eine Lösung des unter lb beschriebenen Aldehyds in 470 ml Dimethoxyethan zu, rührt 1 Stunde bei 0°C, 4 Stunden bei 25°C und gießt dann auf gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert dreimal mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Va¬ kuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (9+1) erhält man 35 g des ungesättigten Ketons als farbloses Öl. IR: 2923, 2850, 1673, 1660, 1630, 1593, 1000, 835 cm ^"1 .

Zur Reduktion der Ketogruppe fügt man zu einer Lösung von 34,6 g des vorstehend

ERSATZBLATT

beschriebenen Ketons in 885 ml Methanol und 89 ml Tetrahydrofuran bei -60°C 4,95 g Ce(III)-chlorid-Heptahydrat, rührt 15 Minuten und versetzt dann portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid. Man rührt 15 Minuten bei -60°C, versetzt mit 35 ml Aceton, rührt 15 Minuten, neutralisiert bei Raumtemperatur mit Eisessig und engt im Vakuum ein. Anschließend nimmt man den Rückstand in einer Diethylether Wasser-Mischung auf, schüttelt die wässrige Phase mit Diethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriums ulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rück¬ stand chromatographiert man mehrfach an Kieselgel. Mit Hexan/Diethylether (97+3) erhält man zunächst 12 g des unpolaren S-konfϊgurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy- l-[cis-(lS)-l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S)-cycl ohex-2-yl]-5-cyclo- hexyl-(lE,3E)-pentadien sowie 17 g des polaren R-konfigurierten Alkohols (5R)-5- Hydroxy-l-[cis-(lS)-l-(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-( 2S)-cyclohex-2-yl]- 5-cyclohexyl-(lE,3E)-pentadien als farblose Öle. IR: 3340, 2920, 2850, 990,838 cm ^"1 .

In Analogie zu der im Beispiel ld) beschriebenen Acetylierung erhält man aus 17 g des vorstehend beschriebenen polaren (5R)-konfιgurierten Alkohols 17,4 g des Ace¬ tats als farbloses Öl. IR: 2930, 2860, 1725, 1250, 992, 975, 840 cm ^"1 .

In Analogie zu der in Beispiel ld) beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 13 g des vorstehend beschriebenen Acetats 9,84 g des Alkohols als farbloses Öl. IR: 3620, 3450, 2932, 2860, 1725, 1250, 993, 945 cm" ¹ .

5b) (5S)-5-Hvdroxy-5-rcis-(2S)-2-((lE.3E)-(5R)-5-acetoxy-5-cvclo hexyl-1.3-penta- dien)-flS)-cvclohexyIl-pentan-l-ol-tert.-butyldimethylsiIvIe ther

(Diastereomer pol (12))

In Analogie zu Beispiel le) erhält man aus 9,84 g des vorstehend unter ld hergestell¬ ten Alkohols mit 77 g Collins-Reagenz den Aldehyd, der ohne weitere Reinigung ver¬ wendet wird.

In Analogie zu der in Beispiel le) beschriebenen Grignardreaktion erhält man aus 6,2 g des vorstehend hergestellten Aldehyds bei der chromatographischen Trennung zu¬ nächst 2,35 g des 5R-konfϊgurierten diastereomeren Alkohols sowie als polarere Komponente 5,15 g des 5S-konfιgurierten diastereomeren Alkohols (Titelverbin¬ dung). IR: 3570, 2922, 2852, 1729, 1244, 991, 836 cm ^"1 .

ERSATZBLATT

Beispiel 6

(5R)-5-Fluor-5-rcis-(2S)-2-(dE.3E)-(5R)-5-hvdroxy-5-cvclo hexyl-1.3-penta- dienyl)-(lS)-cycIohexyll-pentansäure Diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 560 mg des in Beispiel 5 hergestellten (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((lE,3E)-(5R)-5-acetoxy-cyclohexy l-l,3-pentadienyl)- cyclohexyliden]-pentan-l-ol-tert.-butyldimethylsilylether und 1,04 g Tetrabutyl- ammoniumfluorid 33 mg des 1 -Alkohols als farbloses Öl. IR: 3420, 2928, 2859, 1737, 1244, 992 cm" ¹

In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Oxidation des Alkohols zur 1 -Carbon¬ säure erhält man aus 330 mg des vorstehend hergestellten Alkohols 230 mg der 1-Carbonsäure als farbloses Öl. IR: 3500, 2930, 2860, 1725, 1248, 992 cm ^"1 .

