Neue Phenylethanola ine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylethanolamine der Formel

deren optische Isomere, Diastereomere und deren Additions¬ salze, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich eine Wir¬ kung auf den Stoffwechsel, insbesondere eine blutzuckersen¬ kende, körperfettreduzierende und Energieverbrauch-steigern- de Wirkung, sowie eine Senkung der atherogenen Lipoproteine VLDL und LDL.

Außerdem können die neuen Verbindungen als Leistungsförderer bei Tieren, insbesondere zur Erzielung höherer täglicher Ge¬ wichtszunahmen und verbesserter Futterausnutzung in der Tier¬ ernährung, vorzugsweise in der Tiermast, eingesetzt werden, was ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

ERSATZBLATT

B eine Bindung, eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff- atomen, eine Carbonyl- oder ^" Hydroxymethylengruppe,

R, ein Wasserstoffato , ein Halogenatom oder eine Tri- fluormethylgruppe,

R ₂ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe,

R ₃ eine Cyanogruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Brom¬ atom und

R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl¬ aminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl- amino-, Dialkyla ino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist, wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffato e enthalten könne .

Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Be¬ deutungen kommt beispielsweise

für A die der Methylen-, 1-Ethyliden-, 1-n-Propyliden-, 1-n-Butyliden-, Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethy- len-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethy- len-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl- 1-methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen-, 2,2-Diethyl-ethy- len-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n- propylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propy- len, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 2,3-Dimethyl-n-propylen-, 3, 3-Dimethyl-n-propylen-, n-Butylen- oder n-Pentylengruppe,

für B die der Bindung, der Methylen-, Ethylen-, 1-Ethyli- den-, Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe,

für R. die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms oder der Trifluormethylgruppe,

für R die des Wasserstoffatoms oder der Aminogruppe,

für 3 die des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms oder der Cyangruppe und

für R4 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy- _^ , n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Carb¬ oxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyla inocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethyl¬ aminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl- ethyl¬ aminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy- ethoxy-, 3-Hydroxy-n-propoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy- ethoxy-, 2-n-Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-, 2-Amino- ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethylamino-ethoxy-, 2-Isopropylamino-ethoxy-, 2-Di-n-propylamino-ethoxy-, 2-(1-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(1-Piperidino)ethoxy-, 2-(l-Hexa- methylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 3-Diethylamino-n- propoxy-, 3-(l-Piperidino)-n-propoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, 3-Carboxy-n-propoxy-, Methoxycarbonyl- methoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, Ethoxycarbonylmeth- oxy-, 2-Ethoxycarbonyl-ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-prop- oxy-, n-Propoxycarbonylmethoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-eth- oxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, Me- thylaminocarbonyl ethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dimethyla inocarbonylmethoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-eth- oxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylaminocarbonyl- ethoxy- oder 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxygruppe in Be¬ tracht.

Beispielsweise seien zusätzlich zu den in den Beispielen ge¬ nannten Verbindungen noch folgende Verbindungen genannt, die unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen:

4*-[2-[N-(2-(4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)-2-hydroxy-et hyl) ^■ amino3propyl]diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester,

4*-[_2-[N-(2-(4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)-2-hydroxy-e thyl)• - amino_]propyl_.biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester,

4'-[2-[N-(2-(4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)-2-hydroxy-et hyl) ^■ amino]propyl]biphenylyl-4-oxyessigsäure-ethylester,

4'-C2-CN-(2-(4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)-2-hydroxy-et hyl) ^■ amino_]propyl3biphenylyl-2-carbonsäure-ethylester,

4'-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)aminojpropyl ]- biphenylyl-4-oxyessigsäure-amid und

4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]propyl ]- 4-C2-(2-ethoxy)ethoxy]biphenyl,

deren optische Isomere, Diastereomere und Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

A eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Methylgruppen substitu¬ ierte Ethylengruppe,

B eine Bindung, eine Methylen-, Ethylen-, Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe,

R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,

R ein Wasserstoffatom oder eine A inogruppe,

R ein Wasserstoffatom, ein Chlora om oder eine Cyano- gruppe und

RA ein Wasserstoff tom, ein Chloratom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Eth- oxycarbonyl-, Carboxymethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, Methoxy- carbonylmethoxy- oder Ethoxycarbonylmethoxygruppe bedeuten, deren optische Isomere, Diastereomere und Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der

A eine Ethylen- oder Methyl-ethylengruppe,

B eine Bindung oder eine Methylengruppe,

R-i ein Wasserstoff- oder Chloratom und

R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, 2-Hydroxy-eth¬ oxy-, Methoxycarbonylmethoxy- oder Ethoxycarbonylmethoxy¬ gruppe in 2- oder 4-Stellung bedeuten, deren optische Iso¬ mere, Diastereomere und Additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Additionssalze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach fol¬ genden Verfahren:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in denen

A, B und R, bis R. wie eingangs definiert sind, einer der Reste Z.. oder Z ₂ eine nukleophile Austritts¬ gruppe und der andere der Reste Z oder Z ₂ eine A inogruppe bedeu¬ ten.

Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Ha¬ logenatome oder Sulfonyloxygruppen, z.B. ein Chlor-, Brom¬ oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Acetoni- tril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschu _ß der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und/oder III und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebin-

denden Mittels, z.B. eines Alkoholats wie Kalium-tert.buty- _l at, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base wie Triethyla in, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lö¬ sungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleuni¬ gers wie Kaliumjodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nu- k _l eophil austauschbaren Restes, zweckmäßigerweise bei Tempe¬ raturen zwischen 0 und 150 ^β C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, z.B. bei der Siedetemperatur des ver¬ wendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beson¬ ders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel II oder III durch¬ geführt.

_b ) Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil¬ deten Schiff'sehen Base der allgemeinen Formel

in der

R, bis R, wie eingangs definiert sind und

X eine Gruppe der Formel

oder

darstellt, wobei

A., B und R. wie eingangs definiert, sind und Y zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Koh¬ lenstoffatomes des Restes A eine weitere Bindung bedeutet.

Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure-ethylester oder Ethanol/Essigsäure-ethylester mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Nickel bei einem Wasser¬ stoffdruck von 1 bis 5 bar oder mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natriumcyanborhydrid oder Boran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhy¬ drid oder Natriumcyanborhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. - Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Li¬ thiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine vorhandene Carbonyl- oder Nitrilfunktion mitredu¬ ziert werden.

c) Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil¬ deten Verbindung der allgemeinen Formel

in der

A, B und R^ bis R ₄ wie eingangs definiert sind und

V eine Gruppe der Formel

H

-CO-CH -N- oder

-C0-CH=N- darstellt.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs¬ mittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether oder Tetrahydro¬ furan in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Boran/Dimethylsulfid oder Natriumcyanborhydrid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhy¬ drid in Methanol oder Ethanol, zwischen 0 und 40°C, vorzugs¬ weise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Na¬ triumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/ Dimethylsulfid, kann eine vorhandene Carbonyl- oder Nitril- funktion mitreduziert werden.

d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R, bis R ₃ wie eingangs definiert sind, mit einem A in der allgemeinen Formel

H ₂ N -- A ,(VII)

in der

A, B und R. wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril/Ethanol zweckmä¬ ßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 "C durchge¬ führt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

e) Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebil¬ deten Verbindung der allgemeinen Formel

in der

B und R, bis R _* wie eingangs definiert sind,

U eine Carbonylgruppe und W die für A eingangs erwähnten Be¬ deutungen besitzt oder

U eine Methylengruppe und W eine Alkanongruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Carbonylgruppe mit dem Stickstoff tom der NH-Gruppe verknüpft sein muß.

Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Di- ethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Di¬ boran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluor- essigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, Vorzugs-

weise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchge¬ führt. - Bei der Reduktion wird eine gegebenenfalls vorhan¬ dene Carbonyl- oder Nitrilfunktion gleichzeitig mitreduziert.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R ₄ eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkyl- amino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist, darstellen:

Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

A, B, R, und R~ wie eingangs definiert sind, R ₃ ' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, n die Zahl 1 oder 2 und

Rς eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkyla ino-, Dialkyl¬ amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe darstellen.

Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Di- ethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Di¬ boran, Diboran/Dimethylsulfid oder mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsaure, bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Tempera¬ turen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt. - Bei der Umsetzung kann eine im Rest B enthaltene Carbonylgruppe gleichzeitig mitreduziert werden.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl¬ aminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxy¬ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

A, B und R, bis R-, wie eingangs definiert sind und R.' eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Carboxygrup¬ pe substituiert ist, darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate wie beispielsweise deren aktivierte Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H - R ₆ ,(XI)

in der g eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexa ethyleniminogruppe dar¬ stellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.

