Aus zahlreichen Publikationen wie beispielsweise aus W094/25469 ist es bekannt, daR Chinoxalinderivate Affinitat an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen. Ferner ist von 1- Carbonsäurechinoxalinderivaten bekannt, daß sie sehr schwer löslich sind und auf Grund ihres schlechten Loseverhaltens nicht als Arzneimittel eingesetzt werden können.

Es stellte sich daher die Aufgabe, neue Verbindungen zu synthetisieren, die sowohl sehr gut 6s) ich sind und auf den AMPA-Rezeptor spezifisch antagonistisch einwirken, wodurch sie als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, die durch die Hyperaktivität der excitatorischen Aminosäuren vermittelt werden.

Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dag die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur hervorragende Affinität zu dem AMPA-Rezeptor aufweisen sondern sich gleichzeitig durch eine sehr gute Löslichkeit im Wasser auszeichnen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I worin Rl- (CH2) n-CR2H- (CH2) m-Z und

R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, N02, Halogen, Cyano oder gegebenenfalls halogeniertes C1 6-Alkyl bedeuten, -NR8R9R7-(CH2)p R2 Wasserstoff oder- (CH2) q-R3 R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1 6-Alkoxy oder NR10R11, n, m und q jeweils 0,1,2 oder 3 p 0,1,2,3 oder 4, Z COR16, R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin oder Hexahydroazepin bedeuten, die substituiert sein können mit Cl-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituiertem Phenyl-Benzyl-oder Benzoylrest, R16 OH, C1 6-Alkoxy oder NR1 2R13 R 0 und R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1 4-Alkyl, Phenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann sowie deren lsomeren oder Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die m6glichen tautomeren Formen oder, falls ein chiales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.

Die Substituenten R5, R6 und R7 können in beliebiger Position stehen, bevorzugt in 6-und 7-Stellung.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu-~ verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei Cul-4- Alkylreste bevorzugt werden.

Ist der Alkylrest halogeniert, so kann dieser ein-bis mehrfach bzw. perhalogeniert vorliegen und bedeutet insbesondere CF3.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Bilden R 1 ° und R 11, R 1 2 und R 1 3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Die Heterocyclen können wie auch der Heterocyclus NR8R9 1-3-fach substituiert sein mit C1 4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl-oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannte N-Methyl- piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin oder Phenylpiperazin.

Als bevorzugt sind Verbindungen zu betrachten, worin R5 CF3 und R7 Morpholin, Thiomorpholin bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit Z = COOH.

Ist eine saure Funktion enthalten sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali-und Erdalkalisalze sowie die Salze mit N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6- Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy- methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol. ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Saure geeignet wie HCI, H2S04, Phosphorsaure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgem5Ren Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität

excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS) a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die uber die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden.

ErfindungsgemaR können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelost werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebellare Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhangen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migrane, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach DrogenmiRbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin-oder Opiat- Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung wahrend der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Daruberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.

Die pharmakoiogische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt: Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhaltnissen (6°°-18go o Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen

wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8 ° ° und 13 ° ° Uhr vorgenommen.

AMPA wurde in den iinken Ventrikel von frei beweglichen Mauser gespritzt.

Der Applikator bestand aus einer Canule mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberflache des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingefuhrt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die langer als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezahlt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt fur die Bestimmung der Krampf-schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf-bzw. herabzusetzen (THRD50) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD50-und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktionelle Storungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA-Rezeptor-Komplexes ausgelost werden.

Die Behandlung mit den erfindungsgem5Ren Verbindungen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschadigungen und funktionellen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.

Durch ubliche pharmakologische Teste können die Indikationen gezeigt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemaRen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Praparats gebracht, das neben dem Wirkstoff fur die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Tragermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Starie, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthalt.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel ales-- Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flussiger-Form, zum Beispiel als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls enthalten sie druber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Fur die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere waRrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusol, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensauren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Fur die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder-binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais-oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein SuRstoff beigefugt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die Herstellung der erfindungsgemaf3en Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel II

worin R2 R5, R6, R7, n und m die obige Bedeutung haben und Z'die Bedeutung von Z oder-C-N hat, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsaure- derivaten cyclisiert oder b) eine Verbindung der Formel III

worin R2, R5, R6, R7, n und m die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls anschließend die Carboxylgruppe verestert oder amidiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.

Verbindungen der formel II und III erhalt man beispielsweise, indem man in einer Verbindung der Formel IV

worinoder(CH2)n-CR2H-(CH2)m-C#NbedeutetundR5',R6'undR7'R1 eine Fluchtgruppe oder R5, R6 oder R7 bedeuten, eine Fluchtgruppe substituiert und die Nitrogruppe reduziert und analog zu der Verfahrensvariante a) mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsaurederivaten cyclisiert.

Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsaurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäurederivaten wie z. B. Imidazoliden in polaren Losungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hunig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgefuhrt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.

Geeignete Basen fur das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Losungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.

Als Fluchtgruppen der Verbindungen der Formel III sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O-Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet.

Die nucleophile Substitution mit Aminen wird bei möglichst niedriger Temperatur vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgefuhrt. Ein Uberschuss an Amin ist nicht von Nachteil. Das Amin kann auch als Losungsmittel benutzt werden. Als Lösungsmittel geeignet sind Ether wie Tetrahydrofuran oder Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid.

Die Substitution durch Alkenylverbindungen erfolgt unter Katalyse von Ubergangsmetalikomplexen wie Pd (O), z. B.

Pal ladiumtetrakistriphenylphosphin oder Pd (2+), wie z. B. Palladium-bisTri-o- tolylphosphin-dichlorid oder Nickel (0) nach literaturbekannten Methoden gegebenenfals in Gegenwart einer Base und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z. B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begunstigt.

Als Nucleophile sind beispielsweise die entsprechenden Boronsauren oder- borane oder Zinnorganische Verbindungen, Zinkorganische Verbindungen, Grignard-Verbindungen oder auch die Alkenyle als solche geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Losungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, in Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder in Ethern wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Diethylether vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali-oder Erdalkalihydroxide,-carbonate oder-acetate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, DBU, Hunigbase gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser geeignet.

Die sich gegebenenfalls anschließende oxydative Spaltung der Alkenylverbindungen zum Aldehyd kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen. Bevorzugt ist die Ozonisierung in Lösungsmitteln wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen oder aber Mischungen davon bei Temperaturen von-78°C bis Raumtemperatur. Das sich bildende Ozonid wird reduktiv durch Abfang mit Thioharnstoff, Trialkylphosphiten oder vorzugsweise mit Triarylphosphinen zum Aldehyd gespalten.

Der Aldehyd kann kettenverlangert werden, indem man z. B. durch Petersonolefinierung, oder durch Wittig-oder Wittig-Horner-Reaktion zunächst einen entsprechenden Enolather herstellt. Dazu wird der Aldehyd mit dem vorher erzeugten Anion z. B. eines entsprechend substituierten Phosphoniumsalzes oder Phosphonsäureesters in Losungsmitteln wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan umgesetzt. Als Basen sind z. B. Alkalihydride, Alkaliamide, Alkalialkoholate wie beispielsweise Kaliumtertiarbutylat, Alkali-oder Erdalkalicarbonate oder- hydroxide gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie z. B. Kronenathern oder auch organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecan gegebenenfalls in Gegenwart von Salzen wie Lithiumbromid geeignet. Der entsprechende Enolather kann anschliessend durch Saure gespalten werden.

Die Aldehyde können nach literaturbekannten Verfahren zu den entsprechenden Alkoholen reduziert. werden. Vorzugsweise wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie z. B. Natriumboranat in Losungsmitteln wie Alkohol durchgefuhrt.

Die Hydroxygruppe kann nach literaturbekannten Methoden nach verschiedenen Verfahren in Fluchtgruppen wie Chlorid, Bromid, Jodid, Triflat, Mesylat oder Tosylat uberfuhrt werden. Vorzugsweise wird mit Tosylchlorid in Gegenwart von Basen wie z. B. Triethylamin, Etyldiisopropylamin oder Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Athern in das Chlorid oder auch Tosylat uberfuhrt.

Die nucleophile Substitution erfolgt durch Nucleophile wie Amine in Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen oder ohne Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe einer Base wie Alkali-oder Erdalkalihydroxid oder-carbonat oder auch organischen Basen wie z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder Dimethylaminopyridin.

Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgt in üblicher Weise katalytisch oder durch Reduktion mit Eisenpulver in Essigsäure bei erhöhter Temperatur oder auch mit Natriumsulfid und Ammoniumhydroxid in Alkohol. Die Reduktion der Alkenylgruppe erfolgt in ublicher Weise katalytisch und lauft dann ubticherweise mit der Reduktion der Nitrogruppe zusammen ab.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe oder die Verseifung einer Nitrilgruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Saure wie hoch konzentrierter waRriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert.

Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Saurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Saurechlorid,-imidazolid oder-anhydrid in Frage.

Die Amidierung erfolgt an den freien Saure oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Saurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur. Die Amidierung kann auch direkt vom ester durch Umsetzung mit einem Amin in gegenwart von Trimethylaluminium erfolgen.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw.

E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Saure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in ublicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach W094/25469, PCT/DE96/0227 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern: Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt nach literaturbekannten Verfahren.