In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Acetarverseifung erhält man aus 230 mmgg ddeerr \ vorstehend hergestellten 1 -Carbonsäure 218 mg der Titelverbindung als farb- loses Öl.

IR: 3480, 2923, 2852, 1737, 1450, 1170, 990, 952, 920 cm 1

Beispiel 7

5-r(E)-(2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-hvdroxy-5-cyclohexyl-1.3-pe ntadienyl)-cvclo- hexylidenl-pentansäure Diastereomer unpol (12)

In Analogie zu Beispiel 1 und 3 erhält man aus dem in Beispiel 5a) nach chromato¬ graphischer Trennung erhaltenen unpolaren S -konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hy- droxy- 1 -[eis- (IS)- 1 -(tert.-butyl-dimethylsilyloxymethyl)-(2S ).cyclohex-2-yl]- 5-cyclo hexyl-(lE,3E)-pentadien die Titel Verbindung als farbloses Öl. IR: 3400, 2927, 2852, 1708, 1451, 991 cm ^"1 .

Beispiel 8

(5R)-5-Fluor-5-rcis-(2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-hvdroxy-5-cvcl ohexyl-1.3-penta- dienyl)-(lS)-cvclohexyll-pentansäure Diastereomer unpol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 und 6 erhält man aus dem nach Beispiel 5 hergestellten (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-acetoxy-cyclohexy l-l,3-pentadienyl)-

ERSAΓZBLATT

cyclohexyliden]-pentan-l-ol-tert.-butyldimethylsilylether die Titelverbindung als farbloses Öl

IR3400, 2925, 2852, 1738, 1450, 1170, 990, 950, 920cm ^"1 .

Beispiel 9

5-r(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-Hvdroxy-6,6-trimethylen-9-p henyI-l,3-nonadien- 8-inyl)-cyclohexyliden]-pentansäure-methylester Diastereomer pol(12)

Zu einer Lösung von 120 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Säure in 4 ml Dichlor¬ methan tropft man bei 0°C eine etherische Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und rührt 15 Minuten bei 0°C. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Essigsäureethylester (1+1) erhält man 116 mg der Titelverbindung als farblo¬ ses Öl. IR.-3472, 2928, 2853,2200, 1738, 1442, 1246, 1160, 992 cm' ¹ .

Beispiel 10

5-r(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5R)-5-hvdroxy-5-cvclohexyl-l,3-pe ntadienyl)-cvclo- hexylidenl-pentansäure-methylester Diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 190 mg der nach Beispiel 5 hergestellten Säure 160 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl. IR: 3470, 2930, 2855, 1739, 992 cm ^"1 .

Beispiel 11

5-rrE)-r2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-Hvdroxy-6.6-trimethylen-9-p henyl-1.3-nonadien- 8-inyl)-cvclohexyIidenl-pentansäure-(3-hydroχypropylamid) Diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 250 mg des nach Beispiel 9 hergestellten Methylesters in 8 ml Acetonitril fügt man 450 mg 3-Amino-l-propanol und rührt 24 Stunden bei 50°C und 24 Stunden bei 80°C. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Dichlormethan/Methanol (9+1) erhält man 203 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3340, 2928, 2828, 1651, 1530, 990 cm ^"1 .

Beispiel 12

Tris-(hvdroxymethyl)-aminomethansalz von 5-r(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-Hvdroxy-

ERSÄΓZBLÄΓT

6,6- trimethylen-9-phenyl-1.3-noπadien-8-inyl)-cvcIohexylidenl-p entansäure Diastereomer pol (12)

Zu einer Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Carbonsäure in 24 ml Acetonitril fügt man bei 80°C 0,08 ml einer wässrigen Tris-(hydroxymethyl)amino- methan-Lösung (Herstellung: Man löst 8,225 g Trishydroxymethyl)aminomethan in 15 ml Wasser), rührt 1 Stunde bei 80°C, 1 Stunde bei 55°C, 3 Stunden bei 45°C und 60 Stunden bei 24°C. Man saugt die entstandenen Kristalle ab, wäscht mit etwas Acetonitril und trocknet die Kristalle bei 24°C im Vakuum. Dabei erhält man 140 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse. IR: 3320, 2922, 2852, 1550 (breit), 991 cm ^"1 .