Die Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Dimethylformamid, be¬ sonders vorteilhaft jedoch in einem Überschuß einer einge¬ setzten Verbindung der allgemeinen Formel XI, z.B. in Metha¬ nol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-succinimi , N,N'-Car- bonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die A inogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gege¬ benenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- carbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethyl- amin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 150 ^C C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren können vorhandene reaktive Gruppen wie I ino-, Amino-, Alkylamino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppen erforderlichenfalls während der Um¬ setzung geschützt werden. Als Schutzgruppen kommen bei¬ spielsweise für Imino-, Amino- oder Alkylaminogruppen Ace- tyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Trityl- oder Fluorenylmethyloxycarbonylgruppen,

für Hydroxygruppen Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Trimethylsi- lyl- oder Tritylgruppen und

für Carboxygruppen Benzyl- oder tert.Butylgruppen in Be¬ tracht.

Die gegebenenfalls nach der Umsetzung erforderliche Abspal¬ tung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Was¬ ser, _. Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Was- ser oder Eisessig, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und l50 ^β C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugs¬ weise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmit¬ tel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eis¬ essig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine der eingangs erwähnten Amidocarbonylgruppen darstellt oder enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entspre¬ chende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. eine Carboxygruppe darstellt oder enthält, übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. eine der eingangs erwähnten Alkoxygruppen darstellt, so kann, diese mittels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ₄ eine Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden.

Die nachträgliche Hydrolyse wird entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsaure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Ka¬ liumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Wasser/lsopropanol oder

Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede¬ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Etherspaltung wird in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Wasser/isopropanol, Methylenchlorid, Chlo- _. roform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -30°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder im Falle eines Benzylethers mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt.

Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer Enantiomeren* oder Enantiomerengemische oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Ko lenstoffatome ent¬ halten, auch in Form ihrer Diastereomeren bzw. Diastereome- rengemische vorliegen.

So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthalten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereoche istry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lö¬ sungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der race- mischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhal¬ tenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von' verschiedenen Lös¬ lichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freige¬ setzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive ■ Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-0- Benzoylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon- säure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.

Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlen¬ stoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unter¬ schiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chroma¬ tographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomeren- paar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen..Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I zwei optisch aktive Koh¬ lenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R* , S S')- und (R S', S R')-Formen.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I in ihre Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträg¬ lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über¬ geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phorphorsäu- re, Essigesäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Malein¬ säure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Phthalsäure, Naphthalinsulfonsäure, Niko- tinsäure, Palmitinsäure oder Embonsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allge¬ meinen Formeln II bis XI erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.

So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der all¬ gemeinen Formel II durch Friedel-Crafts-Acetylierung einer entsprechenden Verbindung, anschließende Bromierung und gege¬ benenfalls anschließende Umsetzung mit Urotropin und nachfol¬ gende Hydrolyse. Ein so erhaltenes Keton wird anschließend reduziert.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonylverbindung mit einem entsprechenden Amin.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Halogenacetyl- oder Glyoxalverbindung mit einem entsprechenden Amin.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines die Säure akti¬ vierenden Mittels.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln IX und X er¬ hält man durch Umsetzung eines entsprechenden α-Halogenalko- hols mit einem entsprechenden Amin.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Enantiomere oder Enantiome- rengemische oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Koh¬ lenstoffatome enthalten, auch deren Diastereomere bzw. Di- astereomerengemische und deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver¬ trägliche Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Stoff¬ wechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende, körperfett¬ reduzierende und Energieverbrauch-steigernde Wirkung, sowie eine Senkung der atherogenen Lipoproteine VLDL und LDL.

Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:

A = 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester,

B = 4 ¹ -[2-[N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]propyl]biphen- ylyl-4-oxyessigsäure-methylester,

C = 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl) -2-hydroxy-ethyl)amino]pro¬ pyl]biphenylyl-4-oxyessigsäure-methylester,

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D - 4'-[2-tN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl] -4-(2-hydroxy-ethoxy)biphenyl,

E = 4*-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-4-ethyl-biphenyl,

F = 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyljdiphenylmethan,

G = 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-ρhenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester und

H = 4'-_2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester.

1. Antidiabetische Wirkung:

Die antidiabetische Wirkung, der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen wur¬ den dazu in l,5%iger Methylzellulose suspendiert und weib¬ lichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten später wurde 1 g Glukose pro kg Körpergewicht in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten später wurde aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnom¬ men. Aus dem Serum wurde Glukose mit der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.

In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsan¬ ordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitge¬ führten Kontrollgruppe zusammengestellt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p=0,05 als Signifikanzgrenze.

Verbindung % Änderung vom Wert der Kontrollgruppe

Dosis [mg/kg] 1 3

A B

C D

E F G H

2. Antiadipöse Wirkung:

Die antiadipöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich in einer Steigerung der Lipolyse ausdrückt, wurde am Anstieg des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsab¬ lauf ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenken¬ de Wirkung vorstehend beschriebenen Versuchsanordnung. Gly¬ zerin wurde in einem kombinierten enzymatisch-kolorimetri- schen Test mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle in % einer mit¬ geführten Kontrollgruppe aufgeführt.

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Verbindung Änderung vom Wert der Kontrollgruppe Dosis [mg/kg] 1 3

A B C D E F G H

Desweiteren konnten bei den vorstehend beschriebenen Unter¬ suchungen der erfindungsgemäßen Substanzen bei den appli- zierten Dosen keine Kreislaufwirkungen und bis zu einer Do¬ sis von 30 mg/kg keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese sind daher gut verträglich.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorga¬ nischen oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere also zur Behandlung des adipösen Diabetikers. Hierbei kann die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiσlogischen Bedarf des einzelnen Patienten abgestimmt werden, da die Substanzen über einen großen Dosisbereich frei von einer Herz/KreislaufWirkung sind. Beim Erwachsenen liegen daher die Tagesdosen zwischen 1 und 300 mg, vorzugsweise jedoch bei 1 bis 100 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro Tag. Hierzu lassen sich die obenerwähnten Verbindungen, gegebenenfalls

in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten, Dra¬ gees, Kapseln, Süppositorien oder Suspensionen einarbeiten.

Die vorstehend erwähnten Verbindungen können ferner als Fol¬ ge ihrer korperfettreduzierenden (lipolytischen) Wirkung zur Behandlung fettsüchtiger Tiere und zur Reduktion oder Ver¬ hinderung unerwünschten Fettansatzes bei der Mast von Tieren und damit zur Verbesserung der Fleischqualität von Masttie¬ ren" eingesetzt werden. Weiterhin können die genannten Ver¬ bindungen zur Erzielung höherer täglicher Gewichtszunahmen und verbesserter Futterausnutzung in der Tierernährung, vor¬ zugsweise bei der Mast von Tieren, verwendet werden.

Die leistungsfördernde und fettreduzierende Wirkung der vor¬ stehend erwähnten Verbindungen der Formel I wurde beispiel¬ haft an den Substanzen A, C und H wie folgt geprüft:

1.) 4 Gruppen von 20 (Kontrolle) bzw. 10 (Versuchsgruppen A, C und H) männlichen Mäusen, wobei jedes Tier einzeln gehal¬ ten wurde, erhielten identisches Futter und Wasser ad libi- tium. Die Versuchsgruppen erhielten zusätzlich 20 ppm der vorstehend erwähnten Verbindungen (A, C und H) über das Fut¬ ter verabreicht. Die Versuchsperiode dauerte 14 Tage.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse als relative Veränderungen gegenüber Kontrolle (Kontrolle = 100) :

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A H

Anfangsgewicht 101,2 100,3 99,3

Gewichtszunahme 90,5 183,2 239,5

Futteraufnähme 91,6 - 106,0 106,5

Gewichtszunahme/ 99,1 173,0 225,1 Futteraufnähme

2.) 4 Gruppen von 20 (Kontrolle) bzw. 10 (Versuchsgruppen A, C und H) männlichen Mäusen, wobei jedes Tier einzeln gehal¬ ten wurde, erhielten identisches Futter und Wasser ad libi¬ tum. Die Versuchsgruppen erhielten zusätzlich 10 mg/kg Kör¬ pergewicht der vorstehend erwähnten Verbindungen p.c. Die Versuchsperiode dauerte 4 Tage.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse als relative Veränderungen gegenüber Kontrolle (Kontrolle = 100) :

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A H

Gewichtszunahme/ 90,5 122,5 54,5 Futteraufnähme

Nebenhodenfettdepot

Musculus gastrocnemius

Musculus soleus

Fleisch : Fett-Verhältnis

Auf Grund dieser Eigenschaften können die vorstehend erwähn¬ ten Wirkstoffe als Leistungsförderer bei Tieren zur Förde¬ rung und Beschleunigung des Wachstums, der Milch- und Woll¬ produktion, sowie zur Verbesserung der Futterverwertung, der Schlachtkorpergualitat und zur Verschiebung des Fleisch-Fett- Verhältnisses zugunsten von Fleisch eingesetzt werden. Die Wirkstoffe werden bei Nutz-, Zucht-, Zier- und Hobbytieren verwendet.

