La présente invention concerne de nouveaux ligands. cycliques azotés et des complexes métalliques formés par ces ligands, les applications diagnostiques et thérapeutiques de ces complexes notamment en image- rie par résonance magnétique, en radiologie par rayons X, comme agents de déplacement chimique in vivo et en médecine nucléaire.

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces ligands. L'invention a ainsi pour objet des ligands de formule I

dans laquelle

A et B représentent indépendamment 1'un de 1'autre un groupe alkylène linéaire ou ramifié en C. -C„ , hydroxyalkylène linéaire ou ramifié en C.-C„ , polyhydroxyalkylène linéaire ou ramifié en C. -C ₈ , un groupe -(CH ₂ -C_H_-0) -CH^-CH^-, z étant un nombre entier de 1 à 3, ou au moins un des groupes A ou B peut être représenté par le groupe :

p étant égal à un nombre entier de 1 à 7, q étant égal à un nombre entier de 0 à 8, et R. représentant un groupe permettant la fixation du macrocycle de formule I sur une biomolécule ou sur un polymère, ou un groupe de formule :

^R 1 dans laquelle l'un des groupes A", B' ou D' a la signification -(CH«) -CH-, p étant tel que défini précédemment, les autres groupes A', B' ou D' représentant res- pectivement A, B ou D, n est égal à 0 ou 1 ,

D est choisi parmi les groupes A, B et un groupe X, X étant choisi parmi les groupes

HC JH ⁵ 3 _N CH- et . _c , _ι ^b _C , _H.

dans lesquels R ₃ est choisi parmi un atome d'hydro¬ gène, un groupe alkyle en C ₁ -C_, hydroxyalkyle en C,.-C ₅ et polyhydroxyalkyle en C.-C ₅ , R ₁ est choisi parmi les groupes -CH ₂ -C00H et -CH ₂ -P0_H ₂ , et les anions correspondants -CH ₂ C00 ^~ et -CH ₂ -P03 ^" ,

R ₂ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C _j -C., hydroxyalkyle en C,-C., polyhydro- xyalkyle en C.-C. , un groupe

/ R 5 _c

- CH - C - - N

2

^R 6

dans lequel R ₅ et R _g sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C _j -C ₄ , un groupe hydroxyalkyle en C..-C. et un groupe polyhydroxyalkyle en C. -C. , le groupe

- (CH ₂ ) _p - f - X - N - _Rl A B n R. _j - _L D - N - R ₁

A, B, D, R ₁ et p étant tels que définis précédemment, ainsi que les groupes -CH ₂ -C00H et CH ₂ -P0.,H ₂ et les anions correspondants -CH ₂ -C00 ^~ et CH ₂ P0_ .

Un groupe de ligands est constitué par les composés de formule I dans laquelle A représente un groupe alkylene linéaire ou ramifié en

^C 2 ^~C 5'

B représente un groupe alkylene linéaire ou ramifié en

n West égal à 0 ou 1 , D est choisi parmi un groupe alkylene linéaire ou ramifié en ₂ ~C ₅ et un groupe X, X étant choisi parmi les groupes

- J- . I - ,

- IΓHI.!,,.

dans lesquels 3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C.-C_ ,

R ₁ est choisi parmi les groupes -CH ₂ ~COOH et

-CH ₂ -P0 ₃ H ₂ , et

R„ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C.-C. , hydroxyalkyle en C--C. et un groupe R ₁ tel que défini précédemment.

Un autre groupe de ligands est constitué par les composés de formule I dans, laquelle n est égal à 0 et R,_, est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C0-, hydroxyalkyle en C.-C,- et polyhydroxyalkyle en C_.-C_. Un autre groupe de ligands est en outre constitué par les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1 et D représente le groupe X, X étant choisi parmi

-HC CH- -CH Y CH- -ÇH | CH" I _{3 R} | ₃ . R' ₃ iH nl ₃ RI ₃ H* RJ ₃

R. est choisi de préférence parmi les groupes -NH_,

Les biomolécules peuvent être des protéines, par exemple l'albumine ou des anticorps monoclonaux ou des fragments d'anticorps.

