Domaine de l'invention La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique dont le principe actif est la trimebutine, destinée à la préparation de médicaments sous forme de poudres ou de granulés ainsi que leur procédé de préparation.

Arrière-plan technologique de l'invention La trimebutine, ou 3,4,5-triméthoxybenzoate de 2-(diméthylamino)-2-phényl-«-butyle, est le premier médicament agissant sur les récepteurs enképhalinergiques périphériques, notamment digestifs. C'est un régulateur de la motricité digestive. Telle qu'elle, ou salifiée par l'acide maléique, la trimebutine est proposée sous forme de comprimé, de solution injectable, de suppositoire et de poudre pour préparation d'une suspension buvable; en outre une forme à libération prolongée a fait l'objet du brevet français n ^β 2 640 876.

Internationalement commercialisées, les formes orales de trimebutine sont indiquées dans le traitement des douleurs liées aux troubles fonctionnels du tube digestif et des voies biliaires, et dans le traitement des douleurs et de l'inconfort liés aux troubles fonctionnels intestinaux. Parmi les formes orales proposées, la suspension buvable est celle plus particulièrement adaptée à l'usage pédiatrique. Jusqu'alors ce produit est présenté dans un flacon de verre sous la forme d'une poudre colorée et aromatisée à laquelle on doit ajouter un volume précis d'eau, pour, après homogénéisation énergique, obtenir la suspension prête à l'emploi. Le conditionnement unitaire courant est un flacon de 152,5 g de poudre contenant 1 ,2 g de trimebutine dans lequel on ajoute une quantité d'eau suffisante pour obtenir après mélange 250 ml de suspension buvable. L'unité de mesure indiquée pour l'administration aux patients est la cuillère, à soupe pour les adultes, à café pour les enfants, les posologies pour les plus jeunes étant déterminées en fractions de cuillères. A l'usage, cette suspension buvable s'avère peu pratique pour une utilisation impromptue et plus généralement lors d'un traitement ambulatoire, et ce aussi bien à cause de l'indispensable préparation préliminaire que par son flaconnement encombrant et fragile. Egalement, de par les unités de mesures préconisées, les posologies sont peu précises (variabilité de la contenance des cuillères), et leur administration pose problème pour le

traitement de jeunes enfants.

Dans cette préparation aqueuse, la trimebutine, dont la structure comporte une fonction ester hydrolysable, est pratiquement insoluble et est à l'état de dispersion dans le soluté aqueux. Sans pour autant l'éviter totalement, la forme suspension, dans des conditions de conservation normales, minimise au mieux l'hydrolyse du principe actif. Une période limite d'utilisation à compter de la préparation de la suspension est cependant indiquée. Cet état de fait peut entraîner le gaspillage de produit lorsque le traitement est interrompu précocement ou lors du traitement de jeunes enfants pour lesquels la posologie indiquée est faible; rapidement, dans ces deux cas, l'hydrolyse de la trimebutine entraîne l'inefficacité du restant de la suspension qui devient alors inutilisable sinon dangereuse puisqu'elle s'avère incapable de s'opposer à l'évolution d'une pathologie. La non observance des conseils d'utilisation de la suspension, notamment une mauvaise homogénéisation avant emploi, peut avoir de graves conséquences. Ainsi, au début du traitement, le prélèvement d'une suspension non homogène d'un flacon plein, dans lequel la trimebutine sera décantée, n'entraînera pas l'effet thérapeutique désiré; par contre, en fin de traitement, les prélèvements seront surdosés en principe actif et seraient susceptibles de provoquer des effets secondaires. Une solution palliative à ces problèmes consiste à répartir la poudre en doses unitaires, par exemple dans des sachets afin de faciliter leur utilisation dans les traitements ambulatoires. Sur la base posologique indiquée, qui est conventionnellement de 15 ml pour une cuillère à soupe, le contenu d'un flacon de 250 ml représente environ 16 doses unitaires d'un poids approximatif de 9,5 g chaque, contenant, selon la formulation en cours, près de 9,2 g de saccharose. Outre l'apport calorique important qui est d'environ 37 Kcal par dose, une telle quantité de saccharose peut interdire ce traitement aux patients diabétiques. Egalement la faible densité apparente de la poudre pose problèmes au niveau des volumes de conditionnement pour les sachets. En outre, telle que présentée, la poudre ne peut être absorbée sans eau par le patient; il est nécessaire de la diluer dans le minimum d'eau pour reconstituer une suspension buvable. Cette opération s'avère aléatoire compte tenu du saccharose, souvent présent sous forme de cristaux de taille importante enrobés de trimebutine, et qui, en ne se dissolvant que très difficilement, ont pour conséquence de sédimenter et de diminuer la quantité de médicament en suspension et donc absorbée par le patient.