Zu den Nutz- und Zuchttieren zählen Säugetiere, z.B. Rinder wie Kälber, Ochsen, Bullen, Färsen und Kühe, Büffel, Schwei¬ ne, Pferde, Schafe, Ziegen, Kaninchen, Hasen, Damwild, Pelz¬ tiere wie Nerze und Chinchilla, Geflügel wie Tauben, Hühner, Gänse, Enten, Truthühner, Perlhühner, Fasanen und Wachteln, Fische, wie Karpfen, Forellen, Lachse, Aale, Schleien und Hechte, oder Reptilien wie Schlangen und Krokodile.

Zu den Zier- und Hobbytieren zählen Säugetiere wie Hunde und Katzen, Vögel wie Papageien, Kanarienvögel, Fische wie Zier- und Aquarienfische, z.B. Goldfische.

Die Wirkstoffe werden unabhängig vom Geschlecht der Tiere während allen Wachstums- und Leistungsphasen der Tiere ein¬ gesetzt. Bevorzugt werden die Wirkstoffe während der inten¬ siven Wachstums- und Leistungsphase eingesetzt. Die inten¬ sive Wachstums- und Leistungsphase dauert je nach Tierart von einem Monat bis zu 10 Jahren.

Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichtung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der gün¬ stigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert wer¬ den. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,001 bis 50 mg/kg ins¬ besondere 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die pas¬ sende Menge des Wirkstoffs sowie die passende Dauer der Ver¬ abreichung hängen insbesondere von der Tierart, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Hal¬ tung und Fütterung der Tiere ab und sind durch jeden Fach¬ mann leicht zu ermitteln.

Die Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Tierart, dem Verhalten und dem Gesundheitszustand der Tiere ab.

Die Wirkstoffe können einmalig verabreicht werden. Die Wirk¬ stoffe können aber auch während der ganzen oder während eines Teils der Wachstumsphase temporär oder kontinuierlich verabreicht werden. Bei kontinuierlicher Verabreichung kann die Anwendung ein- oder mehrmals täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen erfolgen.

Die Verabreichung erfolgt oral oder parenteral in dafür ge¬ eigneten Formulierungen oder in reiner Form. Orale Formulie¬ rungen sind Pulver, Tabletten, Granulate, Drenche, Boli

sowie Futtermittel, Prämixe für Futtermittel, Formulierungen zur Verabreichung über Trinkwasser.

Die oralen Formulierungen enthalten den Wirkstoff in Konzen¬ trationen von 0,01 pp - 100 %, bevorzugt von 0,01 ppm - 10 %

Parenterale Formulierungen sind Injektionen in Form von Lö¬ sungen, Emulsionen und Suspensionen, sowie Implantate.

Die Wirkstoffe können in den Formulierungen allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenele¬ menten, Vitaminen, Eiweißstoffen, Farbstoffen, Fetten oder Geschmacksstoffen vorliegen.

Die Konzentration der Wirkstoffe im. Futter beträgt norma¬ lerweise etwa 0,01 - 500 ppm, bevorzugt 0,1 - 50 ppm.

Die Wirkstoffe können als solche oder in Form von Prämixen oder Futterkonzentraten dem Futter zugesetzt werden.

So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin- Mineral-Mischung beispielsweise für Mastschweine Gerste, Weizennachmehl, Ackerbohnen, Raps-Extraktionsschrot und Futterfett, für Broiler Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl, für Rinder Zuckerrübenschnitzel Mais¬ kleber, Malzkeime, Sojabohnenmehl, Weizen und Molasse sowie für Lämmer Gerste, Sojabohnenmehl, Mais und Melasse. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 500 ppm, vorzugsweise jedoch von 0,1 bis 50 ppm, zuge¬ mischt, wobei die Zumischung vorzugsweise in Form einer Wirkstoffvormischung erfolgt. Diese Vormischung enthält beispielsweise pro 10 g 10 mg Wirkstoff zweckmäßigerweise in 9,99 g Maisstärke.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er¬ läutern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Beispiel A

4 ' -Acetonyl-biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester

a ⁾ 4 ' - ⁽ 2-Chlor- ^p ropionyl ⁾ biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester

Eine Lösung von 10 g (0, 044 Mol) Biphenylyl-4- carbonsäur e- ethylester in 70 ml Methylenchlorid tropft man bei 0°C zu einer Lösung von 25 g (0 , 187 Mol) Aluminiumchlorid und 9, 6 g (0, 076 Mol) 2-Chlor-propionylchlorid in 250 ml Methylen¬ chlorid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur gibt man auf Eiswasser und verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Me¬ thylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und nach dem Einengen, im Fließmittel Cyclohexan/Essigsäure-ethylester ( 7 :1) säulenchromatographisch gereinigt . Dabei werden 6, 9 g

4 ^* - ^{( 2} - ^C hlor- ^p ropionyl ⁾ biphenylyl-4-car bonsäur e-ethylester erhalten.

Schmelzpunkt:- 75-78°C

b) 6,8 g (0,021 Mol) 4'-(2-Chlor-propionyl)biphenylyl-4-car- bonsäure-ethylester werden in 40 ml Aceton mit 3, 9 g (0,034 Mol) Kaliu acetat 2 Tage am Rückfluß gekocht. An¬ schließend wird vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Einengungsrückstand säulenchromatogra¬ phisch gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan/Essigsäure-ethyl¬ ester = 7:1). Hierbei werden 5,5 g 4'-(2-Acetoxy-propionyl)- biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester erhalten.

c) 5,5 g (0,016 Mol) 4'-(2-Acetoxy-propionyl)-biphenylyl-4- carbonsäure-ethylester werden in 160 ml Ethanol gelöst und bei 5-10°C portionsweise mit Natriumborhydrid versetzt (ca. l g) bis im Chromatogram kein Ausgangsmaterial mehr nach¬ weisbar ist. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser zer-

setzt und mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und nach Zugabe von 50 g Polyphosphorsäure 30 Minuten im Ölbad bei 80°C gerührt. Danach gibt man auf Eiswasser und extrahiert mit Essigsäure-ethylester. Die Ex¬ trakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel säulen- chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Cyclohexan/Essig- säure-ethylester = 3:1). Ausbeute: 2,8 g (62 % der Theorie) Schmelzpunkt: 71-73°C

Analog Beispiel A werden erhalten:

4'-Acetonyl-4-methoxy-biphenyl, Schmelzpunkt: 89-92°C

4'-Acetonyl-2-methoxy-biphenyl, Schmelzpunkt: < 20°C

4'-Acetonyl-biphenylyl-2-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt: < 20 ^C C

4'-Acetonyl-diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester,

4'-Acetonyl-4-chlor-biphenyl, Schmelzpunkt: 14-16 ° C

4'-Acetonyl-l, 2-diphenylethan-2-carbonsäure-ethylester.

Beispiel B

4'-Acetonyl-4-hydroxy-biphenyl

4, 8 g (20 mMol) 4'-Acetonyl-4-methoxy-biphenyl werden in 50 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 6,14 g (46 mMol)

Aluminiumchlorid 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann gibt man auf Eis und verdünnte Salzsäure, extrahiert mit Chloro¬ form und reinigt die Extrakte durch Kieselgelchromatographie (Fließmittel: Toluol/Essigsäure-ethylester = 6:1). Ausbeute: 2,8 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: 151-153 ^β C

Analog Beispiel B wird erhalten:

4'-Acetonyl-2-hydroxy-biphenyl

Beispiel C

4'-Acetonyl-biphenylyl-2-oxyessigsäure-methylester

4,3 g (19 mMol) 4'-Acetonyl-2-hydroxy-biphenyl werden in

50 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2,63 g (19 mMol) Ka- liumcarbonat und 1,8 ml (19 mMol) Bromessigsäure- ethylester

5 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chroma- tographiert (Fließmittel: Toluol/Essigsäure-ethylester =

10:1).