Beispiel 13

5-r(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-Hvdroxy-6,6-dimethyl-9-phen yl-l,3-nonadien-8-inyl)- cvclohexylidenl-pentansäure Diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,6 g (5S)-5-Hydroxy-5-[cis-(2S)-2- ((lE,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-dimethyl-9-phenyl-l,3-nonadien-8 -inyl)-(lS)-cyclo- hexylj-pentan-l-ol-tert.-butyldimethylsilylether (Diastereomer pol (12)) als unpolare Komponente 510 mg 5-[(E)-(2S)-2-((lE,3E)-(5S)-5-Acetoxy-6,6-dimethyl-9-phenyl- 1 ,3-nonadien-8-inyl)-cyclohexyIiden]-pentan- l-ol-tert.-butyldimethylsilylether 390 mg Mischfraktionen und als polare Komponente 410 mg (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2- ((lE,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-dimethyl-9-phenyl-l,3-nonadien-8 -inyl)-(lS)-cyclo- hexyl]-pentan-l-ol-tert.-butyldimethylsilylether als farbloses Öl. IR-Spektrum des Olefins: 2931, 2860, 1730, 1250, 991 cm ^"1 .

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Silyletherspaltung erhält man aus 510 mg des vorstehend hergestellten Olefins 280 mg des 1 -Alkohols als farbloses Öl. Da¬ neben trennt man hier 80 mg des isomeren Z-konfigurierten Δ ^5,6 -Olefιns ab. IR: 3420, 2925, 2851, 2220, 1736, 1663, 1240, 992 cm ^'1 .

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Oxidation der 1-Hyroxygruppe erhält man aus 280 mg des vorstehend hergestellten 1-Alkohols 150 mg der 1-Carbonsäure als farbloses Öl. IR: 3510, 2936, 2860, 1729, 1245, 992 cm ^'1 .

In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Acetatverseifung erhält man aus 150

ERSATZBLATT

36

mg der vorstehend hergestellten Carbonsäure 122 mg der Titelverbindung als farblo¬ ses Öl. IR: 3410, 2930, 2856, 2220, 1710, 1600, 1490, 991 cm ^"1 .

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird in Analogie zu der in Beispiel la-le) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt. Der für den Aufbau der Kette benötigte 2-Oxo-3,3-dimethyl-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsäuredimethyle ster wird in Analogie zu Beispiel la) jedoch aus Isobuttersäure hergestellt.

Beispiel 14

(5R)-5-Fluor-5-rcis-(2S)-2-((lE.3E)-(5S)-5-Hvdroxy-6.6-di methyl-9-phenyl- l,3-nonadien-8-inyl)-(lS)-cvclohexyn-pentansäure Diastereomer pol (12)

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 410 mg des in Beispiel 13 hergestellten (5R)-5-Fluor-5-[cis-(2S)-2-(QE,3E)-(5S)-5-acetoxy-6,6-dimeth yl-9-phenyl-l,3- nonadien-8-inyl)-(lS)-cyclohexyl]-pentan-l-ol-tert.-butyldim ethylsilylether und 810 mg Tetrabutylammoniumfluorid 260 mg des 1-Alkohols als Öl. IR: 3450, 2930, 2860, 1740, 1245, 992 cm ^'1 .

In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Oxidation des Alkohols zur 1 -Carbon¬ säure erhält man aus 250 mg des vorstehend hergestellten Alkohols 180 mg der 1- Carbonsäure als farbloses Öl.

In Analogie zu der in Beispiel 2 beschriebenen Acetarverseifung erhält man aus 180 mg der vorstehend hergestellten 1-Carbonsäure 145 mg der Titelverbindung als farb¬ loses Öl. IR: 3430, 2935, 2863, 2200, 1710, 1599, 992 cm ^"1 .

ERSATZBLATT