Les polymères sont choisis parmi les peptides, par exemple la polylysine et les polysac- charides, par exemple le Dextran.

On préfère en particulier les ligands cons¬ titués par les composés de formule I dans laquelle A et B sont identiques et choisis parmi les groupes éthylène et n-propylène, n est égal à 1, X et D sont identiques et choisis parmi les groupes

R ₃ étant choisi parmi un atome d'hydrogène et le grou¬ pe méthyle, et R. et R _? représentent le groupe -CH ₂ C0 ₂ H. Un autre groupe de ligands préférés est constitué par les composés de formule I dans laquelle A et B sont identiques et choisis parmi les groupes éthylène et n-propylène, n est égal à 0, X est choisi parmi les groupes

R ₃ étant choisi parmi un atome d'hydrogène et le groupe méthyle, R.. représente le groupe -CH ₂ C0 ₂ H et R ₂ représente un atome d'hydrogène ou le groupe CH--C0-H.

Parmi les ligands préférés, on trouve ceux ayant les formules suivantes :

Les ligands de formule I peuvent être pré¬ parés par réaction d'une mole de polyamine de formule générale II

dans laquelle A, B et n sont tels que définis précé- demment et D est choisi parmi les groupes A, B et un

- soit 4 moles d'un composé de formule III Y-CH ₂ -C0 ₂ H dans laquelle Y est un groupe labile tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe mesyloxy ou tosyloxy, en présence de soude ou de potasse quand R ₁ et R ₂ signifient -CH ₂ C0_H, ou 4 moles de formaldéhyde en présence d'acide phosphonique quand R ₁ et R ₂ signi¬ fient -CH ₂ P0 ₃ H ₂ , - soit 3 moles d'un composé de formule III tel que décrit ci-dessus en présence de soude ou de potasse quand R. représente -CH ₂ C0 ₂ H, ou 3 moles de formaldéhyde ou 1'acide phosphonique quand R ₁ repré-

sente -CH ₂ P0 ₃ H ₂ , puis éventuellement une mole d'un composé de formule IV

Y-R ₂

dans laquelle Y est tel que défini précédemment et R ₂ est choisi parmi un groupe alkyle en C. -C . , un groupe hydroxyalkyle en C ₁ -C. , un groupe polyhydroxyalkyle en C ₁ -C ₄ , le groupe

^R ς

/

- CH ₂ - C - N

^{0 R} 6 R _g et R _fi étant tels que définis précédemment, et éventuellement l'on réalise une hydrogénation cataly- tique en présence d'un catalyseur métallique approprié tel que Pd/C, t0 ₂ , Rh/C, u0_ sous forte pression d'hydrogène des groupes . pour obtenir le composé de formule I dans laquelle X représente un hétérocycle saturé (pyrrolidine, pipéridine, tétrahydrofuranne et tétrahydrothiophène) .

Les polyamines cycliques de formule II peuvent être préparés par a) cyclisation comme décrit par S.M. Nelson, Pure and Appl. Chem., 52, 2461-2476 (1980), par Fenton, Pure and Appl. Chem. 58, 1437-1444 (1986), par Khalil, K. Abid et al. dans Inorganica Chemica Acta, 82 (1984), 223-226, par K.F. Dancey et al. dans Synthetic communications, 16 (7), 795-801 (1986), par V. Me Kee et al. dans J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1983, 1465-1467 et par V. Me Kee et al. dans J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1985, 158-159, des composés dicarbonylés de formule V

₂ étant choisi parmi les groupes

et R ₃ étant tel que défini précédemment avec des polyamines de formule VI

NH ₂ -A-NH ₂

et VII NH ₂ -B-NH ₂

ou avec une polyamine de formule VIII

NH ₂ -A-NH-B-NH ₂

A et B étant tels que définis précédemment, et b) réduction de la base de Gchi.ff ainsi obtenue au moyen d'un réducteur métallique tel que Na BH. dans un solvant approprié tel que le methanol pour obtenir les ligands de formule II.