Ausbeute: 5,0 g (88,2 % der Theorie),

Schmelzpunkt: < 20°C

Analog Beispiel C wird erhalten:

4'-Acetonyl-biphenylyl-4-oxyessigsäure-methylester, Schmelzpunkt: 81-82 ^β C

Beispiel D

4 ' - ( 2-Amino-propyl) -4-ethyl-biphenyl

a) 9, 0 g ( 0, 0426 Mol) 4-( 2-Amino-propyl)biphenyl werden in

50 ml Glykol gelöst und nach Zugabe von 6, 3 g (0,0426 Mol) Phthalsäureanhydrid 2 Stunden bei 170°C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und das 4-(2-Phthalimido-propyl)biphenyl mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte und Kristallisation aus Methanol erhält man 10,4 g (72 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 143-145 ^β C.

b) 3 g (8,8 mMol) 4-(2-Phthalimido-propyl)biphenyl werden in 50 ml Schwefelkohlenstoff vorgelegt und nach Zugabe von 4 g (0,03 Mol) Aluminiumchlorid tropfenweise mit 0,78 g (0,01 Mol) Acetylchlorid versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht gibt man auf Eiswasser/verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Durch Einengen der Extrakte und Kristallisation aus Aceton erhält man 1,58 g (47 % der Theorie) 4'-(2-Phthal- imido-propyl)-4-acetyl-biphenyl vom Schmelzpunkt 157-159°C.

c) 1,0 g (2,6 mMol) 4'-(2-Phthalimido-propyl)-4-acetyl-bi- phenyl werden in 25 ml Glykol mit 0,5 ml Hydrazinhydrat und 0,9 g (0,016 Mol) Kaliumhydroxid 3 Stunden bei 200°C ge¬ rührt. Dann wird mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert und die Extrakte eingeengt.

Ausbeute: 0,56 g (90 % der Theorie).

Analog Beispiel D wird erhalten:

4'-(2-Amino-ethyl)-4-ethyl-biphenyl

Durch Hydrazinolyse der entsprechenden Phthalimidoverbin- dungen werden analog Beispiel De erhalten:

4'-(2-Amino-ethyl)-4-methoxy-biphenyl und

4'-(2-Amino-propyl)-4-methoxy-biphenyl

Beispiel E

4'-(2-Amino-propyl)biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester

a) 0,9 g (2,3 mMol) 4'-(2-Phthalimido-propyl)-4-acetyl- biphenyl (Beispiel Db) werden in 10 ml Dioxan und 10 ml Was¬ ser suspendiert und nach Zugabe von 0,96 g (24 mMol) gepul¬ vertem Natriumhydroxid unter Kühlung tropfenweise mit 1,43 g (9 mMol) Brom versetzt. Man rührt eine Stunde nach, säuert dann mit Salzsäure an und saugt vom Niederschlag ab. Man er¬ hält 0,8 g (90,3 % der Theorie) an 4'-(2-Phthalimido-pro- pyl)biphenylyl-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 280°C.

b) 2,0 g (5,2 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und im Druckgefäß bei 120°C 6 Stunden geschüttelt. Dann wird zur Trockene eingeengt, mit warmem Aceton digeriert und vom Nie¬ derschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in Ethanol gelöst und unter Einleiten von trockenem Salzsäuregas 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt, alkalisch ge _¬ stellt und mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Nach dem Einengen der ^. Extrakte werden 0, 6 g 4'-(2-Amino-propyl)biphe- nylyl-4-carbonsäure-ethylester erhalten (41 % der Theorie).

Analog Beispiel E wird erhalten:

4 ^* -(2-Amino-ethyl)biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester

Beispiel F

4-(2-Amino-pentyl)biphenyl

a) 9,11 g (50 mMol) Biphenylyl-4-aldehyd werden mit 7,4 ml Butylamin in 100 ml Toluol versetzt und 2 Stunden am Wasser-

abscheider gekocht. Dann wird eingeengt, mit 100 ml Eisessig aufgenommen und nach Zugabe von 10 g (0,096 Mol) Nitrobutan 1 Stunde bei 100°C gerührt. Anschließend wird eingeengt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 85,0 % der Theorie, Schmelzpunkt: 67-69°C

b) 11,9 g (0,044 Mol) des vorstehend beschriebenen Nitro- olefins werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfen¬ weise einer siedenden Suspension von 3,8 g (0,1 Mol) Lithi¬ umaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt eine Stunde nach, zersetzt dann mit 4N Natronlauge, filtriert vom Natriumaluminat ab und engt das Filtrat ein. Die so erhaltene Base wird durch Zugabe von Ethanol/etha- nolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 204-206 ^β C

Analog Beispiel F, unter Verwendung von Nitromethan bzw. Ni- troethan, werden erhalten:

4-(2-Amino-ethyl)biphenyl,

4-( 2-Amino-propyl)biphenyl,

4'-(2-Amino-ethyl)-4-methoxy-1,2-diphenylethan,

4'-( 2-Amino-propyl)-4-methoxy-l, 2-diphenylethan,

4'-(2-Amino-ethyl)-4-methoxy-diphenylmethan,

4'-( 2-Amino-ethyl)-4-methoxy-biphenyl.

Beispiel G

4-(2-Amino-ethyl)diphenylmethan

Hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung von N-Acetyl-2- phenyl-ethyla in mit Benzoylchlorid, nachfolgende Hydrolyse zum 4-(2-Amino-ethyl)benzophenon und anschließende Wolff— Kishner-Reduktion mit Hydrazin (siehe J.- Amer. ehem. Soc. 76_, 5623 (1954)).

Analog Beispiel G werden erhalten:

4'-(2-Amino-propyl)-4-methyl-diphenylmethan,

4-(2-Amino-propyl)-diphenylmethan,

4 ^* -(2-Amino-propyl)-4-chlor-diphenylmethan,

4'-(2-Amino-ethyl)-4- ethyl-diphenylmethan,

4'-(2-Amino-ethyl)-4-chlor-diphenylmethan,

4'-(2-Amino-ethyl)diρhenylmethan-2-carbonsäure-ethylest er (durch nachfolgende Veresterung von 4'-(2-Amino-ethyl)diphe¬ nylmethan-2-carbonsäure),

4'-(2-Amino-ethyl)-diphenylmethan-4-carbonsäure-ethylest er (durch nachfolgende Veresterung von 4'-(2-Amino-ethyl)diphe- nylmethan-4-carbonsäure) .

Beispiel H

4'-(2-Amino-ethyl)diphenylmethan-2-oxyessigsäure-methyle ster

a) 15,7 g (0,053 Mol) 4-[2-(Ethoxycarbonylamino)ethyl]benzoe- säure-phenylester werden in 80 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 25 g (0,094 Mol) Aluminiu bromid 5 Stunden bei 110 ^β C gerührt. Dann gibt man auf Eis/Salzsäure und ex¬ trahiert mit Methylenchlorid. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel im Fließmittel Cyclohexan/Essigsäure-ethylester = 3:1 wird das 4'-[2-(Ethoxycarbonylamino)-ethyl]-2-hydroxy- benzophenon in 46%iger Ausbeute erhalten.

b) 6,5 g (0,021 Mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Glykol nach Zusatz von 7,1 g (0,127 Mol) Ka¬ liumhydroxid und 4,1 g Hydrazinhydrat 4 Stunden bei 180°C gerührt. Dann gibt man auf Eis/Salzsäure, stellt mit Ammon¬ iak alkalisch, extrahiert mit Chloroform und engt ein. Nach Kieselgelchromatographie im Fließmittel Chloroform/Metha-. nol/methanolischer Ammoniak (5:1:0,1) erhält man 4 '-(2- Amino-ethyl)-2-hydroxy-diphenylmethan in 26%iger Ausbeute.

c) 11,5 g (0,05 Mol) des vorstehenden Amins werden in 60 ml Dioxan und 60 ml 2N Natronlauge vorgelegt und bei Eiskühlung tropfenweise mit 12 g (0,07 Mol) Chlorameisensäure-benzyl- ester versetzt. Nach Stehen über Nacht wird angesäuert, mit Chloroform extrahiert und nach Einengen der Extrakte an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Toluol/Essigsäure- ethylester = 14:1). Man erhält 55 % 4'-[2-(Benzyloxycarbonyl- amino)ethyl]-2-hydroxy-diphenylmethan.

d) 5 g (0,014 Mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in Aceton mit 1,9 g (0,014 Mol) Kaliumkarbonat und 2,1 g (0,014 g) Bromessigsäure-methylester 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird filtriert, eingeengt und mit

Chloroform als Fließmittel an Kieselgel chromatographiert. Der dabei isolierte 4'-C2~(Benzyloxycarbonyl-amino)ethyl_3di- phenylmethan-2-oxyessigsäure-methylester wird anschließend in 40 ml Methanol, nach Zusatz von 8 ml gesättigter methano¬ lischer Salzsäure und 0,4 g Palladium (10%ig auf Kohle), bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator ab¬ filtriert und eingeengt. Man erhält 1,9 g 4'-(2-Amino-ethyl)- diphenylmethan-2-oxyessigsäure-methylester-hydrochlorid.

