Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allge- meinen Formel (I),

in welcher

A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH- , R Wasserstoff oder eine -CH ₂ -OR ₅ -Gruppe darstellt, in der R ₅ Wasserstoff oder Acyl bedeutet,

Ri und R ₃ Wasserstoff oder Methyl und R ₂ Methyl oder t-Butyl bedeutet,

deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch vertrag¬ lichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstel¬ lung von Antidiabetica zur oralen Behandlung des Diabetes Mellitus, vor allem

bei Typ II bzw Typ Ilb Aber auch beim Typ I erweisen sie sich als wirksam da sie nach neueren Erkenntnissen den Bedarf an exogenem Insulin senken Außerdem besitzen sie einen positiven Einfluss auf erhöhte Blutdruckwerte und bewirken eine Senkung der Tπglyceπd- und Cholesteπnspiegel Sie eignen sich daher auch zur Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen und zur Behandlung des Metabohschem Syndroms

In der Patentanmeldung EP-A-207 581 werden blutzuckersenkende Substan¬ zen der allgemeinen Formel (II) beschrieben,

in welcher R ¹ -R ⁷ , W, U und n die in der Patentanmeldung angegebenen Bedeutungen besitzen

Ar bedeutet dann eine divalente carbocychsche aromatische oder eine diva- lente heterocyclische Gruppe, wobei

a) für den Fall, dass Ar eine divalente carbocychsche aromatische Gruppe ist, diese 6 bis 10 Ringatome enthalt und unsubstituiert oder substituiert sein kann Als Beispiele für solche divalenten carbocyclischen aromati¬ schen Gruppen sind o-Phenylen, p-Phenylen und m-Phenylen genannt Die Gruppen Ar können durch einen oder mehrere Substituenten, die in der Patentanmeldung naher erläutert sind, substituiert sein

b) für den Fall, dass Ar eine divalente heterocyclische aromatische Gruppe

bedeutet ist darunter vorzugsweise ein Pyπdin- Furan- Thiophen- oder Pyrrolπng zu verstehen der einen oder mehrere der unter a) genannten Substituenten und die beiden freien Valenzen in allen möglichen Posi¬ tionen tragen kann

Gegenstand der zitierten Patentanmeldung EP-A-207 581 sind somit Derivate der Formel (II), in welcher Ar die Bedeutung eines aromatischen oder hetero¬ aromatischen Ringsystems hat Die Art des cyclischen Ringsystems ist durch die weitere Erläuterung der Erfindung in den allgemeinen Ausfuhrungen naher definiert

Unter carbocychschen aromatischen Ringsystemen sind demnach "carbocych¬ sche aromatisches Ringe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen" zu verstehen Die darauf folgenden beispielhaften Ausfuhrungen beschranken sich ausschhess- lieh auf Ar = Phenylen Weiterhin wird offenbar der Position der freien Valen¬ zen innerhalb des carbocychschen aromatischen Rtngsystems keine beson¬ dere Bedeutung beigemessen, da für die Stellung der beiden freien Valenzen zueinander keine Präferenzen genannt sind Insbesondere sind im Gegensatz zu der hier vorliegenden Erfindung kondensierte aromatische Syteme und die Positionen der beiden freien Valenzen zueinander in der näheren Erläuterung des erfmdungsgemäßen Gedankens nicht erwähnt

Auch in den näheren Ausfuhrungen zu den heteroeychschen aromatischen Ringsyste-men ist kein Hinweis auf kondensierte Systeme zu finden Als bei- spielhafte Aufzahlung sind nur einfache 5- bzw 6-glιedrιge aromatischen Ring¬ systeme mit Sauerstoff und Schwefel bzw Stickstoff genannt Die Stellung der freien Valenzen wird ohne Angabe von Präferenzen ausschliesshch im hete¬ roeychschen Teil der Aromaten aufgeführt

Aus den Ausfuhrungsbeispielen geht diese Auffassung ebenfalls deutlich her¬ vor Dort sind sowohl aus der aromatischen als auch aus der heteroaromati-

sehen Reihe nur monoeychsche Ringsysteme genannt, die die beiden freien Valenzen in beliebigen Stellungen tragen

Aus diesen Tatsachen ist für der Fachmann ersichtlich, dass die Natur der carbo- und heteroeychschen aromatischen Gruppe Ar keinen wesentlichen Beitrag zur Differenzierung der pharmakologischen Wirkung liefert