Beispiel 1 A.) 2,3g 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-nitrobenzol werden in 10moi Toluol gelöst, mit 0,84g Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit einem Zweiphasengemisch von 0,95g Aminoacetonitril in 5 ml Toluol versetzt. Es wird dann 3,75h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Abkuhlen wird mit 50ml Wasser versetzt, und dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit wasser gewasschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhalt 2,6g 2-Cyanomethylamino-4-fluor-5- trifluormethyl-nitrobenzol.

In analoger Weise wird hergestellt: 2- (2-Cyanoethylamino)-4-fluor-5-trifluormethyl-nitrobenzol

B.) 3,5g 2-Cyanomethylamino-4-fluor-5-trifluormethylbenzol werden in 5ml Morpholin 6,5h bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Stehen uber Nacht wird mit Wasser versetzt und abgesaugt. Man erhält 3,97g 2-Cyanomethylamino- 4-morpholino-5-trifluormethyl-nitrobenzol.

In analoger Weise wird hergestellt: <BR> <BR> 2-Cyanomethylamino-4-(thiomorpholin-1-yl)-5-trifluormethyl-n itrobenzol<BR> 2-Cyanomethylamino-4- (2, 6-dimethylmorpholin-1-yl)-5-trifluormethyl- nitrobenzol 2- (2-Cyanoethylamino)-4-morpholino-5-trifluormethyl-nitrobenzo l C.) 2,95g Ammoniumchlorid werden in 60ml Wasser gelöst und mit 1,88g Eisenpulver versetzt. Zu diesem Ansatz wird eine Aufschlammung von 3,7g 2-Cyanomethylamino-4-morpholino-5-trifluormethyl-nitrobenzol in 120ml Methanol getropft. Während der Zutropfzeit wird der Ansatz auf 80°C Badtemperatur gebracht und nach beendetem Zutropfen 1,5h auf diese Temperatur erwärmt. Nach Absaugen uber Kieselgur und Nachwaschen mit heissem Methanol wird das Filtrat bis zum Wasser eingeengt und das ausgefallenen Produkt abgesaugt. Man erhält 3,09g 3-Amino-4- cyanomethylamino-6-morpholino-trifluormethylbenzol.

In analoger Weise wird hergestelit: <BR> <BR> 3-Amino-4-cyanomethylamino-6-(thiomorpholin-1-yl)-trifluorme thylbenzol<BR> 3-Amino-4-cyanomethylamino-6-(2, 6-dimethylmorpholin-1-yl)-<BR> trifluormethylbenzol<BR> 3-Amino-4- (2-cyanoethylamino)-6- (morpholin-1-yl)-trifluormethylbenzol D.) 3,09g 3-Amino-4-cyanomethylamino-6-morpholino-trifluormethylbenzol werden in 250ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,35g Triethylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird unter Eiskuhlung eine Lösung von 3,16g Oxalsaureesterchlorid in 50ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird 3,5h bei Raumtemperatur geruhrt. Der Ansatz wird vom Triethylaminhydrochlorid abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Der Ruckstand wird in 100ml Ethanol aufgenommen, mit 100ml 1 N-Salzsäure versetzt und fur 2h auf 110°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann das Ethanol abgezogen, und dreimal mit je 100m1 Essigester extrahiert. Die

organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Ruckstand wird uber Kieselgel mit Methylenchlorid: Etanol =10: als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,67g 1-Cyanomethyl-6-trifluoromethyl-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahy dro- 2,3-dioxo-chinoxalin vom Schmelzpunkt 279°C.

In analoger Weise wird hergestellt: 1-Cyanomethyl-6-rifluoromethyl-7-(thiomorpholin-1-yl)-1, 2,3,4-tetrahydro- 2,3-dioxo-chinoxalin 1-Cyanomethyl-6-trifluoromethyl-7-(2,6-dimethylmorpholin-1-y l)-1, 2,3,4- tetrahydro-2, 3-dioxo-chinoxalin<BR> 1-Cyanoeth-2-yl- (6-trifluoromethyl)-7-morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxo-chinoxalin E.) 300mg 1-Cyanomethyl-6-trifluoromethyl-7-morpholino-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin werden mit 15ml konzentrierter Salzsäure 3h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen wird in Wasser kristallin abgesaugt.Manerhält300mg1-(6-Trifluoromethyl-7-gerührt.und [morpholin1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl ) essigsaure vom Schmelzpunkt >300°C.

In analoger Weise werden hergestellt: 1-(6-Trifluoromethyl-7-[thiomorpholin 1-yl]-1, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl) essigsaure 1-(6-Trifluoromethyl-7-[2, 6-dimethylmorpholin1-yl]-1,(6-Trifluoromethyl-7-[2, 6-dimethylmorpholin1-yl]-1, 2,3,4-tetrahydro-2,3- dioxo-chinoxalin-1-yl) essigsaure 2-(6-Trifluormethyl-7-[morpholin 1-yl]-1,(6-Trifluormethyl-7-[morpholin 1-yl]-1, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalin-1-yl) propionsäure