Analog Beispiel H wird erhalten:

4'-(2-Amino-ethyl)-2-methoxy-diphenylmethan-hydrochlorid

Beispiel 1

4'-[2-[N-( 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]propyl]- biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester

5,6 g (20 mMol) 4'-Acetonyl-biphenylyl-4-carbonsäure-ethyl- ester und 3, 4 g (20 mMol) 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl- amin werden in 75 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,25 g (20 mMol) Natriumcyanoborhydrid und 1,2 ml (20 mMol) Eisessig 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingeengt, auf Wasser gegeben und mit verdünnter Salz¬ säure angesäuert. Nach 30 Minuten Rühren wird mit Natron¬ lauge alkalisch gestellt und mit Essigsäure-ethylester ex¬ trahiert. Die Extrakte werden eingeengt und der Einengungs¬ rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Methanol = 40:1). An¬ schließend wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 4, 3 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: 104-116°C

Ber.: C 71,30 H 6,44 N 3,20 Cl 8,10 Gef.: 71,45 6,30 3,47 8,08

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor. [CDC1 ₃ : $ = 4,56 ppm (dd, 0, 5 H) , £= 4,62 ppm (dd, 0,5 H) 3

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) 4'-Hydroxy-4-[2-[N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino pro- pyl]biphenyl-hydrochlorid

Hergestellt aus 2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamin und 4'-Acetonyl-

4-hydroxy-biphenyl.

Ausbeute: 50 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 154-156 ^β C

Ber.: C 71,95 H 6, 83 N 3,65

Gef.: 71,77 6,79 3,61

Laut ¹ H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

b) 4'-_.2-_.N-(2-Hydroxy-2-phenyl- thyl)amino]propyl] iphe- nylyl-4-oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus 2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamin und 4'-Acetonyl- biphenylyl-4-oxyessigsäure-methylester.

Ausbeute: 23 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 90-91°C

Ber.: C 74,44 H 6,97 N 3,34

Gef.: 74,31 7,13 3,03

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 2:3 Diastereomerenpaarge- misch vor.

CCDC1 ₃ : £= 4,60 ppm (dd, 0,6 H), £= 4,66 ppm (dd, 0,4 H)]

c) 4'-[2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-4-hydroxy-biphenyl

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-4-hydroxy-biphenyl.

Ausbeute: 41 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 97-99 ^β C

Ber.: C 72,34 H 6,33 N 3,67

Gef.: 72,17 6,59 3,88

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 5:3 Diastereo erenpaarge- isch vor.

[CDC1 ₃ : £= 4,60 ppm (dd, 0,62 H), &= 4,66 ppm (dd, 0,38 H)]

) 4 ^r - 12-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]biphenylyl-4-oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-biphenylyl-4-oxyessigsäure-methylester. Ausbeute: 25 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 106-109"C

Ber.: C 68,79 H 6,22 N 3,09 Cl 7,81

Gef.: 68,90 6,06 3,07 7,62

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 : £= 4,55 ppm (dd) , 5= 4,615 ppm (dd)]

e) 4' -[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-4-methoxy-biphenyl

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-4-methoxy-biphenyl.

Ausbeute: 20,1 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 109-111°C

Ber. : C 72,81 H 6,62 N 3,54 Cl 8,95

Gef.: 72,80 6,64 3,57 8,82

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:3 Diastereo erenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : S= 4,55 ppm (dd, 0,75 H), = 4,62 ppm (dd, 0,25 H)]

f) 4'-Chlor-4-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)- amino]propyl]biphenyl

Hergestellt aus 4'-Acetonyl-4-chlor-biphenyl und 2-(3-Chlor- phenyl)-2-hydroxy-ethylamin.

Ausbeute: 26 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 115-117°C

Ber.: C 69,00 H 5,79 N 3,50 Cl 17,71

Gef.: 69,10 5,74 3,34 17,98

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 3:4 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : 0 ^* = 4,56 ppm (dd, 0,57 H) , £ = 4,62 ppm (dd, 0,43 H) ]

g) 4'-[2-[N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]propyl]biphenyl- yl-4-carbonsäure-ethylester

Hergestellt aus 2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamin und 4'-Acetonyl- biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester.

Ausbeute: 62,5 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 96-98°C

Ber.: C 77,39 H 7,24 N 3,47

Gef.: 77,20 7,08 3,29

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : ζ= 4,62 ppm (dd, 0,5 H) , £= 4,67 ppm (dd, 0,5 H) ]

h) 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydrσxy-ethyl)amino]pro- pyl]-biphenylyl-2-carbonsäure-ethylester

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-biphenylyl-2-carbonsäure-ethylester.

Ausbeute: 39,3 % der Theorie,

Schmelzpunkt: < 20 ^β C

Ber.: C 71,30 H 6,44 N 3,20

Gef.: 71,55 6,27 3,09

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- isch vor.

CCDC1 ₃ : { = 4,50 ppm (dd, 0,5 H), $ = 4, 60 ppm (dd, 0,5 H)]

i) 4'-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-2-methoxy-biphenyl

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-2-methoxy-biphenyl.

Ausbeute: 88,4 % der Theorie,

Schmelzpunkt: < 20 ^α C

Ber.: C 72,81 H 6,62 N 3,54

Gef.: 72,61 6,60 3,62

Laut -'"H- M (400 MHZ) liegt ein 1 : 1 Diastereomerenpaarge- isch vor .

CCDC1 ₃ : i - 4,61 ppm (dd, 0,5 H) , f= 4,55 ppm (dd, 0,5 H)]

k) 4*-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-biphenylyl-2-oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-biphenylyl-2-oxyessigsäure-methylester. Ausbeute: 83 % der Theorie,

Schmelzpunkt: < 20°C

Ber.: C 68,79 H 6,22 N 3,08

Gef.: 68,80 6,10 2,91

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : & = 4,686 ppm (dd, 0,5 H), 5= 4,62 ppm (dd, 0,5 H)]

1) 4 ' -[2-[N-( 2-( 3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino ]pro- pyl]-l,2-diphenylethan-2-carbonsäur e-ethylester Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und 4'-Acetonyl-l, 2-diphenylethan-2-carbonsäure-ethylester. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C

Ber. : C 72,16 H 7,12 N 3,01 Cl 7,61

Gef. : 72,40 7,18 2,93 7,41

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : = 4,54 ppm (dd, 0,5 H) , £= 4,62 ppm (dd, 0,5 H) ]

m) 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4'-Acetonyl-diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester.

Ausbeute: 83 % der Theorie,

Schmelzpunkt: < 20°C ^"

Ber.: C 71,75 H 6,69 N 3,10 Cl 7,84

Gef.: 71,45 6,87 2,94 8,03

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : C= 4,51 ppm (dd, 0,5 H) , «= 4,59 ppm (dd, 0,5 H) ]

Beispiel 2

4'-C2-[N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]ethyl]-4-methoxy - biphenyl

4 g (20 mMol) Phenacylbromid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 4, 6 g (20 mMol) 4'-(2-Amino-ethyl)-4-methoxy-biphenyl und 3,45 ml (20 mMol) N,N-Diisopropyl-ethylamin in 100 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden werden 50 ml Methanol

zugesetzt und unter leichter Kühlung portionsweise 1 g (27 mMol) Natriumborhydrid eingetragen. Nach Rühren über Nacht wird im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Salzsäure an¬ gesäuert und 30 Minuten gerührt. Anschließend stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroform-Einengungsrückstand wird an Kieselgel säulenchro- matographisch gereinigt (Fließmittel: Chloroform/Methanol = 10:1) . Zuletzt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (16 % der Theorie), Schmelzpunkt: 137-138°C

Ber.: C 79,51 H '7,25 N 4,03 Gef.: 79,62 7,19 3,97

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt :

a) 4* -C 2-[N-( 2- (3 -Chlor-phenyl) -2-hydroxy- ethyl) amino] ethyl]- 4-hydroxy-biphenyl-semihydrat

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4' - ( 2-Amino- ethyl ) -4-hydroxy-biphenyl .

Ausbeute: 13 % der Theorie,

Schmelzpunkt : 114-117 ° C

Ber. : C 70, 09 H 6, 15 N 3, 72

Gef . : 69, 90 6, 11 3, 74

b) 4'-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]- 4-methoxy-biphenyl

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl)-4-methoxy-biphenyl.

Ausbeute: 34 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 114-116°C

Ber.: C 72,34 H 6,33 N 3,67 Cl 9,28

Gef.: 72,40 6,17 3,53 9,08

c) 4 ^, -C 2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl) -2-hydroxy-ethyl) amino]ethyl]- biphenylyl-4- carbonsäur e-ethylester aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4 '- (2-Amino-ethyl) biphenylyl- 4-carbonsäur e-ethylester .

Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 121-122°C

Ber. : C 70,83 H 6,18 N 3,30 Cl 8,36 Gef.: 70,90 6,19 3,35 8,39

d) 4-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]propyl]- biphenyl

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4-(2-Amino-pro- pyl)biphenyl.

Ausbeute: 23 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 95-96°C

Ber.: C 75,50 H 6,61 N 3,89

Gef. : 75,70 6,69 3,93

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:2 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : S= 4,57 ppm (dd, 0,66 H) , i = 4,63 ppm (dd, 0,33 H) ]

e) 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-4-ethyl-biphenyl

Hergestellt aus 4'-(2-Amino-propyl)-4-ethyl-biphenyl und

3-Chlor-phenacylbromid.

Ausbeute: 26 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 104-114 ^β C

Ber. : C 76,22 H 7,16 N 3,56 Cl 9,00 '

Gef.: 76,37 7,30 3,53 9,12

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 2:1 Diastereomerenpaarge- isch vor.

[CDC : = 4,56 ppm (dd, 0,33 H) , £= 4,62 ppm.(dd, 0,66 H) ]

f) 4 ^, -[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester

Hergestellt aus 4'-(2-Amino-propyl)biphenylyl-4-carbonsäure- ethylester und 3-Chlor-phenacylbromid. Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94-96°C

Ber.: C 71,30 H 6,44 N 3,20

Gef.: 71,45 6,52 3,37

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:2 Diastereomerenpaarge- isch vor.

[CDC1 ₃ : £= 4,56 ppm (dd, 0,33 H) , -. = 4,62 ppm (dd, 0,66 H)]

g) 4-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]biphenyl

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4-(2-Amino-ethyl)- biphenyl.

Ausbeute: 23 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 109-110°C

Ber.: C 75,10 H 6,30 N 3,98 Cl 10,07

Gef.: 74,99 6,30 3,97 10,28

h) 4'-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl) mino]- ethyl]-4-ethyl-biphenyl

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl)-4-ethyl-biphenyl.

Ausbeute: 23 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 123-125 ^β C

Ber.: C 75,97 H 6,90 N 3,69 Cl 9,33

Gef.: 75,95 6,78 3,58 9,37

i) 4-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]diphenylmethan

Hergestellt aus 4-(2-Amino-ethyl)diphenylmethan und 3-Chlor- phenacylbromid.

Ausbeute: 49 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 86-87 ^β C

Ber.: C 75,50 H 6,61 N 3,83 Cl 9,69

Gef.: 75,74 6,41 3,96 9,53

j) 4 ^, -C2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]-4-methoxy-diphenylmethan

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl)-4-methoxy-diphenylmethan.

Ausbeute: 22,5 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 90-92°C

Ber. : C 72,81 H 6,62 N 3,54 Cl 8,95

Gef. : 72,66 6,51 3,53 8,93

k) 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2τ-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]-4-methyl-diphenylmethan

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-.(2-Amino- ethyl)-4-methyl-diphenylmethan.

Ausbeute: 25,5 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 100-102°C

Ber.: C 75,87 H 6, 90 N 3,69 Cl 9,33

Gef. : 75,56 6,94 3,77 9,43

1) 4' -[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]diphenylmethan-4-carbonsäure-ethylester Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl)-diphenylmethan-4-carbonsäure-ethylester. Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-98°C

Ber.: C 70,97 H 6,39 N 3,20 Cl 8,09 Gef.: 71,14 6,44 3,29 8,14

m) 4'-Chlor-4-[2-[N-(2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)- amino]ethyl]diphenylmethan

Hergestellt aus 4'-(2-Amino-ethyl)-4-chlor-diphenylmethan und 3-Chlor-phenacylbromid.

Ausbeute: 16 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 86-88°C

Ber.: C 69,01 H ^' 5,79 N 3,50 Cl 17,71

Gef.: 69,11 5,72 3,45 17,66

n) 4-[2-[N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]propyl]diphenyl- methan

H _e rgestellt aus 4- ( 2-Amino-propyl) diphenylmethan und Phen-

•acylbromid .

Ausbeute: 17 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 86-88°C

Ber.: C 83,44 H 7,88 N 4,05

Gef.: 83,35 8,03 4,06

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 45:55 Diastereomerenpaarge- misch vor.

[CDC1 ₃ : --= 4,57 ppm (dd, 0,45 H) , £= 4,64 ppm (dd, 0,55 H) ]

o) 4-[ 2-[N- ( 2-( 3-Chlor-phenyl) -2-hydroxy- ethyl) amino ]propyl]- dipheny lmethan

Hergestellt aus 4- (2-Amino-propyl) diphenylmethan und 3-Chlor- phenacylbromid .

Ausbeute: 17,9 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 92-96 ^β C

Ber.: C 75,87 H 6,80 N 3,69 Cl 9,33

Gef.: 75,70 6,97 3,57 9,46

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

CCDC1 ₃ : £= 4,52 ppm (dd), £= 4,58 ppm (dd)]

p) 4'-Chlor-4-[2-[N-(2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)- amino]prσpyl]diphenylmethan

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino-pro- pyl)-4-chlor-diphenylmethan.

Ausbeute: 19,2 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 85-90 ^C C

Ber.: C 69,57 H 6,08 N 3,38 Cl 17,11

Gef.: 69,70 6,01 3,26 17,24

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 20:1 Diastereomerenpaarge- isch vor.

[CDC1 ₃ : £= 4,54 ppm (dd, 0,05 H), £ = 4,61 ppm (dd, 0,95 H) ]

q) 4 ' -L 2-[N- ( 2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) amino]ethyl]benzhydrol- 4 ' -carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus Phenacylbromid und 4'-(2-Amino-ethyl)benzo- phenon-4-car bonsäur e-ethylester .

Ausbeute: 14,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 111-113°C

Ber.: C 74,80 H 6, 52 N 3,35 Gef.: 75,00 6,65 3,49

r) 4-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]-2- ethyl-propy1]biphenyl

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4-(2-Amino-2- methyl-propyl) iphenyl.

Ausbeute: 13 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 80°C

Ber.: C 75,87 H 6, 90 N 3,69 Cl 9,33

Gef.: 76,00 6,96 3,68 9,25

s) 4-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- pentyl]biphenyl-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4-(2-Amino- pentyl)biphenyl-hyd ^' rochlorid. Ausbeute: 11,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-167°C Ber.: C 69,77 H 6, 79 N 3,25 Cl 16,48 Gef.: 69,74 6,74 3,21 16,45 Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 2:1 Diastereomerenpaarge- isch vor.

[CDC1 ₃ /CD ₃ 0D: - -- 5,10 ppm (dd, 0, 66 H) , 1 = 5,17 ppm

(dd, 0,33 H)]

t) 4'-[2-CN-(2-(4-A ino-3-cyano-5-fluor-phenyl)-2-hydroxy- e hyl)amino]ethyl]-4-methoxy-bipheny1

Hergestellt aus 4 -Amino-3-cyano-5-fluor-phenacylbromid und

4'-(2-Amino-ethyl)-4-methoxy-biphenyl.

Ausbeute: 22,3 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 150-153°C

Ber. : C 71 , 09 H 5 , 97 N 10, 36

Gef . : 70, 93 5, 91 10 , 24

u) 4'-C2-[N-( 2-(4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenyl)-2-hydroxy- ethyl)amino]ethyl]biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester Hergestellt aus 4-Amino-3-cyano-5-fluor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino-ethyl)biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester. Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-154 ^β C

Ber.: C 69,78 H 5, 86 N 9,39 Gef.: _. 69,59 5,64 9,23

v) 4'-C2-[N-(2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)- amino]ethyl]biρhenylyϊ-4-carbonsäure-ethylester Hergestellt aus 4-Amino-3, 5-dichlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino-ethyl)biphenylyl-4-carbonsäure-ethylester. Ausbeute: 17,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-125 ^β C

Ber. : C 63,70 H 5,13 N 5,94 Cl 15,04 Gef.: 63,78 5,24 5,95 15,22

w) 4'-[2-CN-(2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)- ami o]ethyl]-4-methoxy-biphenyl " Hergestellt aus 4-Amino-3, 5-dichlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino-ethyl)-4-methoxy-biphenyl. Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-151 ^C C

Ber.: C 64,04 H 5,61 N 6,49 Cl 16,44 Gef.: 64,17 5,78 6,45 16,44

x) 4'-C2-[N-(2-(4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)- amino]ethyl]-4-hydroxy-biphenyl

Hergestellt aus 4-Amino-3, 5-dichlor-phenacylbromid und

4'-(2-Amino-ethyl)-4-hydroxy-biphenyl.