La réaction de cyclisation se déroule en présence éventuellement d'un cation métallique appro¬ prié à la "cyclisation assistée par un métal", le métal étant choisi parmi les métaux de transition, les lanthanides, le baryum, le calcium et le strontium auquel cas, on élimine le cation métallique après la cyclisation au moyen d'un composé choisi parmi HBr KCN et H ₂ S.

Les. composés de formule II peuvent également être préparés comme décrit dans "Darstellung und Komplexbildung von Polyazacycloakan essig-sâure" , H. Stetter et al., Tetrahedron, vol. 37, pp. 767 à 772, 1981 par cyclisation d'un composé de formule IX

Y étant un groupe labile choisi parmi le chlore, le brome, l'iode, le groupe tosyloxy ou mesyloxy obtenus à partir des alcools correspondants avec un polysulfonamide de formule X :

dans laquelle Ts est un groupe tosyle et A, D, B et n sont tels que définis précédemment en présence d'une base appropriée choisie parmi NaH, MeONa, EtONa et Cs ₂ C0 ₃ dans un solvant approprié tels que le diméthyl- formamide et le diméthylacétamide ou autres solvants aprotiques ou en présence d'un catalyseur de transfert de phase dans les conditions de transfert de phase connus de l'état de la technique.

La présente invention a en outre pour objet des complexes formés par les ligands de formule I avec des ions métalliques choisis parmi les ions des lan- thanides, les ions des métaux de transition, le baryum, le bismuth, le plomb et les radioisotopes

99m 111 90 64 169

Te, In, Y, Cu et Yb, ainsi que les sels de ces complexes avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques.

Les complexes sont mono- ou polymétalliques de préférence mono- ou bi-métallique, neutres ou anioniques. Dans ces complexes, les ions métalliques sont de préférence le gadolinium, l'europium, le dysprosium, le fer (Fe 3+), le manganèse (Mn2+) et le baryum.

Un complexe bimétallique préféré est celui formé avec un ligand de formule I dans laquelle X et D représentent le groupe

A et B représentent le groupe 2-hydroxy propylène, n ≈

1 et R ₁ et R représentent CH,-C00 ^~ avec deux ions

Comme exemples de sels on peut citer ceux formés avec 1'hydroxyde de sodium, la N-méthylgluca- mine, la diéthanolamine, la lysine et l'arginine.

Les complexes peuvent être obtenus par réaction des ligands avec un sel ou un oxyde des métaux dans un solvant aqueux et éventuellement neu- tralisation pour former un sel.

Il va de soi que la présente invention en¬ globe non seulement les ligands de formule I et les complexes précédemment définis sous forme de mélange racémique mais également les stéréoisomères de ces

ligands et complexes.

Les complexes selon l'invention formés par les ligands de formule I peuvent être utilisés dans des applications diagnostiques in vitro et in vivo chez l'homme et chez l'animal.

En imagerie par résonance Magnétique et en Spectroscopie RMN in vivo, ils peuvent être utilisés comme agents de relaxation; à cet effet on préfère les complexes formés avec les métaux suivants : Gd 3+, Mn2+ et Fe ; comme agents de susceptibilité magnétique : à cet effet, on préfère les complexes formés avec les métaux Dy , Ho , Tb et Er ; ou comme agents de déplacement chimique : à cet effet on préfère les complexes formés avec les métaux Eu 3+, Pr3+ et Yb3+ Les complexes formés par les ligands de formule I et les métaux choisis de préférence parmi

,G-jd3+, -E.r3+, _Dy3+, _T.b3+, C_e3+, ,La3+, „Bi.2+, _Ba2+ et. -P,,b2+ peuvent être utilisés en imagerie par rayons X.

En médecine nucléaire, les complexes formés par les ligands de formule I et les métaux xc,

In, Cu et Yb, peuvent être utilisés dans des applications radiodiagnostiques et les complexes formés avec les métaux Y, Bi et Cu peuvent être utilisés dans des applications radiotherapeutiques après couplage du complexe à une biomolécule appropriée.