Überraschenderweise haben wir nun gefunden dass eine Weiterentwicklung der Struktur (II), wobei Ar einen p-Pheπylenπng mit ankondensiertem carbo- oder heterocyclischem aromatischen Ring bedeutet sowohl eine deutlich höhere Wirksamkeit als auch eine deutlich verbesserte Verträglichkeit besitzt Diese Wirkung ist nur bei Derivaten zu beobachten welche die in der allge¬ meinen Formel (I) gezeigte, spezielle Art der para-Substitution mit beiden Substituenten im gleichen carbo-cychschen aromatischen Teil des Arylrestes Ar und zusatzlich den ankondensierten Carbo- oder Heterocyclus der in Formel (I) angegebenen Art besitzen

Durch die höhere Wirksamkeit können die Substanzen der allgemeinen Formel (I) mit einer erheblich geringeren Dosis zur Erreichung des therapeutischen Effekts verabreicht werden Sie belasten dadurch den Organismus wesentlich geringer Für die Dauermedikation, wie sie bei der diabetischen Erkrankung angewendet werden muss, bedeutet daher die Anwendung der erfindungsge- massen Verbindungen der allge-meinen Formel (I) einen grossen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik wie er in den Patentanmeldungen EP-A- 207 581 und EP-A-139 421 zum Ausdruck kommt

Als pharmakologisch vertragliche Salze werden vorzugsweise Alkali- und Erdalkah-Salze, wie z B Natrium- Kalium- oder Calcium-Salze eingesetzt

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Tra-

gersubstanzen Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und bei¬ spielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe ent¬ sprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Ol, wie z B Olivenöl, suspendiert oder gelost Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) können in flussiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden Als Injektionsmedium kommt vor¬ zugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslosungen übli¬ chen Stabihsierungsmittel, Losungsvermittler und/oder Puffer enthalt Derartige Zusätze sind z B Tatrat- oder Borat-Puffer, Ethanol Dimethyisulfoxid Kom- plexbildner (wie Ethylendiamintetraessig-saure) hochmolekulare Polymere (wie flussiges Polyethylenoxid) zur Viskositats-reguherung oder Polyethylen- Denvate von Sorbitanhydriden

Feste Tragerstoffe sind z b Starke, Laktose, Manπit Methylcellulose, Talkum hoch-disperse Kieselsaure, hohermolekulare Fettsauren (wie Stearinsaure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten

Die verabreichte Dosierung hangt vom Alter der Gesundheit und dem Gewicht des Empfangers dem Ausmass der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebe¬ nenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlun¬ gen und der Art der gewünschten Wirkung ab Üblicherweise betragt die tagh- ehe Dosis der aktiven Verbindung 0 1 bis 50 mg/kg Korpergewicht Normaler¬ weise sind 0 5 bis 40 und vorzugsweise 1 0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R = Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in der R-j , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 eine Schutzgruppe wie z.B. Benzyl oder Methoxymethyl bedeutet, mit Trifluor- methylsulfonylchlond zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt

und mit diesen eine Verbindungen der allgemeinen Formel (V),

in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),

mit Thiazohdindioπ zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) kon¬ densiert,

und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) durch Hydrierung der Doppel-bindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa- tors oder bevorzugt durch Reduktion mit mit einem ein- oder zweiwertigen Metall in einem protischen Losungsmittel, insbesondere mit Magnesium in Ethanol, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) reduziert

und dann durch Behandeln mit starken Sauren, im Falle von R4 = Benzyl gegebenenfalls auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überfuhrt, wobei R-\ , ^R 2> ^R 3- ^4 ^und A jeweils die oben angegebene Bedeutungen

besitzen

Verbindungen der Formel I, in den R die Gruppe -CH ₂ -OR ₅ bedeutet werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IX

in der R^ R ₂ und R ₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R ₄ Wasser¬ stoff oder eine Schutzgruppe, wie z B Benzyl oder Methoxymethyl, bedeutet,

mit Formaldehyd oder einem Derivat der allgemeinen Formel (X),

.R (X),

O ^'

worin X eine aktivierende Gruppe wie z. B Halogen oder Toluolsulfonyl bedeu¬ tet,

zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umsetzt

und diese für den Fall, daß R4 ungleich Wasserstoff ist, durch Behandein mit geeigneten Spaltreagenzien oder im Falle von R ₄ = Benzyl gegebenenfalls auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff in die gewünschten Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, wobei R, R,, R ₂ , R ₃ und A je¬ weils die oben angegebene Bedeutungen besitzen