Ausbeute: 11 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 88-90 ^β C

Ber.: C 63,32 H 5,31 N 6,71 Cl 16,99

Gef.: 63,35 5,58 6,81 16,63

y) 4'-[2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]ethyl]- _d iphenyl e han- 2-carbonsäur e-ethyles er

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl ) -diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester .

Ausbeute: 30,4 % der Theorie,

Schmelzpunkt: < 20°C

Ber.: C 71,30 H 6,44 N 3,20

Gef.: 71,36 6,44 3,37

z) 4'-_ _. 2-_.N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]pro- pyl]-4-methoxy-l,2-diphenylethan

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino-pro- pyl)-4-methoxy-l,2-diphenylethan. Ausbeute: 17 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 108-110°C

Ber.: C 73,65 H 7,13 N 3,30 Cl 8,36 Gef.: 73,45 7,19 3,50 8,40

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 4:1 Diastereomerenpaarge- misch vor [ [CCDDCC11 ₃₃ //CCDD ₃ 0D: S= 4,59 ppm (dd, 0,8 H) , J= 4,52 ppm (dd, 0,2 H)]

aa) 4'-[2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl) mino]- ethyl]-4-methoxy-l, 2-diphenylethan

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl)-4-methoxy-l, 2-diphenylethan.

Ausbeute: 27,8 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 112-113°C

Ber.: C 73,24 H 6,88 N 3,42 Cl 8,65

Gef.: 73,45 6,92 3,28 8,60

ab) 4'-C2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]diphenylmethan-2-oxyessigsäure-methylester Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl ⁾ -diphenylmethan-2-oxyessigsäure-ethylester-hydrochlor id unter Zusatz von N,N-Diisoproρyl-ethylamin.

Ausbeute: 14 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 84-86°C

Ber.: C 68,80 H 6,22 N 3,09 Cl 7,81

Gef.: 68,61 6,05 3,07 8,01

ac) 4*-C2-[N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]- ethyl]-2-methoxy-diphenylmethan

Hergestellt aus 3-Chlor-phenacylbromid und 4'-(2-Amino- ethyl)-2-methoxy-diphenylmethan-hydrochlorid unter Zusatz von N,N-Diisopropyl-ethylamin.

Ausbeute: 16 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 73-75°C

Ber.: C 72,80 H 6,62 N 3,54

Gef.: 72,53 6,61 3,44

Beispiel 3

4'-C2-[N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]ethyl]biphenylyl -4- carbonsäure-ethylester

1,0 g (3,27 mMol) 4*-(2-Amino-ethyl)biphenylyl-4-carbonsäure- ethylester-hydrochlorid werden in 10 ml absolutem Ethanol mit 367 mg (3,27 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt und un¬ ter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 5 Minu¬ ten tropft man 0,37 ml (3,27 mMol) Styroloxid, gelöst in 10 ml absolutem Ethanol, zu. Anschließend erhitzt man wei¬ tere 3 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird eingeengt und im Fließmittel Chloroform/Methanol = 15:1 an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Zum Schluß wird aus Ace- tonitril umkristallisiert. Ausbeute: 270 mg (21,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-117°C

Ber.: C 77,09 H 6,99 N 3,60 Gef.: 77,10 6,92 3,57

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) 4'-Hydroxy-4-C2- N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]- ethyl]biphenyl

Hergestellt aus Styroloxid und 4'-(2-Amino-ethyl)-4-hydroxy- biphenyl.

Ausbeute: 14,2 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 134-136°C

Ber.: C 79,25 H 6,95 N 4,20

Gef.: 79,10 7,06 4,24

b) 4- 2-CN-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]propyl]biphenyl Hergestellt aus Styroloxid und 4-(2-Amino-propyl)biphenyl. Ausbeute: 27 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 96-100 ^β C

Ber.: C 83,34 H 7,60 N 4,23

Gef.: 83,30 7,52 4,22

Laut ^- M (400 MHZ) liegt ein 1:6 Diastereomerenpaarge- misch vor.

CCDC1 ₃ : £ = 4,61 ppm (dd, 0,85 H), = 4,67 ppm (dd, 0,15 H)]

c) 4-C2-CN-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) mino]ethyl]benzo- phenon-hydrochlorid

Hergestellt aus Styroloxid und 4-(2-Amino-ethyl)benzophenon- hydrochlorid.

Ausbeute: 17 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 169-172 ^β C

Ber.: C 72,34 H 6,33 N 3,67 Cl 9,28

Gef.: 72,50 6,13 3,78 9,57

Bei spiel 4

4'-C2- N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)amino]ethyl]-4-methoxy- diphenylmethan

2,82 g (11 mMol) 4-[4-Methoxy-benzyl]phenylessigsäure werden in 25 ml Chloroform gelöst und nach. Zugabe von 2,5 ml Thio- nylchlorid 30 Minuten bei 50°C gerührt. Dann wird eingeengt, in 30 ml Chloroform aufgenommen und unter Kühlen, zu einer Lösung von 1,37 g (10 mMol) 2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamin und 2,1 ml (15 mMol) Triethylamin in 40 ml Chloroform getropft. _N ach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird zuerst mit verdünnter Natronlauge dann mit verdünnter Salzsäure ge¬ waschen. Anschließend werden die Chloroformextrakte getrock¬ net und eingeengt. Der Einengungsrückstand, bestehend aus N-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethy1)-4-(4-methoxy-benzyl)phenylacet- amid, wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stick¬ stoff zu 1,33 g (35 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 4 Stunden Erhitzen am Rück¬ fluß wird mit 2 N Natronlauge zersetzt, vom gebildeten Na- triumaluminat abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Ein¬ engungsrückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 890 mg (27 % der Theorie), Schmelzpunkt: 103-104 ^β C

Ber.: C 79,74 H 7,53 N 3,87 Gef.: 80,03 7,34 3,86

Beispiel 5

4-C2-CN-(2-Hydroxy-2-(3-trifluormethy1-phenyl)ethyl)amino ]- propyl]diphenylmethan

3,8 g (20 mMol) 3-Trifluormethy1-acetophenon werden in 70 ml Dioxan und 3 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2 g Kiesel-

gur und 2,45 g (22 mMol) Selendioxid 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt, filtriert und zum Filtrat, welches das entsprechende Glyoxal enthält, 4, 5 g (20 mMol) 4-(2-Amino-propyl)diphenylmethan und 2,6 g (20 mMol) N,N-Di- isopropyl-ethylamin gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei 35°C wird im Eisbad gekühlt, mit 50 ml Ethanol und zur Re¬ duktion der erhaltenen Schiff'sehen Base mit 1 g (26,3 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 5. Stunden Rühren bei Raum¬ temperatur wird eingeengt und der Einengungsrückstand 15 Minuten mit verdünnter Salzsäure gerührt. Dann wird alka¬ lisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloro¬ formextrakt wird eingeengt und der Einengungsrückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Fließmittel: Chloroform/ Essigsäure-ethylester/Methanol = 7/2/1). Ausbeute: 900 mg (11 % der Theorie), Schmelzpunkt: 104-107°C

Ber.: C 72,62 H 6, 34 N 3,39 Gef.: 72,74 - 6,49 3,38

Laut ¹ H-NMR (400 MHZ) liegt ein 7:1 Diastereomerenpaarge- misch vor. CCDC1 ₃ : & = 4, 64 ppm (dd, 0, 87 H) , ^' i = 4, 57 ppm (dd, 0, 13 H) ]

Analog Beispiel 5 wird folgende Verbindung hergestellt:

a) 4-C2-CN-(2-Hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)ethyl)- amino]propyl]biphenyl-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-Trifluormethyl-acetophenon und 4-(2-Amino- propyl)biphenyl.

Ausbeute: 11 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 188-192°C

Ber. : C 66,12 H 5,78 N 3,21 Cl 8,13

Gef.: 65,98 5,66 3,10 8,22

Laut ¹ H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:5 Diastereomerenpaarge- misch vor.