Les complexes formés par les ligands de formule I et les ions métalliques choisis de préfé- rence parmi Eu 3+ et Tb3+ peuvent être utilisés dans des applications diagnostiques in vitro par photo¬ luminescence, telles que des fluoroimmuno-essais.

La présente invention a en conséquence éga¬ lement pour objet une composition de diagnostic admi- nistrable à l'homme caractérisé en ce qu'elle comprend

au moins un complexe formé par un ligand de formule I avec des ions métalliques choisis parmi les ions des lanthanides, les ions des métaux de transition, le baryum, le bismuth, le plomb et les radioisotopes suivants ⁹⁹ Tc, ¹¹¹ In, ⁹⁰ Y, ⁶⁴ Cu et ¹⁶⁹ Yb, ainsi que les sels de ces complexes avec des bases minérales, ou organiques, pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques, le complexe étant éventuellement couplé à une biomolécule ou à un polymère. L'invention a en outre pour objet une composition thérapeutique comprenant un complexe tel que décrit précédemment couplé à une biomolécule ou à un polymère.

Ces compositions peuvent être constituées notamment par des solutions dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable d'un complexe selon 1'invention.

Les compositions de diagnostic selon l'in¬ vention peuvent être administrées : - par voie parentérale dont la voie intra¬ veineuse, la voie intra-artérielle, la voie intra- lymphatique, la voie sous cutanée

- par voie orale

- par voie sous-arachnoidienne - par voie intrabronchique sous forme d'aé¬ rosol.

En imagerie par résonance magnétique, les doses sont très variables selon les voies d'adminis¬ tration. Pour la voie intraveineuse ou intra-arté¬ rielle, la dose est d'environ 0,01 à 2 mM/kg.

Pour la voie orale cette dose peut aller jusqu'à 10 mM/kg.

Pour les autres voies d'administration, les

doses utiles sont généralement inférieures à 1 mM/kg et même généralement pour la voie sous-arachnoidienne inférieure à 0,05 mM/kg.

Dans l'utilisation comme agents de déplace- ment chimique pour la spectroscopie in vivo, comme agents de susceptibilité magnétique en IRM et comme agents de contraste en radiologie par rayons X les doses sont les mêmes, sauf par voie intraveineuse ou intra-artérielle où les doses peuvent être de 0,2 à 5 mM/kg.

Les exemples suivants illustrent la prépa¬ ration des composés selon la présente demande. Dans ces exemples :

Les spectres RMN ont été réalisés sur un appareil Varian EM 360 à 60 MHz avec le TMs comme référence interne.

Exemple 1 :

Préparation du composé de formule :

A une solution de diformyl pyridine (4,05g, 0,03 mole) et de BaCl ₂ ,2H ₂ 0 (3,66g, 0,015 mole) dans

150 cm de methanol, est ajoutée goutte à goutte, untee .3 solution de 1 , 2-diamino-éthane (0,03 mole) dans 20 cm~

de methanol, le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures.

Après refroidissement de la solution à O'C, une première portion de NaBH. (0,08 mole) est ajoutée lentement, une seconde addition de NaBH. (0,04 mole) est effectuée 30 minutes après.

Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure 30 à température ambiante, concentré à sec et extrait avec CHC1.,. L'huile obtenue après évaporation est re¬ cristallisée dans le methanol sous forme de tétra- bromhydrate.

. Rendement = 7,8 g (80%) . RMN dans D ₂ 0 : 7,34 ppm (triplet, J ≈ 8 Hz), 6,87 ppm (doublet, J = 8 Hz), 3,95 ppm (singulet), 3,24 ppm (singulet).

Exemple 2 :

Préparation du composé de formule :

A une suspension de J. (4,77 g, 0,007 mole) dans 10 cm d'eau, on ajoute une solution de soude (1,17 g dans 3 cm 3 d'H ₂ 0) en maintenant la température à 25 ^* C.

On ajoute ensuite 15,28 g d'acide bromacé- tique,- 9,53 g de et une solution de soude (6,75 g

₃ dans 17 cm d'H ₂ 0) alternativement par petites por¬ tions sur une période d'une heure..La température est maintenue en-dessous de 60 ^* C. Après l'addition, le milieu réactionnel est ajusté à pH ≈ 8,5 par addition de soude (4,5 g dans 10 cm d'H ₂ 0) et maintenu à 45"C pendant 36 heures.