Verbindungen der Formel III und deren Herstellung sind in J Amer Chem Soc 51 , 200 (1974) und EP-A-207 581 beschrieben Verbindungen der Formel V sind hteraturbekannt

Beispiel 1

5-(4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}- 2 4-thιazolιdιndιon

a) β-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman

Zu einer Losung von 98 g (0 3 mol) 6-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2 5 7 8- tetramethyl-chroman in 490 ml wasserfreiem Pyπdin werden unter Ruhren und Eiskuhlung 50 ml (0 305 mol) Tπfluormethansulfonsaureanhydπd zuge¬ tropft und 3 h unter Eiskuhlung nachgeruhrt Dann gießt man auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsaure an und extrahiert mit Essigsäureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wird mit Iso¬ hexan verrieben und die Kristalle werden abgesaugt Man erhalt 134 8 g (98% d Th ) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxy- methyl)-chroman, Fp 89-90°C

b) 4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-1 -naphthaldehyd

Eine Losung von 0 65 g (1 4 mmol) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2-

(tπfluor-methylsulfonyloxymethyl)-chroman und 0 24 g (1 4 mmol) 4-Hydroxy- 1-naphth-aldehyd in 6 5 ml Dimethylformamid werden mit 0 28 g (2 mmol) Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Dann giesst man auf Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Essigsäureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der

Eindampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Tei¬ len Heptan an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 58 g (67%) 4-(6-Ben zyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-1 -naphthaldehyd, farbloses Ol

c) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-n aphth-1 - ylmethyliden)-2.4-thiazolidindion

Ein Gemisch aus 0.43 g (0.9 mmol) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-naphthaldehyd, 0.13 g (1.1 mol) 2.4-Thiazolidindion und 0.28 g (3.4 mmol) wasserfreies Natriumacetat wird bei 150°C geschmol¬ zen und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0.46 g (89%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7 8- tetramethylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl-methyliden}-2.4- thiazolidin- dion, Fp.182-185°C.

d) 5-(4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-n aphth-1 - ylmethyl)-2.4-thiazolidindion

Eine Lösung von 0.35 g (0.6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyliden}-2.4-thiazolidindion in einem Gemisch von 3.5 ml Tetrahydrofuran und 3.5 ml Methanol wird mit 0.15.g (6 mmol) Magnesiumspänen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkristalle initiiert. Man rührt noch 2 Stunden bei Raum¬ temperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min. auf 30°C. Dann dampft man ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essig- säureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Den

Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essig- säure-ethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält 0.3 g (86%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-n aphth-1 -yl- methyl}-2.4-thiazolidindion, Fp.122-125°C.

e) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 - ylmethyl)-2.4-thιazolιdιndιon

Man erhitzt ein Gemisch von 0.2 g (0 34 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8- tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2.4-thιazolιdιndιon und 1.0 g Pyπdinhydrochloπd 25 min. auf 150°C zur homogenen Schmelze Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man mit Essigsäureethylester, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an einer kurzen Kieselgeisaule mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gereinigt Ausbeute

0 14 g (83%) 5-{4-(6-Hydroxy- 2 5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- naphth-1-ylmethyl}-2 4-thιazohdιndιon, Fp 149-150°C

Beispiel 2

5-(4-(6-Hvdroxy-2.5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7- ylmethyl))-2 4-thιazolιdindion

a) 4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmetyhloxy)-benzothιophen- 7-aldehyd

Eine Losung von 13 8 g (30 mmol) 6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl-2- (tπfluor-methylsulfonyloxymethyl)-chroman und 4.93 g (27 6 mmol) 4- Hydroxy-benzo-thιophen-7-aldehyd in 110 ml Dimethylformamid werden mit

4 93 g (35.6 mmol) Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtem¬ peratur gerührt Dann giesst man auf Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Essigsäureethylester Die Extrakte werden getrocknet und ein¬ gedampft Der Eindampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essig- ester und 4 Teilen Heptan an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 7 97 g

(59%) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmetyhloxy)-ben- zothιophen-7-aldehyd, farbloses Ol b) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5 7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen- 7-yl-methvhden)-2.4-thιazolιdindιon

Ein Gemisch aus 7 6 g (15 6 mmol) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7 8-tetramethyl- chroman-ylmetyhoxy)-benzothιophen-7-aldehyd, 2.76 g (15.6 mmol) 2 4- Thiazohdindion. 0.25 ml Piperidin, 0.25 ml Eisessig und 80 ml Toluol werden 20 Stunden auf Ruckflußtemperatur erhitzt Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Diethylather gewaschen und getrocknet Man erhalt 7 6 g (83%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-yl- methylιden}-2 4-thιazolιdιndιon als amorphes Pulver

c) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen- 7-yl-methyl)-2 4-thιazolιdindιon