CCDC1 ₃ /CD ₃ 0D: £ = 1,32 ppm (d, 2,5 H) , S= 1,38 ppm

(d, 0,5 H)]

Beispiel 6

4'- 2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino]propyl]- biphenylyl-4-carbonsäure

0,5 g (1,1 mMol) 4'-[2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy- ethyl) amino ]propyl]biphenylyl-4-carbonsäur e-ethylester werden in 30 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 2 ml 2 N Natronlauge 5 Stunden bei 50 ^β C gerührt. Anschließend wird mit 4 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, filtriert und das Filtrat mit 40 ml Wasser verdünnt. Nach Stehen über Nacht wird vom gebildeten Kristallisat abgesaugt und mit Ethanol/ Wasser = 1:1 nachgewaschen. Ausbeute: 360 mg (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: 199-201°C Ber.: C 70,32 H 5,90 N 3,42 Cl 8,65

Gef.: 70,22 5,97 3,38 8,60

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

CDMS0-d ₆ /CD ₃ 0D: S= 4,98 ppm (dd), $= 5,01 ppm (dd) ]

Analog Beispiel 6 wird folgende Verbindung hergestellt:

4 ' -C2-CN- ( 2- ( 3 -Chlor-phenyl ) -2 -hydroxy- ethyl) amino ]propyl] - biphenylyl-4-oxyessigsäure

Hergestellt aus 4'-C2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy- ethyl) -amino ]propyl]biphenylyl-4-oxyessigsäure-ethylester

Ausbeute: 95,5 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 216- 218 °C

Ber.: C 68,25 H 5,96 N 3,18

Gef.: 68,37 5,97 3,26

Laut H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor.

Bei spiel 7

4'-C2- N-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl) mino]ethyl]bi- phenylyl-4-carbonsäure-ethylester

1,7 g (10 mMol) 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und 3,66 g (11 mMol) 4'-(2-Brom-ethyl)biphenylyl-4-carbonsäure- ethylester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2, 8 g (20 mMol) Kaliumcarbonat 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Anschließend wird filtriert, eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel s ulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Methanol = 40:1) .

Ausbeute: 1,52 g (36 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120-122°C

Ber.: C 70,83 H 6,18 N 3,30 Cl 8,36 Gef.: 70,76 ^" 6,09 3,24 8,46

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung hergestellt :

a) 4- C 2-CN- ( 2-( 3-Chlor-phenyl) -2-hydroxy-ethyl) amino]ethyl]- diphenylmethan

Hergestellt aus 2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethylamin und

4-(2-Brom-ethyl)diphenylmethan.

Ausbeute: 37 % der Theorie,

Schmelzpunkt: 85-87°C

Ber.: C 75,50 H 6,61 N 3,83 Cl 9,69

Gef.: 75,63 6,72 3,69 9,57

Beispiel 8

4■- 2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)-amino]propyl]- 4-(2-hydroxy-ethoxy) iphenyl

Zu 1,75 g (46 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 1,75 g (3,85 mMol) 4'-C2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy- ethyl)amino]propyl]biphenylyl-4-oxyessigsäure-methylester in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend erwärmt man eine Stunde am Rückfluß, zersetzt dann durch tropfenweise Zugabe von 4N Natronlauge und filtriert vom gebildeten Na- triumaluminat ab. Das Filtrat wird eingeengt und der Rück¬ stand aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 660 mg (40,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120-126 ^β C

Ber.: C 70,49 H ^• 6,63 N 3,29 Gef.: 70,50 6,76 3,42

Laut ^• ' ^• H-NMR (400 MHZ) liegt ein 1:1 Diastereomerenpaarge- misch vor. CCDC1 ₃ : £= 4,56 ppm (dd, 0,5 H), = 4,62 ppm (dd, 0,5 H)]

Bei spiel I

Dragee mit 10 mg 4'-C2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy- ethyl)amino]propyl]diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester

Zusammensetzung:

1 Dragee enthält:

(1) Wirksubstanz 10,0 mg

(2) Milchzucker 69,0 mg

(3) Maisstärke 35,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg

(5) Magnesiumstearat 1,0 mg

120, 0 mg

Herstellung:

(1) + (2) + (3) werden gemischt und mit (4) in einer wä߬ rigen Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drageekernen verpreßt,

Kerngewicht: 120,0 mg Durchmesser: 7,0 mm Wölbungsradius: 6,0 mm

Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Diese Schicht kann auch Farbauszüge enthalten. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.

Drageegewicht: 180,0 mg

Beispiel II

Dragee mit 50 mg 4 ' - 2-CN- ( 2- ( 3 -Chlor-phenyl ) -2-hydroxy- ethyl ) amino]propyl]-dipheny lmethan- 2-carbonsäur e-ethylester

Zusammensetzung:

1 Dragee enthält :

(1) Wirksubstanz 50,0 mg

(2) Milchzucker 110,8 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

(5) Magnesiu stearat 1,2 mg

220,0 mg

Herstellung:

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I.

Kerngewicht: 220,0 mg

Durchmesser: 9,0 mm

Wölbungsradius: 8,0 mm

Drageegewicht: 300,0 mg

Beispiel III

Tabletten mit 150 mg 4'-C2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy- ethyl)amino]propyl]-diphenylmethan-2-carbonsäure-ethylester

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

(1) Wirksubstanz 150,0 mg

(2) Milchzucker 86,0 mg

(3) Maisstärke 50,8 mg

(4) Mikrokristalline Zellulose 25,0 mg

(5) Polyvinylpyrrolidon 7,0 mg

(6) Magnesiumstearat 1, 2 mg

320,0 mg

Herstellung:

(1) + (2) + (3) + (4) + (5) werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das trocke¬ ne Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit (6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 320,0 mg Durchmesser: 10,0 mm

Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die Halbierung zu ermöglichen..

Beispiel IV

Hartgelatinekapseln zu 100 mg 4'-[2- N-(2-(3-Chlor-phenyl)- 2-hydroxy-ethyl)amino]propyl]-diphenylmethan-2-carbonsäure- ethylester

Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:

Kapselhülle: Hartgelatinekapseln Größe 3

Kapselinhaltsstoffe:

(1) Wirksubstanz 100,0 mg

(2) Lactose x 1H ₂ 0 38,0 mg

(3) Maisstärke getrocknet 60,0 mg

/06299

- 58 -

(4) Magnesiumstearat 2,0 mg Kapselfüllgewicht: 200,0 mg

(5) Dest. Wasser q.s.

Herstellung:

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10 %ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granu¬ lierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, ge¬ trocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.

Beispiel V

Hartgelatinekapseln zu 200.mg 4'-[2-CN-(2-(3-Chlor-phenyl)- 2-hydroxy-ethyl)amino]propyl]-diphenylmethan-2-carbonsäure- ethylester

Zusammensetzung:

Kapselhülle: Hartgelatinekapseln- Größe 1

Kapselirihaltsstoffe:

(1) Wirksubstanz 200,0 mg

(2) Lactose x 1H ₂ 0 47,0 mg

(3) Maisstärke getrocknet 70,0 mg

(4) Magnesiumstearat 3,0 mg Kapselfüllgewicht: 320,0 mg

(5) Dest. Wasser q.s,

Herstellung:

Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10 %ig in dest. Wasser ge¬ löst (Granulierflüssigkeit) . Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granu¬ lierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, ge¬ trocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.

Beispiel VI

Alleinfutter II für Mastschweine

Gerste 370 g/kg

Weizennachmehl 200 g/kg

Maniokmehl 135 g/kg

Ackerbohnen 100 g/kg

Raps-Extraktionsschrot 100 g/kg

Futterfett 65 g/kg lysinreiches Mineralfutter für Schweine 20 g/kg

Wirkstoff-Vormischung 10 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Die 10 g Wirkstoffvormischung enthalten z.B. 10 mg Wirkstoff und 9,99 g Maisstärke.

Beispiel VII

Mastfutter II für Broiler

Mais 625 g/kg

Sojabohnenmehl 260 g/kg

Fleischmehl 40 g/kg

Futterfett 25 g/kg

Sojaöl 17 g/kg

Bicalciumphosphat 12 g/kg

Calciumcarbonat 6 g/kg

Vitamin-/Mineralstoff- mischung 5 g/kg

Wirkstoff-Vormischung 10 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Die 10 g Wirkstoffvormischung enthalten z.B. 10 mg Wirkstoff und 9,99 g Maisstärke.

Beispiel VIII

Kraftfutter für Rinder

Zückerrübenschnitzel 600,0 g/kg

Maiskleber 100,0 g/kg

Malzkeime 50,0 g/kg

Sojabohnenmehl 35,0 g/kg

Weizen 110,0 g/kg

Melasse 60,0 g/kg

Futterphosphate 12,0 g/kg

Calciumcarbonat 2,5 g/kg

Salz 5,0 g/kg

Mineralstoffe 10,0 g/kg

Vitamin-Vormischung 5,5 g/kg

Wirkstoff-Vormischung 10,0 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Die 10 g Wirkstoffvormischung enthalten z.B. 10 mg Wirkstoff und 9,99 g Maisstärke.

Beispiel IX

Mastfutter für Lämmer

Gerste 690 g/kg

Sojabohnenmehl 100 g/kg

Mais 150 g/kg

Melasse 30 g/kg Vitamin-/Mineralstoff- mischung 20 g/kg

Wirkstoffvormischung 10 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg. Futter.

Die 10 g Wirkstoffvormischung enthalten z.B. 10 mg Wirkstoff und 9,99 g Maisstärke.