Le milieu réactionnel est ensuite ajusté à pH = 3 par addition de HBr puis chromatographié sur résine (Do ex 50 x 4 - 400) .

Après lavage à l'eau de la résine, le pro¬ duit est élue avec une solution d'ammoniaque 0,5 M.

Les fractions contenant le produit sont ajustées à pH2 par addition de HCl concentré et évaporées à sec. 15,4 g de produit sont récupérés avec un rendement de 94%.

. ¹ H RMN dans D ₂ 0 : 7,54 ppm (triplet, J ≈ 8 Hz), 7,04 ppm (doublet J = 8 Hz), 4,02 ppm (singulet), 3,15 ppm (singulet), 2,98 ppm (singulet)

Exemple 3 :

Préparation du sel de sodium du complexe Gd du composé de formule 2.

On chauffe à reflux pendant 4 heures une suspension de 0,3625 g de Gd ₂ 0 ₃ et de 1,557 g du com¬ posé 2 dans 10 cm de H ₂ 0. Après refroidissement à température ambiante, la solution limpide est neutra- lisée par addition de soude jusqu'à pH 7,2. Par addi¬ tion d'acétone (150 cm ), on récupère 1,2g d'un solide blanc. Le complexe obtenu est recristallisé par dis¬ solution dans un mélange eau/éthanol (40/60) et addi¬ tion d'acétone. . Analyse élémentaire - Calculé pour

NaGdC ₂₆ H ₃₁ N _g 0 _{8 5} : C 41,95; H 4,17; N 11,29; Gd 21,14. Trouvé : C 42,15; H 4,30; N 11,25; Gd 20,47.

Exemple 4 : Préparation du composé de formule

A une suspension du composé obtenu à l'exemple n ^* 1 (15 mmoles, 9,75 g) dans l'eau (30 ml) placée sous agitation est ajoutée lentement une solution de NaOH (60 mmoles, 2,6 g dans 10 ml H ₂ 0) tandis que la température est maintenue aux alentours de 40 ^* C au moyen d'un bain d'eau. Le mélange est agité tandis que BrCH ₂ C00H solide (15 mmoles, 2,085 g) est ajouté. Le pH est maintenu aux alentours de 8,5 par addition continue d'une solution de NaOH (90 mmoles, 3,6 g dans 10 ml H ₂ 0) et la température à 60 ^* C pendant toute la durée de la réaction.

Après environ 3 heures, 15 mmoles (2,09 g) de BrCH ₂ C00H solide sont à nouveau ajoutés et après 4 heures supplémentaires, la quantité finale (15 mmoles, 2,09 g) de BrCH ₂ C00H solide est ajoutée. Pendant ces additions, le pH est maintenu à 8,5 et la température à 60 ^* C.

Après 24 h, le pH du mélange réactionnel est ajusté à 3,0 par addition de HBr concentré.

Les sels et réactifs en excès sont éliminés du produit par chromatographie d'échange de cations (Dowex 50 x 8) .

Le mélange réactionnel est chargé sur la colonne conditionnée et lavé avec de l'eau jusqu'à ce que 1'éluat ne réagisse plus de manière positive aux halogénures et que le pH soit d'environ 4,5.

Le ligand est élue sur la colonne avec NH- aqueux 0,5 molaire. Les fractions ayant un pH de 4,1 à

5, 1 sont rassemblées et évaporées à siccité sous pression réduite (rendement 6,0 g, 80 % de produit brut).

Le solide est dissous dans 60 ml de CH-0H et ajouté goutte à goutte dans de l'acétone placée sous agitation (500 ml) pour obtenir un solide blanc très fin. Le solide est récupéré et séché sous vide à température ambiante.