Eine Losung von 8.0 g (13 6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyhden}-2 4-thιazolιdιndιon in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 1 10 ml Methanol wird mit

3 3 g Magnesiumspanen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkristalle initiiert Man rührt noch 2 Stunden bei Raum¬ temperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min auf 30°C Dann dampft man ein, versetzt den Ruckstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essig- saureethylester Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Den

Ruckstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäu¬ reethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel Man erhalt in quant Aus¬ beute 8.0 g 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothiophen-7-ylmethyl}-2.4-thιazohdιndιon, amorphes Pulver

d) 5-(4-(6-Hvdroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7- yl-methyl)-2 4-thιazohdιndιon

Man erhitzt ein Gemisch von 8 0 g (13 6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2 5 7 8- tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyl}- 2 4-thιazolι- dindion und 40 g Pyridinhydrochloπd 45 min auf 150°C zur homogenen Schmelze Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man mit Essigsäureethylester, trocknet und dampft ein Der Ruckstand wird an einer kurzen Kieselgelsaule mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gerei¬ nigt Ausbeute 5 46 g (81 %) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2- ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyl}-2 4-thιazolιdιndιon, Fp 119-120°C

Beispiel 3

5-{4-(6-Hvdroxy-7-(1 1-dιmethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth- 1-ylmethyl))-2 4-thιazohdιndιon

a) 6-Methoxymethoxy-( 1 1 -dιmethylethyl)-2-methyl-2-(trιfluormethylsulfonyloxy- methvQ-chroman

Zu einer Losung von 2 8 g (9 5 mmol) 6-Methoxymethoxy-7-(1 1-dι-methyl- ethyl)-2-hydroxymethyl-2-methylchroman in 30 ml wasserfreiem Pyπdin wer- den unter Ruhren und Eiskuhlung 2 7 g (9 5 mmol) Tπfluormethansul- fonsaureanhydπd zugetropft und 3 h unter Eiskuhlung nachgeruhrt Dann gießt man auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsaure an und extrahiert mit Diethylether Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Man erhalt 3 5 g (86% d Th ) 6-Methoxymethoxy-7(1 1 -dιmethylethyl)-2-methyl-2- (tπfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman, farbloses Ol

4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)- 1 -naphthaldehyd

Eine Losung von 3.5 g (8 2 mmol) 6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dimethylethyl)- 2-methyl-2-(tπfluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman und 1 41 g (8 2 mmol)

4-Hydroxy-1 -naphth-aldehyd in 35 ml Dimethylformamid werden mit 2 26 g (16 mmol) Kahumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge¬ rührt Dann giesst man auf Eis, säuert mit 2n Salzsaure an und extrahiert mit Diethylether Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Ein- dampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teii Essigester und 4 Teilen

Heptan an Kieselgel chromatographiert Ausbeute 3 0 g (98%) 4-(6- Methoxymethoxy-7-(1 1-dιmethyl-ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-1 - naphthaldehyd, farbloses Ol

c) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2- ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethylιden>-2 4-thιazolιdιndιon

Ein Gemisch aus 3 4 g (7 6 mmol) 4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1-dιmethyl- ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-1-naphthaldehyd, 1 21 g (9 3 mmol)

2 4-Thιazohdιn- dion und 2 34 g (28 mmol) wasserfreies Natπumacetat wird bei 150°C geschmolzen und 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Der Eindampfruckstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Teilen Heptan an Kiesel¬ gel chromatographiert Man erhalt 2 0 g (48%) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7- (1 1-dιmethylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethylιden}- 2 4-thιazolιdιndιon als farbloses Ol

d) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2- ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2 4-thιazohdιndιon

Eine Losung von 1 8 g (3 3 mmol) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1 -dιmethyl- ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyhden}-2 4-thιazo- hdindion in einem Gemisch von 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wird mit 0 81 g (3 3 mmol) Magnesiumspanen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkπstalle initiiert Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min auf 30°C Dann dampft man ein, versetzt den Ruckstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Diethylether Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft

Man erhalt 11 3 g (72%) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1 1-dιmethyl-ethyl)-2- methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2 4-thιazolιdιndιon, farbloses Ol

e) 5-{4-(6-Hvdroxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)- naphth-1 -ylmethyl)-2 4-thιazolιdιndιon