Description de l'invention

Remédiant à ces problèmes, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle composition, stable et d'apport calorique modéré, contenant la trimebutine et destinée à la préparation de poudres et de granulés pouvant être répartis en doses unitaires afin de faciliter les traitements ambulatoires.

Selon cet aspect, la nouvelle composition selon l'invention comprend une quantité thérapeutiquement efficace de trimebutine associée avec : i) un mélange diluant et édulcorant d'apport calorique modéré, ii) des excipients appropriés à la réalisation d'une suspension aqueuse stable, iii) des excipients appropriés à la préparation de la composition et à sa manipulation, iv) des adjuvants d'aromatisation et de coloration adaptés à une présentation agréable de la composition et de la suspension buvable.

Un second aspect de l'invention vise le procédé de préparation de la composition qui consiste essentiellement à mélanger intimement la trimebutine avec les divers constituants, puis à pratiquer une granulation humide du mélange, à sécher les granulés puis à les tamiser avant de les homogénéiser finalement avec l'excipient approprié pour la manipulation aisée destinée au conditionnement du produit ainsi préparé. Pour la facilité d'utilisation, notamment en traitements ambulatoires, la composition est répartie en conditionnements unitaires, de préférence en sachets, les dits sachets pouvant être sous-compartimentés afin de correspondre aux fractions posologiques inférieures indiquées pour le traitement des enfants.

Dans le cadre du présent mémoire on entend préciser que la composition, selon le procédé mis en oeuvre et notamment la sélection granulométrique effectuée lors de l'opération de tamisage, peut se présenter sous l'aspect de granulés ou de poudres plus ou moins fines qui, en tout état de cause sont destinés à être mis en suspension dans l'eau ou encore dans un liquide ou semi liquide alimentaire, ou bien encore et en dernier recours à être ingérés tels quels.

Qualitativement, la mise en oeuvre du procédé de l'invention est réalisée à partir de trimebutine qui se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche dont la granulométrie est comprise entre 1 micron et 200 microns et plus favorablement de 1 à 50 microns.

Le mélange diluant sert également à édulcorer la composition. Il est constitué de carbohydrates naturels ou de synthèse et d'un agent de synthèse à haut pouvoir sucrant.

Ainsi on utilise des mélanges comprenant un monosaccharide ou un disaccharide comme le saccharose qui est préféré dont on renforce l'effet sucrant par l'addition d'un édulcorant de synthèse comme la saccharine ou l'un de ses sels ou plus favorablement comme Faspartam. Les excipients appropriés à la réalisation de la suspension aqueuse stable ont pour but essentiel d'assurer la dispersion homogène de la trimebutine insoluble et son maintien en suspension pendant une durée raisonnable compte tenu du mode d'utilisation du produit. A cet effet les adjuvants de viscosité hydrosolubles ont une action favorable; des épaississants tels que des dérivés cellulosiques comme la carboxyméthylcellulose sodique, rhydroxypropylméthy .cellulose ou bien encore les gommes peuvent être utilisées. La gomme xanthane est préférée, elle constitue le meilleur compromis entre une rapidité de mise en suspension qui est indispensable mais qui est ralentie par un effet visqueux excessif, et le maintien en suspension des particules qui est souhaité et qui, inversement est favorisé par l'augmentation de viscosité. En ce qui concerne les excipients appropriés à la préparation de la composition et à sa manipulation, on entend d'une part des agents mouillants nécessaires de par le caractère hydrophobe du principe actif et aussi des produits qui favorisent l'opération de granulation et, d'autre part, des produits antistatiques qui favorisent l'écoulement des poudres ou granulés et permettent ainsi le remplissage régulier des unités de conditionnement. Pour le mouillage de la trimebutine on utilise un agent tensio actif pharmaceutiquement compatible que l'on peut choisir par exemple parmi ceux présentés à la liste de USP Ed.XXI p.1492; parmi ceux- ci le polysorbate 80 est préféré. Pour l'opération de granulation humide, l'addition d'agents liants favorise l'agglomération des particules entre elles et contribue à l'homogénéité de la trimebutine dans la préparation. A cette fin on peut utiliser les composés cellulosiques ou les gommes mentionnés précédemment. Parmi ces dernières la gomme arabique est préférée. La silice colloïdale anhydre est retenue comme agent antistatique qui aide au bon écoulement du produit terminé. Pour ce qui est des adjuvants de coloration et d'aromatisation, un libre choix peut être fait dans les produits autorisés par la législation. Toutefois l'arôme naturel d'orange associé au colorant Jaune orangé S sont préférés; ils permettent une présentation satisfaisante à une majorité de patients.