Exemple 5 :

Préparation du complexe de formule :

^Gd 2°3 (2,88 g, 8 mmoles) et le composé brut obtenu à l'exemple précédent (éluat évaporé obtenu à partir de la colonne échangeuse d'ions, 7,96 g, 16 mmoles) sont mis en suspension dans 100 ml d'H^O à 80 ^* C et agités pendant 24 heures. Durant ce temps la solution devient claire.

La solution est refroidie à température ambiante puis le solvant est chassé sous pression réduite.

Le solide résultant est dissous dans 15 ml à' ^H ₂ ° ^et """* ^m ""* ^{de C} ₂ ^H ₅ ^{0H et} J° ^ut é ^g outte à goutte à 750 ml d'acétone placée sous agitation rapide.

Le précipité blanchâtre fin qui se forme est filtré puis lavé avec de l'acétone et séché sous vide à température ambiante. Rendement : 6,8 g (66 %).

Exemple 6 :

Préparation du composé de formule :

A une solution de 2,5-furanedicarbaldéhyde (0,505 g, 4 mmoles) et de Ba(SCN) ₂ .3H ₂ 0 (0,615 g, 2 mmoles) dans 60 ml MeOH, placée sous agitation, est ajoutée goutte à goutte une solution de 1 ,2-diamino éthane (0,270 ml, 4 mmoles dans 40 ml MeOH) sur une période de 15 minutes.

Le mélange est agité pendant 3 heures et la couleur vire au jaune orangé. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace tandis que NaBH. (0,404 g, 10,7 mmoles) est ajouté lentement.

La couleur de la réaction vire au jaune citron. Après une agitation de 30 minutes, une autre addition de NaBH ₄ (0,2018 g, 5,35 mmoles) est effectuée.

Après une agitation de 2 heures à tempéra¬ ture ambiante, le mélange est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu (un mélange de solides jaunes et blancs) est extrait à cinq reprises, avec à chaque fois 25 ml de CHC1 ₃ .

Les extraits chloroformiques réunis sont filtrés et évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune.

L'huile est dissoute dans MeOH (10 à 15 ml) et HBr (6 à 7 gouttes d'une solution aqueuse à 48 %) est ajouté goutte à goutte à cette solution. Le produit précipite sous forme d'un solide jaune pâle. Le produit est récupéré puis séché sous vide à température ambiante.

Rendement : 0,6 g ou 42 %.

Analyse élémentaire pour ^c i6 ^H 3i ^N ₄ ⁰ 3 ^Bx 4 '- calculé : C, 29,33 ;

H, 4,77 ; N, 8,55 ; Br, 48,79. Trouvée: C, 29,24 ; H, 4,81 ;.N, 8,56 ; Br, 48,00.

Exemple 7 : Préparation du composé de formule :

A une suspension du composé obtenu à l'exemple précédent (0,01 mole, 6,28 g) dans de l'eau (30 ml) placée sous agitation, est ajoutée lentement une solution de NaOH (1,6 g, 0,04 mole dans 20 ml d'H ₂ 0) tandis que la température est maintenue aux alentours de 30 ^* au moyen d'un bain d'eau. Le mélange est agité tandis que BrCH-COOH solide (0,02 mole, 2,78 g) est ajouté. Le pH est maintenu aux alentours de 8,5 par addition continue d'une solution de NaOH (3,2 g dans 10 ml H ₂ 0) et la température à 60 ^* C pendant toute la durée de la réaction.

Après environ 3,5 heures, 0,010 mole (1,39 g de BrCH ₂ C00H solide est à nouveau ajouté et après 3,5 heures supplémentaires, la quantité finale (0,010 mole, 1,39 g) de BrCH ₂ C00H solide est ajoutée. Durant ces additions, le pH était à 8,5 et la température maintenue à 60 ^* C.

Après 24 heures, la consommation de la solution de NaOH a cessé et la réaction est arrêtée. Le pH du mélange réactionnel est ajusté à 2,7 par

addition de HBr concentré.

Les sels et réactifs en excès sont éliminés du produit par chromatographie d'échange de cations (Dowex 50 x 8) . Le mélange réactionnel est chargé sur la colonne conditionnée et lavé avec de l.'eau jusqu'à ce que l'éluat ne réagisse plus positivement aux halogénures et que le pH soit d'environ 4,5.