Man erhitzt ein Gemisch von 1 2 g (2 2 mmol) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7- (1 1-dιmethlethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl}-2 4- thiazohdindion und 10 g Pyπdinhydrochloπd 10 min auf 150°C zur homoge¬ nen Schmelze Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsaure sauer Dann extrahiert man mit Diethylether, trocknet und dampft ein Der Ruckstand wird an einer kurzen Kieselgelsaule mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gereinigt

Ausbeute 0 76 g (69%) 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1 1 -dιmethylethyl-2-methylchro- man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl}-2 4-thιazolιdιndιon, Fp 86°C

Beispiel 4

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 2 oder 3 beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt

a) 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1 1 -dιmethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon

b) 5-{4-(6-Hydroxy-2 7-dιmethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzothιophen-7- ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon

c) 5-{4-(6-Hydroxy-2 7-dιmethyl-chromaπ-2-ylmethoxy)-naphth-1 ^■ ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon

Beispiel 5

3-Hydroxymethyl-5-(4-(6-hvdroxy-2.5.7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- naphth-1 -ylmethyl))-2 4-thιazohdιndιon

Eine Suspension von 10 g (20 mMol) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1 -ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon in einem Ge¬ misch von 500 ml Wasser und 700 ml Dioxan werden mit 100 ml 37-proz Formaldehydlosung versetzt und unter Rühren 5 mm zum Ruckfluß erhitzt Die entstandene Losung wird heiß filtriert und das klare Filtrat zur Hälfte einge¬ dampft Nach dem Erkalten kristallisieren 10 16 g (97%) 3-Hydroxymethyl-5-{4- (6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2 4- thiazohdindion, Fp 102-109°C

Beispiel 6

3-Hydroxymethyl-5-(4-(6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)- benzo-thιophen-7-ylmethylU-2 4-thιazolιdιndιon

Eine Suspension von 0 33 g (0 66 mMol) 5-{4-(6-Hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl- chroman-2-ylmethoxy)-benzothιophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazolιdιndιon in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 30 ml Dioxan werden mit 3 25 ml 37-proz Formaldehydlosung versetzt und unter Rühren 5 min zum Ruckfluß erhitzt Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben erhalt man 0 3 g (86%) 3- Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-ben- zothtophen-7-ylmethyl)}-2 4-thιazohdιndιon, Fp 142°C

Beispiel 7

3-Pivaloyloxymethyl-5-(4-(6-hvdroxy-2.5.7.8-tetramethyl-c hroman-2-ylmethoxy)- naphth-1-ylmethyl))-2.4-thiazolidindion

Ein Gemisch von 0.98 g (2.0 mMol) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro- man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thιazolidindion, 0.6 ml (4.4 mMol) Pivalinsäure-chlormethylester und 0.6 g (4.4 mMol) getrocknetes, pulverisiertes Kaliumcarbonat werden unter Rühren 3.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann läßt man erkalten, versetzt mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit Essigsäu¬ reethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Den Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 3 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält 0.7 g (67%) 3-Pivaloyloxymethyl- 5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-nap hth-1 -ylmethyl)}- 2.4-thiazolidindion, amorphes Glas.

Pharmakologischer Testbericht

Die Untersuchungen zur pharmakologischen Potenz der vorliegenden Verbin¬ dungen (beispielhaft für die Verbindung des Beispieles 1 ) wurden an diabeti- schen männlichen ob/ob Mausen durchgeführt Jeweils 10 Tiere erhielten die Substanz in einer 1 %ιgen Na-Carboxymethylcellulose-Suspension in steigen¬ den Dosen suspendiert über 5 Tage hinweg mittels einer Schlundsonde verab¬ reicht Eine parallel dazu mitgefuhrte Kontrollgruppe erhielt lediglich Natπum- Carboxymethylcelluiose p o

Am letzten Versuchstag wurde 3 Stunden nach der letzten Substanz-Applika¬ tion Blut aus der Schwanzspitze zur Bestimmung der Blutglukose-Konzentra- tion entnommen, anschließend wurden die Tiere durch Dekapitation getötet, das dabei gewonnene Blut wurde nach dem Geπnnen zentnfugiert, und das so gewonnene Serum wurde zur Bestimmung der Insulin-Konzentration im Serum verwendet

Ergebnisse

Ein 100%ιger Effekt wird erreicht, wenn die Blutglukose-Konzentration auf den Wert von gefutterten Mausen abgefallen ist