Dans son aspect le plus large une composition conforme à la présente invention peut contenir, exprimé en parties pour 10 parties de trimebutine :

- de 40 à 60 parties de mélange édulcorant pouvant être composé de 39,5 à 59,0 parties de saccharose et de 0,5 à 5 parties d'aspartam,

- de 1 à 5 parties de gomme xanthane,

- de 1,6 à 6,5 parties pour le total des excipients utiles à la préparation et la manipulation de la composition, et comprenant de 0,25 à 2,0 parties de polysorbate 80, de 1 ,0 à 4,0 parties de gomme arabique et de 0, 1 à 1 ,0 partie de silice colloïdale anhydre,

- et de 5 à 40 parties d'arôme naturel d'orange avec de 0,005 à 0, 1 partie de colorant Jaune orangé S.

Plus précisément l'invention se rapporte aux compositions qui, favorablement, pour 10 parties de trimebutine, ont la composition suivante :

- de 47,5 à 52,5 parties de mélange édulcorant pouvant être composé de 46,5 à 51 ,5 parties de saccharose et de 1 à 3 parties d'aspartam,

- de 2,5 à 4 parties de gomme xanthane,

- de 3,5 à 4,5 parties pour le total des excipients utiles à la préparation et la manipulation de la composition, et comprenant de 0,75 à 1 ,25 parties de polysorbate 80, de 2 à 3 parties de gomme arabique et de 0,4 à 0,7 partie de silice colloïdale anhydre,

- et de 15 à 25 parties d'arôme naturel d'orange avec de 0,01 à 0,03 partie de colorant Jaune orangé S.

Au sens le plus précis de l'invention, les constituants de la composition particulièrement préférée exprimés pour 100g de mélange et pour le contenu d'un sachet dose de 4,00g sont rapportés au tableau suivant :

Constituants Composition / 100g Composition / sachet 4,0g

- trimebutine 1,860 g 0,0744 g

- aspartam 0,375 g 0,0150 g

- arôme naturel orange 4,000 g 0,1600 g

- gomme xanthane 0,600 g 0,0240 g

- Jaune orangé S 0,004 g 0,00016 g

- polysorbate 80 0,200 g 0,0080 g

- gomme arabique 0,450 g 0,0180 g

- silice colloïdale anhydre 0, 100 g 0,0040 g

- saccharose 92,410 g 3,6964 g

- apport calorique env. 375 Kcal. env. 15 Kcal.

Sans pour autant limiter la portée de l'invention, la préparation de la composition particulièrement préférée est rapportée à la description qui suit;

Exemple : a) Dans un récipient contenant 270 g d'eau potable on dissout sous agitation mécanique :

- 0,72 g de Jaune orangé S,

- 36,00 g de polysorbate 80,

- 81 ,00 g de gomme arabique. b) Dans un mélangeur granulateur de type Lodige et d'une contenance de 50 1 on mélange durant 3 minutes :

- 337,5 g de trimebutine,

- 67,5 g d'aspartam,

- 720,0 g d'arôme orange,

- 108,0 g de gomme xanthane, - 16630 g de saccharose. c) Le mélange est humidifié avec la solution liante et colorante préparée en a), d) Le granulé humide est séché en lit d'air fluidisé à une température de 60 ^* C jusqu'à obtention d'une humidité résiduelle inférieure à 1 %, e) Le granulé séché est tamisé sur tamis d'ouverture de maille de 1 mm, f) Le granulé tamisé est homogénéisé avec 18,0 g de silice colloïdale anhydre dans un mélangeur à projection et tourbillonnement ou dans un mélangeur type "container", g) La composition granulée est répartie en sachets (papier/aluminium/polyéthylène) à raison de 4,00 g par unité.

Le contenu d'un sachet, tel que préparé, est ajouté à un quart de verre d'eau. Par une légère agitation on obtient rapidement une suspension dans laquelle les particules insolubles ne sédimentent que très lentement.

Par ailleurs les études de stabilité des granulés conditionnés en sachets, réalisées après 18 mois de conservation à 25 ° C ou après 6 mois à 37 °C ne montrent aucune modification quant à l'aspect du produit et sa dispersibilité dans l'eau. Egalement il n'est observé, pour ces produits mis en étude de stabilité aucune dégradation significative de la trimebutine, notamment recherchée par la présence de ses éventuels composés d'hydrolyse et/ou d'isomérisation.