Le ligand est élue de la colonne avec NH ₃ aqueux 0,5 M. Les fractions ayant un pH égal à 3,2 sont rassemblées et évaporées à siccité sous pression réduite (rendement 2,7 g).

Le solide est dissous dans 15 ml de CH-OH et ajouté goutte à goutte dans 200 ml d'acétone placée sous agitation pour obtenir un solide blanc très fin.

Le solide est récolté et séché sous vide à température ambiante.

Rendement 1,8 g, 50 %.

Analyse élémentaire pour 24 ^H ₃₃ ^N 4°ιo 5 ' Cale. C, 52,84; H, 6,10; N, 10,27. Trouvé C, 53,06; H, 6, 18; N, 9,67.

Exemple 8 :

Préparation du complexe de formule :

Gd ₂ (C0 ₃ ) ₂ (0,3g, 0,6 mmole) et le composé obtenu à l'exemple précédent (0,64 g, 1,2 mmole) sont mis en suspension dans 40 ml â'H ₂ 0 ^ ^tem Péra_ure

ambiante et agités pendant 48 heures.

La suspension est filtrée pour donner une solution incolore qui est neutralisée à pH 7 avec une solution de NaOH (0,05 g dans 5 ml d'H ₂ 0). Le solvant est chassé sous pression réduite.

Le solide résultant est dissous dans 5 ml d'H ₂ 0 et 5 ml de C ₂ H ₅ OH et est ajouté goutte à goutte à 200 ml d'acétone placée sous agitation rapide.

Le précipité blanc fin qui se forme est récupéré par filtration à la trompe à eau, lavé avec de l'acétone et séché sous vide à température ambiante.

Rendement 0,56 g (65 %) .

Exemple 9

Préparation du composé de formule

A une solution de 2,5-furanedicarbaldéhyde

(0,505 g, 4 mmoles) et de Ba(SCN) ₂ .3H ₂ 0 (0,615 g, 2 mmoles) dans 60 ml de MeOH, placée sous agitation, est ajoutée goutte à goutte une solution de 1 , 3-diamino- propane (0,340 ml, 4 mmoles dans 40 ml MeOH) pendant une durée de 15 mn.

Le mélange est agité pendant 20 mn et la couleur vire au jaune orangé.

Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace pendant que NaBH. (0,404 g, 10,7 mmoles) est ajouté lentement.

La couleur de la réaction vire au jaune citron.

Après une agitation pendant 30 mn, une autre addition de NaBH ₄ (0,2018 g, 5,35 mmoles) est effectuée.

Après une agitation de 2 heures à tempéra¬ ture ambiante, le mélange est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu (un mélange de solides jaunes et blancs) est extrait à quatre reprises avec à chaque fois 15 ml de CHC1 ₃ .

Les extraits de chloroforme réunis sont filtrés et évaporés sous pression réduite pour fournir une huile orange.

L'huile est dissoute dans du methanol (10 à 15 ml) et HBr (6 à 7 gouttes d'une solution aqueuse à 48 %) est ajouté goutte à goutte à cette solution. Le produit précipite sous forme d'un solide jaune pâle.

Le produit est filtré et séché sous vide à température ambiante. Rendement : 0,67 g, 50 %.

Analyse élémentaire : calculé pour

^C 18 ^H 32 ^N 4°2 ^Br 4 ^{: Cf 32} ' ⁹⁵ ' ^H ' ⁴ ' ^92; N, 8,54 ^; Br, 48,74. Trouvé : C, 33,04; H, 4,96; N, 8,36; Br, 48,28.

Exemple 10 :

Préparation du composé de formule :

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans les exemples 2 et 7.

Exemple 11 :

Préparation du composé de formule :

A une solution de 2,5-pyrroledicarbaldéhyde (1,00 g, 8 mmoles) et de BaCl ₂ .2H ₂ 0 (0,976g, 4 mmoles) dans 150 ml de methanol placée sous agitation, est ajoutée goutte à goutte une solution de 1,2-diamino- éthane (0,48 g, 8 mmoles dans 20 ml MeOH) pendant une durée de 15 mn.

La solution initialement jaune vire à l'orange au cours de l'addition d'éthylènediamine. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures et la couleur vire au brun foncé.

Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace pendant que NaBH ₄ (0,805 g, 21,3 mmoles) est ajouté lentement. La réaction devient brun clair en formant un précipité blanc.

Après une agitation de 30 mn, une autre addition de NaBH ₄ (0,404 g, 10,7 mmoles) est effectuée.

Après une agitation de 1 ,5 heure à tempéra-

ture ambiante, le mélange est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu (un mélange d'huile orange et de solide blanc) est extrait à quatre reprises avec à chaque fois 75 ml de CHC1 ₃ . Les extraits chloroformiques réunis sont filtrés et évaporés sous pression réduite pour fournir une huile orange.

L'huile est séchée sous vide à température ambiante pour fournir un solide brun clair. Rendement 49 %.

¹ H RMN dans CDC1 ₃ : 10,08 ppm (large singulet, 2H, pyrrole NH) , 5,95 ppm (singulet, 4H, pyrrole CH) , 3,80 ppm (singulet, 8H, CH ₂ ) , 2,70 ppm (singulet, 8H, CH ₂ ) .

Exemple 12

Préparation du composé de formule

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans les exemples 2 et 7.

Exemple 13 :

Préparation du complexe de formule :

On prépare ce complexe selon le mode opéra¬ toire décrit dans les exemples 3 et 5 précédents.

Exemple 14

Préparation du composé de formule

A une solution de 2,6-pyridinedicarbaldéhyde (1,35 g, 0,01 mole) et de triflate de zinc (3,63 g, 0,01 mole) dans 25 ml de C ₂ H ₅ OH et 25 ml 'H ₂ 0 placée sous agitation, est ajoutée goutte à goutte une solu¬ tion d'iminobis (prop lamine) (1,4 ml, 0,01 mole dans 10 ml C ₂ H_0H) pendant une durée de 15 mn.

Du NaBr (5,5 g) est ajouté au mélange réactionnel. Le mélange est agité pendant 4 heures pendant lesquelles le produit se dépose. Le produit

est récupéré par filtration à la trompe à eau et est séché sous vide à température ambiante pendant 12 heures. Le produit obtenu (1,03 g, 1,7 mmole) est dissous dans 50 ml de methanol pendant que NaBH ₄ (0,48 g, 13 mmoles) est ajouté lentement.

Après une agitation pendant 40 mn, une autre addition de NaBH ₄ (0,44 g, 12 mmoles) est effectuée.

Après avoir agité pendant 2 heures à tempé¬ rature ambiante, le mélange est évaporé à siccité sous pression réduite et le résidu (un mélange de solides blanchâtre) est extrait à quatre reprises avec à chaque fois 25 ml de CHC1 ₃ . Les extraits chloroformi- ques réunis sont filtrés et évaporés sous pression réduite pour fournir un solide de couleur crème. Le solide est dissous dans du methanol (60 ml) et HBr (environ 3 ml d'une solution aqueuse à 48 %) est ajouté goutte à goutte à la solution placée sous agitation pour précipiter le produit à partir du milieu acide sous la forme d'un solide jaune pâle. Le produit est récolté par filtration à la trompe à eau et est séché sous vide à température ambiante.

Rendement : 0,52 g, 63 %. H RMN dans D ₂ 0 : 7,93 ppm (triplet, aire 1), 7,50 ppm (doublet, aire 2), 4,47 ppm (singulet, aire 4), 3,05-3,35 ppm (multiplet, aire 8), 2,25 ppm (multiplet, aire 4).

Exemple 15 : Préparation du composé de formule -.

On prépare ce composé par réaction avec l'acide bromoacetique en présence de NaOH selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5 précédent.

De la même manière, on prépare les complexes de gadolinium des ligands correspondant aux exemples 10 et 15 en présence d'une quantité stoechiométrique de ^G( i ₂ 0 ₃ en milieu aqueux selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 8.